PT78512B - Process for preparing new tricyclic amines and of pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
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Description
Descrição ds Invenção:
De scordo com s presente invenção, descobriu-se que os
novos compostos de fórmula geral
na qual e estão na configuração trans ua ea relação ao outro, Y representa utr. grupo hidroxi ou ua gruno de fórmula geral R^COO, R2R3NCOG- ou R^O, em que R^ representa um grupo hldrocarbonado acíclico com 1 a 17 átomos de carbono, um grupo fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3- ou 4-hidroxifenilo ou um grupo 3“ ou 4-alcanoíloxifenilo de fórmula geral
E’“Ona qual R^ representa um grupo alquilo con? 1 a 6 atemos de carbono ou R^ representa um grupo de fórmula geral
/4
-CE-F
I \
R6 R3
na qual Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um gruno fenilo,
Rr, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um gruno acilo, de preferên cia um grupo acilo com 2 a 7 átomos de carbono, e Rg reprg.
senta ua átoao de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono, um gruoo fenetilo, benzilo ou fenilo que pode(a) ter, como substituinte(s) no núcleo aromático, um ou dois radicais metilo, metoxi, hidroxi, nitro ou ciano ou ua ou dois átomos de halogú neo, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um gruoo fenilo, ou R2 e R^ considerados em conjunto com o átomo de azoto, formam um núcleo pentagonal, hexagonal ou heptagonal que oode conter 1 a 3 ligações duplas e/Gu 1 ε 2 outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre, R^ representa um grupo alilo ou benzilo e R reoresenta um átomo de hidrogénio ou o grupo de férmula geral
0
-C-(CE2)n-OR9
na qual n representa o número inteiro 3 ou H e RQ repre7
senta um átomo de hidrogénio ou um gruoo alcanoílo com 2 a 6 átomos de carbono, ou benzoílo,
sob a forma de bases ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são agentes neurofarmacológicos poderosos. For conseguinte, os comoostos mencionados são activos como agonistas selectivos dos receptores de dooamina pré-sinaoticos quando administrados a animais, incluindo o homem. Os compostos podem por isso ser utilizados no tratamento de Derturbsçoes do sistema nervoso central, em especial nas perturbações osicóticas no homem.
C grupo alquilo pode ser de cadeia linear ou de cadeia
6
ramificada con 'elo menos 3 átomos de carbono.
Os símbolos para os números, átomos ou grupos .referidos adiante têm o significado mais lato atribuído antes, a menos que se especifique de outro modo.
Pode utilizsr-se quer ácidos orgânicos quer inorgânicos para formar sais de adição de ácido não-tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, dos comnostos de acordo com a prg. sente invenção. São exemplos destes ácidos os ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico, clorídrico, cítrico, acático, láctico, tart£ rico, pamoico, etanodissulfónico, sulfâmico, succínico, ciclohexilsulfâmico, fumárico, maleico e benzóico. Fode preosrar-se facilmente estes sais mediante processos conhecidos nara o efeito.
De acordo com um modo de realização creferido, a invenção refere-se a comnostos de fórmula geral I, mencionada antes, em que o símbolo Y representa um gruno hidrox-i ou um gruno de fórmula geral R-^COC ou R^R-^CCO-, em que R^ representa um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono ou um gruno fenilo, R2 representa um grupo alquilo com 1 a 5 átom.os de carbono, um gruno fenetilo, benzilo ou fenilo e R- representa un átomo de hidrogánio ou um grupo alquilo com 1 a 5 átomos de carbono.
Um grupo de compostos -referidos á o dos compostos em que o símbolo Y representa um grupo hidroxi ou un grupo de fórmula geral R^R^NCOO. São ainda compostos nreferidos aqueles em cue o símbolo R representa um átomo de hidrogánio ou um gruno ^-hidrfi. xibutirilo.
Os compostos preferidos são aqueles em cue o símbolo Y rg.
presenta um grupo hidroxi e o símbolo R representa um átomo de
hidrogánio ou um grupo *+-hidroxibutiriio.
Os coapostos de fóraula geral I contêm dois átomos de ca£ bono assimétricos no grupo acídico, tal coiso se indica por meio de asteriscos na fórmula anterior. As propriedades terapêuticas dos compostos são atribuídas aos isómeros trans. Os enantiómeros puros, assim como as suas misturas, encontram-se incluídos no âmbito de presente invenção. Os enantiómeros preferilos são
os que têm a configuração ^aS e lObS.
