JPS58131945A - 第二アミン化合物およびその塩の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、急激に低下した心臓収縮性を処置するのに有
用な式ｌの新規なドパミン誘導体を製造するための下式
（１）を有する中間体の製造法に関する。

これらの誘導体は、次式ｌ （ここでＲ及びＲ１は水素又はメチルであり、セしてＲ
又はＲ１の少なくとも一方は水素であり、Ｒ２及びＲ３
は水素又はヒドロキシであり、そしてＲ２又はＲ３の少
なくとも一方はヒドロキシであり、 ｎは１又は２であり、 ｎが１であり且つＲ２及び＆３が両方ともヒドロキシで
あるときはＲかＲ１のいずれかがメチルであリ、８がメ
チルであるときに８２およびＲ３は両方ともヒドロキシ
である）を有し、そしてそれらの鉱酸との製薬上受けい
れられる酸付加塩を包含する。

これらの鋳導体は、次式■ （ここで８及びＲ１は水素又はメチルであり、そし′Ｃ
Ｒ又はＲ１の少なくとも一方は水素であり、Ｒ２Ａ及び
Ｒ３Ａは水素又はメトキシであり、そして１２Ａ又はＲ
３Ａの少なくとも一方はメトキシであり、 １はｌ又は２であり。

１が１であり且つＲ２Ａ及びＲ３Ａが両方ともメトキシ
であるときはＲか′ＩＬ１のいずれかがメチルであり、
鼠がメチルであるときはＲ２ＡおよびＲ３Ａは両方とも
メトキシである）の化合物を臭化水素酸と反応させ、所
望ならば製薬上受けいれられる塩に変換することにより
【得られる。

本発明は、アミンをノ１０ゲン化物またはケトンまたは
酸と反応させ、次いで公知法によりその反応混合物をハ
ロゲン化または還元することからなる式璽の新規な化合
物の製造法を提供するものである。

臨床症候群ショックは各種の原因に由来する。

しかしながら、心臓の収縮性の低下がしばしばその原因
となる。不適切な心臓収縮性に帰因するショックは６縁
帰因性ショックといわれ、死亡の主たる原因である。心
臓帰因性ショックを処置するための薬剤は、心臓の収縮
性低下を完全に逆にすることができるように強力な筋収
縮力増加作用を有するべきである。

心臓帰因性ショックにおける収縮性を回復させるために
一般に使用されている交換神経刺激剤のノルエピネフリ
ン及びイソプロテレノールは、寿命を脅す副作用を有す
る。

ノルエピネフリンは脈管収縮を引き起こし、これは生命
器官への血液の流れｔ減少させ且つ大動脈の圧力を過度
に上昇させ、しかして心臓の仕事と酸素要求量を増大さ
せることになる。これとは対照的に、イソプロテレノー
ルは骨格筋において過度の血管拡張を引き起こし、しか
して生命腸管への血液の流れを少なくして骨格筋部分へ
血液を流すようになる。ノルエピネフリンとイソゾロテ
レノールの両者とも致命的な不整脈を誘発させる。

別の交換神経刺激剤のドノミン（即ち、３．４−ジヒＰ
ロキシフェニルエチルアミン）も、ｔｔに低下した心線
収縮性及びショック全処置するために臨床的に使用され
てきた。しかしながら、この医薬は、内因性のノルエピ
ネフリンの放出を引き起こし、そして寿命を脅す心臓不
整脈を患者に与える。

驚いたことに、モノ又はジヒドロキシフェニルアルキル
基でｒノ臂ミン又はα−メチルドＡ＜ンｔＮ−置換する
ことにより直接作用性のβ−拮抗剤である化合物、即ち
ノルエピネフリンを放出させることな（心臓収縮性を増
加させる化合物が得られた。さらに、同等の収縮性増加
を生ずる薬用量においては、不整脈の恐れはノルエピネ
フリン、イソプロテレノール又はトノ臂ンと比較して非
常に少ない。

本発明の心臓刺激性アミンは、心室収縮率ｔそれはと増
大させることなく、心筋に対して筋収縮力増加作用を及
ぼす。同等の薬用量では心室収縮率の増大は、イソゾロ
テレノールにより生じた心室収縮率よりも小さい。

前記の式ｌにより表わされた製薬上受けいれられる塩の
形の化合物、例えば塩酸は、急激に低下した心臓収縮性
を病んでいる患者に対して、静脈内注入によって約０．
５〜１０μｇ／−／分　の割合で投与される。このよ５
ＫＬ、て投与された前記式の化合物は、不整脈を誘発さ
せることなく、最小の血圧効果でもつで筋収縮力増加作
用を及ばず。