A presente invenção toma ea consideração que os compostos que se desviam estruturalmente da fórmula geral I, a^ós admi nistraç-ão a um. organismo vivo, podem ser transiormados em comr>o£ tos de íórmula geral I e, sot esta forma estrutural, exercer a sua acção. Este aspecto constitui uma outra modalidade da invenção. Analogamente, alguns compostos de íórmula geral I podem ser metabolizados em outros comoosto de íórmula geral 1 antes de exercerem o seu efeito. Admite-se que os compostos de acordo com, a intenção, definidos antes, em que o símbolo Y não representa ua grupe hidroxi, e os compostos em que o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio exercem, a sua actividade principal avós metabolismo, oara. formar coapostos em que o símbolo Y representa um gru-o hidroxi e o símbolo R representa um. atomo de hidrogénio, respectivamente.
Processos de Preparação
Os compostos de acordo com a presente invenção oodem ser preparados através de um dos processos seguintes que constituem uma outra modalidade da invenção.
a) Fode decompor-se um éter ou um ester de íórmula geral,
na qual representa um grumo hidrocarbonado, de prefeo
rência un grupo alquilo con 1 a 5 átomos de carbono ou um grupo benzilo e R tem o significado definido antes,
nara se obter um composto de fórmula geral I em que o símbolo Y representa um gruDo hidroxi.
Fode efectuar-se s decomposição tratando o comoosto de fórmula geral II com um reagente ácido nucleófilo como ácido bromídrico aquoso, ácido iodídrico, ácido bromídrico/ácido acéti co, tribrometo de boro, tricloreto de alumínio, cloridrato de piridina ou (CR^)-SiI ou com um reagente básico nucleófilo corao o ou o Quando o símbolo Rg
representa um grupo benzilo a decomposição pode também efectua^. -se mediante redução, de preferência com hidrogénio, utilizando paládio ou óxido de platina como catalisador.
Obtém-se um composto ue fórmula geral II, em que o símbolo R representa um grupo metilo, a oartir de um composto de
δ
íórmula geral III, como se descreveu em "J. Med. Chem." 2Ó 92?
(í932). Os comaostos de fórmula geral II em aue o símbolo R rea
presenta ura grumo alquilo com 2 a 9 átomos de carbono são sintetizados, por uma maneira análoga, a partir do composto, apropria,
damente substituído, de fórmula geral,
IIA
na qual Ra tem o significado definido antes,
b) Pode con^erter-se um composto de fórmula geral
na qual Y representa um grupo hidroxi e R tem o significado definido antes,
em um composto de fórmula geral I em que o símbolo Y representa um grupo de fórmu±a geral R^COO, R^R^NCOQ ou R^Ci, tratando o primeiro composto mencionado com um halogeneto de acido carboxilico
apropriado de fórmula geral R^CGR ou um anidrido de fórmula geral (R^CC^O ou com um halogeneto de carbamoilo apropriado, de fórmula geral R^R^NCOR, na presença de uma base (apenas quando o símbolo R não representa um átomo de hidrogénio) como a trietilamina ou
bromo.
a piridina ou de um ácido como o ácido sulfúrico ou o ácido trifluoroacetico ou com um halogeneto de alilo, benzilo ou metilo
apropriado, de fórmula geral R^R, na presença de uma base como a
trietilamina, a piridina ou o butóxido terc. de potássio. C símbolo R representa um átomo de halogéneo, de preferência cloro ou
ίο
Em alternativa, quando se pretende converter o grupo hiz z β
droxi, representado pelo simbolo Y, em um. grupo de formula geral R^COO na qual o simbolo Rj representa um. grupo de formula geral
R5^-\
/ ρΛ , pode converter-se primeiro um composto de formula
geral I, em que o simbolo Y representa um grupo hidroxi, em um composto de fórmula geral I, em que o simbolo Y representa um grupo de fórmula geral HO
COOque e depois tratado com
z S f
um halogeneto de acido carboxilico apropriado de formula geral R^COX ou um anidrido de formula geral (R^CO^O, na presença de uma base ou de um ácido.
c) Iode hidrogenar-se um composto de fórmula geral
na qual Y nao representa um giu.ro aliloxi,
✓ z
para se obter um composto de formula geral I, na qual o simbolo R representa um átomo de hidrogénio. Efectua-se a hidrogenação
z '
na presença de um catalisador como o paladio. Obtem-se os comz
postos iniciais de formula geral IV eliminando o grupo metilo em
um composto metoxilico correspondente como se descreve em. "J. Iled.
Chem.", 925-931 (19 82),e, quando se toma necessário que o simbolo Y nao represente um grupo hidroxi, acilando em seguida de maneira análoga à descrita antes na alínea b).
d) Pode converter-se uma amida de fórmula geral
na qual Y não representa um grupo de fórmula geral
RJEENCOO,
em um composto de fórmula geral I, mediante redução do grupo ami da e do grupo éster de fórmula geral R^COO, se estiver presente. Deste modo, o composto de fórmula geral V pode ser tratado com um agente de redução, de preferência um agente de redução hidreto como o hidreto de alumínio e lítio ou o hidreto de boro, no seio de um dissolvente etéreo, ou um sgente de redução metálico como o sódio, no seio de ua dissolvente alcoolico como o butanol
n. Quando está presente um grupo éster, este é convertido em gru po hidroxi.
e) Pode converter-se um composto de fórmula geral
Q
VI
na qual ua dos grupos 2^ e 2^ representa ua grupo eliminávél
X e o outro representa um grupo amino, ou e representam ambos grupos elimináveis X, e X representa ura grupo elimina vel como o cloro, bromo ou iodo ou -OSO^CgK^CHg,
em um composto de fórmula geral 1 era que o símbolo Y tem o significado definido antes, o símbolo R representa ua átomo de hidrogénio, tratando o composto de fórmula geral VI, ou quando ura dos síra bolos 2^ θ Ζ. representam um grupo amino, um seu sal de adição de ácido, com uma bs.se como a trietilamina ou o carbonato de potássio, pelo que se trata o composto de fórmula geral VI em conjunto com uma quantidade equivalente de amoníaco ou um seu sal de adição de ácido, quando o símbolo Z^ e o símbolo 2^ representam ambos grupos X. Efectua-se a conversão no selo de um dissolvente como o tetrahidrofurano, o dioxano ou ó acetonitrilo, se necessário com aquecimento simultâneo ou subsequente da mistura.
f) Pode submeter-se a uma alquilação redutiva intramolecular
um composto contendo um grupo carbonilo de fórmula geral
ea que Y não representa um grupo aliloxi, de preferência mediante hidrogenação catalítica, para se obter um composto de fórmula geral I em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio. Quando o símbolo Y representa um grupo benzi.1-
oxi este é convertido ea ua grupo hidroxi.
g) Pode substituir-se o grupo hidroxi representado pelo sí
bolo Z em um composto de fórmula geral
R
IX
na qual Z representa um atomo de cloro ou um grupo amino ou -SC.H,
para se obter ua composto de fórmula geral I, na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi. Quando o símbolo Z representa um âtoao de cloro ou um grupo -SC^K, pode efectuar-se a reacção referida tratando com um alcali forte, sob aquecimento, apropriadamente com um alcali fundido como o hidróxido de potássio quando o sím bolo Z representa um grupo -SC^K, e com um alcali aquoso forte como o hidróxido de sódio ou o hidróxido de potássio quando o símbolo Z representa um átomo de cloro. Quando o símbolo Z representa o grupo amino, pode efectuar-se a reacção tratando com ácido nitra, so diluído, para se obter um composto de diazónio intermédio que é, em seguida, submetido a hidrólise em água.
h) Pode submeter-se a separação enantiomérica uma mistura racémica ou uma mistura parcialmente enriquecida em um dos enantióme
ros de um comoosto de fórmula geral,
para se obter o enantiómero desejado do composto de fórmula geral I. Isto pode efectuar-se mediante processos conhecidos para o efeito. Estes processos compreendera a recristalização dos sais diastereoisomóricos cos enantiomeros puros de ácidos como o ácido tartárico, o ácido Ο,ϋ’-dibenzoíltartárico, o ácido mandólico e o ácido canfora-10-sulfónico.
As bases livres formadas podem depois ser convertidas nos seus sais de adição de ácido e os sais de adição de ácido formados podem ser subsequentemente convertidos nas bases correspondeu, tes ou em outros sais de adição de ácido.
Composições Farmacêuticas:
As composições farmacêuticas que contêm os compostos de acordo com a invenção constituem uma outra modalidade da invenção.
ba prática clínica, os compostos prenarados pelo processo de acordo com a presente invenção serão normalmente administrados por via oral, rectal ou mediante injecção, sob a forma de composi. ções farmacêuticas que contêm o ingrediente activo ou sob a forma de base livre ou sob a forma de sal de adição de ácido não tóxico, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, nomeadamente o clori drato, o lactato, o acetato, o sulfamato e similares, associados
com um excipiente sceitsvel era farmacia.
Por conseguinte, os termos relativos aos novos compostos de acordo cora a presente invenção, quer genérica que esoecificadamente, pretendera incluir tanto a base arainada livre como os sais de adiçao de ácido da base livre, a menos que o contexto era que esses termos estejam utilizados, nomeadamente em exemplos específicos, esteja em desacordo com o conceito lato. 0 excipiente pode ser ura diluente sólido, semi-sólido ou líquido ou uma cápsula.