前記の式！の化合物は、対応するメトキシエーテル化合
物に４８１ｓ臭化水素酸を反応させることによって製造
される。このメチルエーテル前駆体は、ジメトキシフェ
ニルプロピルアミンとジメトキシフェニルアセトンとの
還元的アルキル化によって製造される。Ｒ１がメチルで
ある化合物は、３，４−ジメトキシフェニルエチルアミ
ンとモノ若しくけジメトキシ化フェニルブタン−３−オ
ン又はモノ若しくはジメトキシル化フェニルアセトンと
の還元的アルキル化によって製造される。別法として、
８□が水素又はメチルである前記式の化合物のメチルエ
ーテル誘導体は、３，４−ジメトキシフェニル酢酸とモ
ノ若しくはジメトキシル化フェニルエチルアミン又はフ
ェニルプロピルアンンとの縮合、或いは３，４−ジメト
キシフェニル酢酸とモノ若しくけジメトキシル化フェニ
ルー２−アミノプロノ々ン又はメトキシル化フェニル−
３−アミノゾタンとの縮合によって製造される。この酸
とアミンとのアミド縮合生成物は次いで一ランによって
還元され【中間体のメトキシル化第ニアミン管与える。

前記の方法によって製造されたメトキシ第ニア電ン前駆
体は、４８−臭化水素酸と反応せしめられて本発明のフ
ェノール性第二アミンを与える。

式Ｉにより表わされる化合物は、本法に従って投与する
と、不整脈を誘発する恐れな（、心臓に対して筋収縮力
増加作用を及ぼす。それらは、収縮力対心室収縮率の高
い比率（ＣＦ／）（Ｒ比）により立証されるように、心
室収縮率を増大させることなく心筋の筋収縮力を増加さ
せる。さらに、式１の化合物は生命器官への血液の流れ
を制限しないし、また中枢神経系に影響を及ばさない。

それらは直ちに作用し始めて心筋に対して直接作用する
強力なβ−拮抗剤であり、またそれらは急速に不活性化
される。式１の化合物は心筋に直接作用する。即ち、そ
れからはその活性のためにノルエピネプリンの放出を当
てにしない。

式１の化合物の前述の性質及び筋収縮特異性は、静脈内
注入量を注意深（調節することによって心臓収縮性の正
確な調整を可能にする。

前記式の化合物のある種のものは、それらが低血圧活性
を比較的水さないという点で本法において特に有用であ
る。これらの好ましい化合物は、次式 （ここで翼及びＲ１は水素又はメチルであり、Ｒ２及び
Ｒ３は水素又はヒドロキシであり、そしてＲ２又はＲ３
の少なくとも一方はヒドロキシであり、 ｎはｌ又は２であり、 そして為が２であり、Ｒ２が水素であり且つＲ１がヒド
ロキシのときは、Ｒは水素であり、町はメチルであり、
さらＫｎが２であり且つＲ２及びＲ３０両方ともｅｙロ
キシであるときはＲ１は水素であり、また論が１であり
、Ｒ２が水素であり且っ−がヒト宵キタであるときは凰
及びＲ１の両方とも水素であ４）Ｋよって表わされる化
合物並びＫそれら鉱酸との製薬上受けいれられる酸付加
塩である。

式ｌの化合物の伺は下記の通りである。

３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−［２−（４−ヒトａｔジフ
ェニル）エチル〕−β−７エネチルアミン ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）エチル］−β−７エネチルアオン ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）プ四ピル〕−β−７エネチルアミン ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−ｎ　−７”　’Ｏピル〕−β−
７エネチルアミン、そして 鉱酸によって形成したこれらの製薬上受けいれられる酸
付加塩。

ＲかＲ１のいずれかがメチルである式Ｉによって表わさ
れる化合物は不整化合物であって、以下に記載するよう
に光学的対掌体に分割することができる。不整中心が交
換神経刺激剤に存在するときは、ラセ建混合物の分割に
よって異なった薬理学的性質を有する光学異性体を与え
得ることは周知である。

好ましい化合物は次の通りである。

３．４−ジヒ）ｏ＊シーＮ−ｒ　３−　（４−ｔ　ｆｐ
ルキシフェニル−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−７
エネチルアミン、そして とのラセミ化合物、光学的対掌体並びに鉱酸によって形
成されたこれらの製薬上受けいれられる酸付加塩。

本発明のフェノール性アミンは、対応するメチルエーテ
ル鰐導体に４８−臭化水素酸を反応させることによって
製造される。このメチルエーテル前駆体は各種の方法に
よって製造される。Ｒがメチルであり且つＲ１が水素で
ある前記式の化合物は、メトキシル化フェニルエチルア
ミン又はメトキシル化フェニルプロピルアミンと３．４
−ジメトキシフェニルアセトンとの還元的アルキル化に
よって製造される。この還元的アルキル化は、等量のア
ミンとケトンを好適な溶媒、例えばエタノール、メタノ
−羨又は酢酸エチルに溶解し、水素化用触媒、例えば５
−パラジウム担持巌又はラネーニッケルの存在下に約２
５〜２５０　ｐｓｔの水素圧で水素化することによって
行なわれる。還元的アルキル化は、５−パラジウム担持
炭が触媒のときは室温付近で、またラネーニッケルが触
媒として使用されるときは１５０℃までの高められた温
度で具合よく行なうことができる。この反応に使用され
る触媒の量は臨界的ではなく、一般に使用されるアさン
の重量について約５−〜２０Ｉｓが異食のよい量である
。還元は等量の水素が吸収されたときに９臓される。触
媒は一過され、そして−液は蒸発により濃縮される０次
いでその濃縮液はエーテルに溶解され、そしてそのエー
テル溶液に無水塩化水素を飽和させてメトキシル化第ニ
アミツ反応生成物を塩酸塩として沈殿させる。