Estas composições farmacêuticas constituem uma outra modalidade da presente invenção, fíabitualsente, a substância activa deverá constituir 0,1 a 99 λ peso da composição, mais especificadameja te 0,5 a 20 $ em peso para a composição destinada a injecção e entre 0,2 e 95 $ em peso para preparações apropriadas para administração por via oral.
As composições farmacêuticas que contêm um composto de acoz do cora a invenção, sob uma forma sólida de unidades de dosagem para administração por via oral, podem conter, de preferência, 2 a 95 % em neso da substância activa e, nessas composições, o composto escolhido pode ser misturado cora um excipiente sólido de grão fino, por exemplo lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos como o amido da batata, amido de cereais ou arailonectina, derivados da celulose ou gelatina e ura lubrificante como o estearato de magnésio, o estearato de cálcio, ceras de polietilenoglicol e similares, e comprimir depois a mistura para formar comprimidos. Se se desejar comprimidos revestidos, os núcleos, preparados pelo processo que se descreveu antes, podem ser revestidos com uma solução concentrada de açúcar que pode conter, por exemnlo, goma arábica, gelatina, talco, dioxldo de titânio e similares. Ea alternativa, o comprimido pode ser revestido coa uma laca dissolvida em ura dis-
solvente orgânico muito volátil ou ea uma mistura de dissolventes
orgânicos. Pode adicionar-se corantes a estes revestimentos com
o fim de distinguir facilmente os comprimidos que contenham substâncias activas diferentes ou quantidades diferentes do comnosto
activo.
Para a preuaração de cápsulas de gelatina mole (cánsulas fechadas em forma de pérolas) constituídas oor gelatina e, por exemplo, glicerol ou cápsulas fechadas similares, pode misturar-se a substancia activa com um oleo vegetal. As cápsulas de gelatina dura podem conter granulados da substância activa em asss ciaçso com excipientes sólidos de grão fino como a lactose, a sg. carose, o sorbitol, o aanitol, amidos (por exemplo amido de bata, ta, amido de cereais ou amilooectina), derivados de celulose ou gelatina.
As composições líquidas nara administração oor via oral podem apresentar-se sob a forma de xaropes ou de suspensões, oor exemplo soluções que contenham cerca de 0,2 / a cerca de 20 / em peso de substância activa, descritas antes, sendo o restante con£ tituído por açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e oronilenoglicol. Eventualvente, essas comnosições podem conter agen tes corantes, aromatizantes, sacarina e carboximetilcelulose como agente de espessamento.
As soluções para administração oor via osrenteral mediafl te injecção, podem ser preparadas ea uma solução aquosa de um sal da substância activa solúvel na água, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, de preferência em uma concentração compreendida entre cerca de C,5 e cerca de 10 % em peso. Estas soluções podem também conter agentes estabilizantes e/ou agentes tampão e podem ser íornecidas convenientemente em diversas ampolas de unidade de dosagem.
No tratamento terapêutico, as doses dos compostos de acordo com a invenção estão 50 e 10.000 mg para aplicação nor via oral, 200 e 5.000 mg, e entre 0,00? θ >00 mg para
[η
12
diárias apropriadas compreendidas entre de preíerência entre administração narenteral, de preferência entre 0,25 e 250 mg.
Exemplos Experimentais
Os exemplos seguintes ilustram melhor a invenção,
Preparação de coanostos intermédios
Exemplo II
Cloridrato de (+)-trans-(4aK,10bn) e (-)trans-(4aS,10bS)-7-®etoxi-i,3,4,4a. ,5,6,10b-octahidrobenzeno(í)quinolina
(Processo h)
Mistura-se e agita-se durante 5 minutos 0,50 g (2,C rnilimoles) de cloridrato de trans-1?—r;etoxi-l,2,3 ,4 ,4a ,5,6,10b-octahidrobenzo(f)-quinolina, 0,36 g (2,2-milimoles) de cloreto de áci do R(-)-0-metil-mandélico, 10 ml de cloreto de metileno, 1C ml de água e 10 ml de uma solução de hidróxido de sédio a 5 d. Anos extracção com éter, secagem e evaporação dos produtos voláteis, obtém-se 0,77 g (valor teórico: 0,72 g) de um óleo. Quando se adiciona éter a este óleo, precipitam. 0,2C g (rendimento: 25 /) de cristais do isómero 1, oue fundem a 151-153°C, com uma pureza óptica de 96,3 d, de acordo com a cromatografia líquida de elevada resolução. Após mais três cristali zações que fornecem uma ouantj.
dade adicional de <-,13 g do isomero 1, concentra-se
as aguas-maes,
Ιδ
isolando-se 0,26 g de um óleo. Separa-se cronatograficamente 0,26 g deste óleo mediante injecções repetidas em uma coluna de cromatografia líquida de elevada resolução semi-oreparativa (SiCg) utilizando hexano/acetato de etilo/etanol a 95,5 : 3j 75 : 0,75» como fase móvel, obtendo-se, deste modo, 0,16 g de isómero 2 ($8,2 / de isórcero 2 e 1,8 0 de isórero 1).
Dissolve-se 0,19 g(0,52 aiiimole) do isomero 1 em ml de tetrahidrofurano anidro e trata-se con; 0,3l g (7,1 milimoles) de butóxido terc, de potássio e cL y^litro (3,6 milimoles) de água, agita-se ε mistura durante a noite e aquece-se depois a refluxo durante uma hora. Adiciona-se água e extrai-se a mistura com eter Seca-se a canada or0anica e evs^ora-se o dissolvente. Trata-se 0 resíduo com ácido clorídrico/etanol, evanora-se e recristaljze-se em etanol/éter, obtendo-se 120 mg (rendimento: 87 X em relação ao isomero 1 da and da separada) do produto (+)-trans-(4aR; 1C1E) de_ ri r»
sejado, de 7. F, 2$6-301°C, +3l° (c = 0,96, metanol).
Dissorve-se 0,16 g (Ο,Μί xilisole) de isomero 2 en 20 ml de tetrahidrofurano anidro e trata-se con 0,31 g (7,1 milimoles) de butóxido terc. de potássio e 6L ytclitro (3,6 milimoles) de água e agita-se ε mistura durante a noite. Aquece-se denois a mistura a refluxo durante 1 hora. Adiciona-se água e extrai-se a mistura com éter. Seca-se a canada orgânica e evapora-se o dissolvente. Converte-se o resíduo no seu cloridrato, evanora-se e recristaliza-se em etanol/éter, obtendo-se 55 mg (rendimento 50 % em relação ao isomero 2 da amida separado) do oroduto (-J-trans-í^aS; lObS) desejado, de F. F. 296-3Ol°C, -83° (c = 1,05, metanol).
aJ
Exem 12
Exemplo 12
β
(+)-trans-7-metoxi-4-hidroxibutiril-l,2,3 ,4,4a ?5,6,10b-octahidrobenzeno(f)quinolina
Converte-se C,5u g (1,9 milimole) de cloridrato de ( + )-trans-7-metoxi-l,2,2,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina na base livre, mediante distribuição entre dicloreto de metileno e solução de carbonato de sódio a 10 yi. A secagem e a evaporação dos produtos voláteis fornecem um óleo que se mistura com 0,33 g (3,3 milimoles) de ^-butirolactona e 0,36 g (3,3 milimoles) de
2-hidroxipiridina e 2 ml de tolueno anidro. Aquece-se a mistura a refluxo durante 25 horas. Após uma noite a temperatura ambiente se^ara-se o precipitado de 2-hidroxipiridina mediante filtração, extrai-se 0 filtrado com água/dicloreto de metileno, lava-se a camada orgânica com C,5 M de acido clorídrico, seca-se e evapora-se, obtendo-se um óleo. Purifica-se este óleo sobre um? coluna de sílica, utilizando, como eluente, acetato de etilo, para se obter 0,25 g (rendimento 2 do produto desejado.
mxemplo 13
Bromidrato de (+)-trans-7“Í2nixcarbaaoíloxi-4-benzil-l,2,3, 4,4a ,5,6 ,10b-octahidrobenzeno(f )quinolins
Aquece-se a 125°C, durante 2 horas, sob atmosfera de azoto, 50 ag (0.,l5 milimole) de cloridrato de (+)-trans-7-metoxi-4-benzil-1,2,3,4,4a,5j6,10b-octahidro(f)quinolina em acido bromídrico a 48 >2. Evanore-se 0 ócido bromídrico alcsliniza-se o resíduo com carbonato de sódio e extrai-se com acetato de etilo. A
evaporação do dissolvente fornece um óleo que se dissolve em toín
eno e se aquece a refluxo na presença de 18 mg de isocianato de
fenilo durante três horas. Após extracção, obtém-se 40 mg de produto, sob a forma de um óleo que se desbenzila aelo processo descrito no exemplo E6.
Preparação dos Compostos Finais
Exemplo El
Bromidrato de (í)-trans-7-hidro?:í-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina (Processo a)
Aquece-se a refluxo, durante 2 horas, sob atmosfera de azoto, 0,40 g (1,8 milimole) de (±)-trans-7-wetoxi-l,2,3,4,4a ,5,6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina em uma solução aquosa de acido bromídri co a 48 /. Evapora-se o acido e recristaliza-se o resíduo em meta, nol/éter, obtendo-se 0,39 g (rendimento 90 6) do produto desejado, de P. F. 32O-33O°C (dec.).
Exemplo E2
Bromidrato de (-)-trans-(4aS; 10bS)-7-hidroxi-l,2,3,4,4a,5, 6,10b-oetahidrobenzo(í/quinolina (Processo a)
Aquece-se, durante 2 horas, a 125°C, sob atmosfera de azoto, 50 mg (0,20 milimole) de cloridrato de (-)-trans-(4aS, 10bS)-7-metoxi-l,2,3,4,4a,5,6,10b-octahidrobenzo(f) em acido brozídrico aquoso a 48 /. Evapora-se o acido bromídrico e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter, obtendo-se 59 mg (rendimento: 92 5) do produto pretendido, com 100 < de oureza optica, de acordo com a21
cromatografia líquida de elevada resolução, P. F. 320-330°θ (dec.) £6£22 -60° (c = 0,5, metanol), Cu-EK: M+=m/e . 2C3.
Exemplo Ξ3
Bromidrato de (+)-trans-(4aR; 10bR)-7-hidroxi-1,2,3,^,^3,
5,6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina (Frocesso a)
Aquece-se, durante 2 horas, a 125°C, sob atmosfera de az£ to, 0,12 g (0,47 milimole) de cloridrato de ( + )-trans-(!iaR; ICbR)-7-metoxi-l,2,3,1i-,^a,5,6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina em uma solução aquosa de acido bromídrico a 43 Evgocra-se o acido bromídrico e recristaliza-se o resíduo em metanol/éter, obtendo-se 0,11 g (rendimento: 35 λ) do produto desejado com 100 / de oureza óptica, de acordo com a cromatografia líquida de elevada resolução, F. F. 320-330°C (dec.), + 60° (e = 0,5, metanol),
CG-EM; M+=m/e= 203.
Exemplo E4
(±)-trans-7-Hidroxi-4-hidroxibutiri1-1,2,3,3,4a ,5,6,10b-octa hidrobenzo(f)quinolina (Processo a)
Dissolve-se 0,25 g (0,53 millmole) de (+)-trans-7-metoxi-4-hÍdroxibutiril-l,2,3,4,4a,5,6,lOb-octafci dròbenzo(f)quinolina em 15 ml de cloreto de metileno e arrefece-se a solução até -70°C. Adiciona-se 0,7 ml de tritrometo de boro a esta temoeratura. Deixa-se que a mistura atinja a temneratura ambiente, sob agitação. Põe-se termo a reacção com égua. Extrai-se a mistura com éter. Seca-se a camada organica e evapora-se o dissolvente, ottendc-gê 0,16 g (rendimento: 63 5) do produto desejado.
Exemplo E5
&
Bromidrato de (+)-trans-7-pivaloíloxi-l,2,3,l+,^a,5,6,lCb-octahidrobenzo(f)quinolina (Frocesso b)
Dissolve-se, em 1 rcl de ácido trifluoroacético, ?0 cg (0,17 milimole) de bromidrato de (+)-trans-7-hidroxi-l,2,3,^+,4a, 5,6,10t-octahidrobenzo(f)quinolina. Adlciona-se 0,2 ml de clorg. to de pivaloílo e agita-se a mistura a temperatura ambiente durante a noite. Após evaporação do dissolvente, distribui-se o re síduo entre água e dicloreto de metileno. Concentra-se a camada orgânica, a^lica-se a uma coluna de sílica e elui-se o oroduto coc dicloreto de cetileno/cetanoi. Separa-se as fracções que contêm o produto. Evapora-se o dissolvente, obtendo 20 mg de um óleo. CG-Eli: E+ a m/e 237.
Exemplo Eó
Cloridrato de (+)-trans-7-fenilcarbamoíloxi-l,2,3,3,^+a,5,
6,,10b-octahidrobenzo(f)quinolina (Processo c)
Dissolve-se, em 5 ml d® metanol, Uo mg (0,12 milimole) de cloridrato de (-)-trans-7-fenilcarbamoíloxi-4—benzil-1,2,3,^,^8,5, 6,10b-octahidrobenzo(f)quinolina e hidrogena-se na presença de ^0 mg de 10 / de paládio/carvão, sob uma pressão de 1,757 kg/cm2 Z?25 psig_7, s temperatura ambiente. Após filtração do catalisador e evaporação do dissolvente,obtem-se 20 mg do produto desejado. EM revela M+ a m/e 322.
21
* Composições Farmacêuticas
Os exemplos seguintes ilustram como os compostos de acordo com a presente inven5ão podem ser incluídos em composições fa£ macêuticas.
Exemplo Pl. Preparação de cápsulas de gelatina mole
Eistura-se 500 g de substancia activa com 500 g de óleo de milho, após o que a mistura é introduzida em cápsulas de gelatina mole, contendo cada cáosuia 100 mg da mistura (isto e Z rag da substância activa).
Exemplo P2. Preparação de coffiorimidos
Mistura 0,5 kg da substancia activa com 0,2 kg de ácido silícico de marca comercial Aerosil. Kistura-se-lhe 0,^5 kg de amido de batata e 0,5 kg de lactose e humedece-se a mistura com uma pasta de amido preparada a partir de 50 g de amido de batata e água destilada, aeós o que se granula a mistura através de um peneiro. Seca-se o granulado, peneira-se a mistura cor ele 20 g de
z z
estearato de magnésio. Por ultimo, comprime-se para formar comprimidos com o peso individual de 172 mg.
Exemplo F3
Preparação de um xarope
ExemDissolve-se 100 g da substância activa em jOO g de etanol
a 95 /b após o que se mistura na solução 300 g de glicerol, agentes
aroraatizantes e corantes (q. b.) e 1000 ml de água., Cbtám-se um
xarooe.
Exemplo Ρ*+.. Preparação de uma solução injectável
2ͱ
Dissolve-se, em ume qu-ntidade suficiente de aguo
destila-
da , 1 g de substância activa (tromidrato), 0,8 g de cloreto de sódio e 0,1 g de acido ascórtico, nara se obter ICO ml de solução.
Esta solução, que contém 10 mg de suistância activa nor ml, é utilizada nara encher ampolas que se esterilizam, mediante aquecimento a 12C°C, durante 20 minutos.
Cs compostos de· acordo com a invenção aqui considerados são agentes estimulantes seleotivos dos auto-receptores da donamina centralmente activos e daí deriva o seu grande interesse clínico no tratamento das perturbações nsicóticas como a esquizofrenia e um grande número de outros estados patológicos como discinésia tardia coreia de Euntington, alcoolismo e toxicomania, estando as referidas perturbações psiquiátricas e outros estados patológicos possivelmente associados a um aumento patológico na transmissão da dopamina central.
Modo preferido de realização da invenção:
• 0 processo de preparação do composto (-)-trans-(!+aS; lCbS)-7-hidí*oxi-l,2,3 ΛΛ® ,5,6,lCb-octahidrobenzo(f )quinolina e dos seus sais, assim como os processos de utilização deste composto em terapêutica, em especial ao tratamento da esquizofrenia, representa o melhor modo de realização da invenção presentemente conhecido da Requerente.
Rei
Claims (8)
- Reivindicações1.- Processo para a preparação de compostos de formulageralna qual e estão na configuração trans um em relação ao outro, Y representa um grupo hidroxi ou um grupo de formula geral RjCJOO-, R2R3NCOO- ou R^O-, em que representa um grupo hidrocarbonado aciclico com 1 a 17 ãtomos de carbono, um grupo fenilo,2,6-dimetilfenilo, 3- ou 4-hidroxifenilo ou um grupo 3- ou 4-alcanoíloxifenilo de fórmula geralr5coona qual Rg representa um grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono ou R^ representa um grupo de fórmula geralZ R7-CH-N I \R6 R8na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilocom 1 a 5 ãtomos de carbono ou um grupo fenilo, R? representa umãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos decarbono ou um grupo acilo e Rg representa um ãtomo de hidrogénioou um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, R2 representa25ι um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono, um grupo fenetilo, benzilo ou fenilo que pode(m) ter, como substituinte(s), no núcleo aromático, um ou dois radicais metilo, metoxi, hidroxi, nitro ou ciano ou um ou dois ãtomos dehalogéneo, representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono ou um grupo fenilo, ou R2 θ R^ considerados em conjunto com o ãtomo de azoto formam um núcleo pentagonal, hexagonal ou heptagonal que pode conter 1 a 3 ligações duplas e/ou 1 a 2 outros heteroátomos escolhidos entre azoto, oxigénio e enxofre, R^ representa um grupo alilo ou benzilo e R representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo de formula geral0-£-(CH2)n-OR9na qual n representa o número inteiro 3 ou 4 e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alcanoilo com 2 a 6 ãtomos de carbono ou benzoilo,sob a forma de bases ou dos seus sais de adição de ãcido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto a) de se decompor um éter ou um éster de fórmula geralIIna qual Ro representa um grupo hidrocarbonado, de preferêncl (cia um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono ou um grupo benzilo e R tem o significado definido antes,para se obter um composto de fórmula geral I em que o símbolo Yrepresenta um grupo hidroxi, oub) de se converter um composto de fórmula geralna qual Y representa um grupo hidroxi e R tem o significado definido antes,em um composto de fórmula geral I em que o símbolo Y representa um grupo de fórmula geral R^COO-, R2R3NCOO- ou R^O- mediante formação de éster ou formação de éter, ouc) de se hidrogenar um composto de fórmula jgeralna qual Y não representa um grupo aliloxi, para se obter um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo R representa um atomo de hidrogénio, oud) de se converter uma amida de fórmula geralna qual Y não representa um grupo de fórmula geral I^R^NOOO-, em um oonposbo de fórmula geral I, mediante redução do grupo amida e do grupo éster de fórmula geral R^COO- se estiver presente, oue) de se converter um composto de fórmula geralna qual um dos grupos representados pelos símbolos Z^ e Z2 representa um grupo eliminãvel X e o outro representa um grupo amina, ou Z^ e Z2 representam ambos grupos elimináveis X, e X representa um grupo eliminãvel como o cloro, o bromo, o iodo ou o radical -OSC^CgH^CH^,em um composto de fórmula geral I em que o símbolo Y tem o significado definido antes, o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, tratando o composto de fórmula geral VI, ou quando um dos símbolos Z^ e Z2 representam um grupo NH, um seu sal de adição de ácido, com uma base como a trietilamina ou o carbonato de potássio, pelo que se trata o composto de fórmula geral VI, em conjunto com uma quantidade equivalente de amoníaco ou um seu sal de adição ãcido, quando o símbolo Z^ e o símbolo Z2 representam ambos grupos X, ouf) de se submeter a uma alquilação redutiva intramolecular um composto contendo um grupo carbonilo de fórmula geralVII VIIIem que Y nao representa um grupo aliloxi,f spara, se obter um composto de formula geral I, em que o símbolo R representa um átomo de hidrogénio; quando o símbolo Y representa um grupo benziloxi este e convertido em um grupo hidroxi, oug) de se substituir o grupo representado pelo símbolo Z em um. composto de formula geralna_qual Z representa um átomo de cloro ou um grupo amino ou -SO^H, por um grupo hidroxi para se obter um. composto de formula geral I, na qual o simbolo Y representa um grupo hidroxi, oufc z zh? de se submeter a separaçao enantiomerica uma mistura racémica ou uma mistura, parcialmente enriquecida em um dos enantiómeros de um composto de formula geralIfipara se obter o enantiõmero desejado do composto de fórmula geral I? após o que a base livre formada é convertida em um seu sal de adição de ãcido, o qual ê, por sua vez, subsequentemente convertido na base correspondente ou em outro seu sal de adição de ãcido ; ou de se separar a mistura enantiomêrica nos enantiõmeros puros.
- 2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral R^COO- ou R2R3NCOO-, em que Rj representa um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono , um grupo fenetilo, benzilo ou fenilo, R2 representa um grupo alquilo com 1 a 5 ãtomos de carbono ou um grupo feniloe representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo can 1 a 5 ãtomos de carbono, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi ou um grupo de fórmula geral R2R3NCOOem que R2e R^ têm o significado definido antes, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 4. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R re21iflpresenta um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-hidroxibutirilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituidos.
- 5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de formula geral I, na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo 4-hidroxibutirilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
- 6. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo facto de se obter os compostos de fórmula geral I na configuração 4aS e lObS.
- 7. - Processo para a preparação de compostos de fórmula geral I, na qual os símbolos Y e R têm o significado definido antes, com a condição de o símbolo Y não representar um grupo hidroxi e/xi o símbolo R não representar um átomo de hidrogénio, sob a forma de base ou de um seu sal de adição de ãcido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico que após administração a um organismo vivo, se transformam em um composto de fórmula geral I, na qual o símbolo Y representa um grupo hidroxi e o símbolo R representa um átomo de hidrogénio, exercendo o seu efeito nesta forma de estrutura, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
- 8. - Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se misturar uma quantidade efectiva compreendida entre 0,1 e 99% em peso de um composto de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, como ingrediente activo, com um excipiente apropriado, aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
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