８がメチルであり且つＲ１が水素ある化合物を製造する
第二の方法に従えば、３．４−ジメトキシフェニルアセ
トンがｐ−）ルエンの存在下にメトキシル化７エネチル
ア建ン又はメトキシル化フェニルプロピルアミンと反応
せしめられ【イ叱ンを生成する。次いでこのイオンは第
二アミンに還元される。この方法に従えば、アミンとケ
トンがトルエン又はベンゼンに等モル量で溶解され、そ
して少量のジ−トルエンスルホン酸が添加される。

次いで、この溶液は、反応水をリーンスターク水トラツ
プに捕集しながら還流温度で加熱される。

捕集された水の量により示されるように、この縮合は約
４時間でイオンを形成させる。次いでその反応混合物は
ステンレス鋼製水素化用容器に装入され、そしてこの混
合物に５−・臂うジウム担持庚が加えられる。次いでそ
の溶液は約あ〜Ｓ℃の間の温度で約２５〜２００　ｐｓ
ｉの間の水素圧下に水素化される。ｌｌ収された水素の
量により示されるように反応が完了した後、触媒を一過
し、そしてそのＰ液に無水塩化水素を飽和させる。反応
生成物のメトキシル化第ニアきンが塩酸塩として沈殿す
る。

ｌが水素であり且つ８□がメチルである化合物は。

３．４−ジメトキシフェニルエチルアシンと所望のモノ
若しくはジメトキシル化フェニルゾタンー３−オン（ｍ
＝２）又はモノ若しくはジメトキシル化フェニルアセト
ン（ｎ＝１）との還元的アルキル化によって製造される
。この還元的アルキル化は、Ｒがメチルである化合物に
ついて前記した還元的アルキル化法によって行なわれる
。別法として、Ｒが水素であり且つ８□がメチルである
前記式の化合物は、３，４−ジメトキシフェニル酢酸と
メトキシル化ｌ−フェニル−３−７１ノｆｆ１７（ｎ−
２）又はメトキシル化１−フェニル−２−アンノプロパ
ン（ｎ＝１）とを縮合させて中間体とし【メトキシル化
アミドを形成することによって製造される。この方法に
従えば、アミンと酸は、この２個の化合物の混合物を約
２００℃の温度で攪拌するととによって縮合せしめられ
アミドを形成する。

このようにして得られたアミド反応生成物は次いで窒素
下でゼランによって還元されて第二アミンを与える。こ
の−２ン還元は、メトキシル化アきＰのテトラヒドロ７
フン溶液に、過剰の／２７を含有する一クンのテトラヒ
ドロ７フン溶液を添加するととくよって行なわれる。こ
の反応は約Ｏ〜５℃の間の温度で最初性なわれる。反応
混合物はこの反応温度で約３時間保持され、しかる後還
流温度で約４時間加熱される。反応生成物のメトキシル
化第ニアオンは下記の方法で塩酸塩として単一される。

還元混合物は一般に水浴で冷却され、そしてこの溶液に
３Ｎ塩酸が添加される。酸性化されたこの反応混合物を
蒸発させて反応生成物の塩酸塩を残留物として生成させ
る。その残留物を再結晶して精製されたメトキシル化第
ニアオン塩酸塩を得る。

８及び町が両方とも水素である式ｌの化合物のメチルエ
ーテル前駆体は、３，４−ジメトキシフエエルエチルア
ずン管メトキシル化フェニルーｎ−プｐビルプｐミド（
ｎ＝２）又はメトキシル化フエエルエチル力ｘｔ）’（
ｎ＝１）でフルキル化するととＫよって製造される。こ
のアルキル化は、アミンとプロミドとの混合物を水蒸気
浴温度で約８〜１８時間加熱するととくよって行なわれ
る。アミンは過剰量で使用され、一般に４〜５モル過剰
量が使用される。第ニア建ン反応生成物は、反応生成物
混合物をアルカリで処理し、塩基性アミン會エーテルで
抽出することによって単離される。

エーテルと過剰の第二アミンを真空中で留去し、そして
第二アミン生成物はその粗残留物から塩酸塩とし【回収
され、これはさらにエタノール−エーテルから再結する
ことによって精製される。

前記のようにして製造されたメトキシル化第ニアオン中
間体は、塩酸塩又は遊離アミンとしてのこのメトキシ第
二アミンｔ４８−臭化水素酸で処理することによって本
発明のフェノール性第ニアンン化合物に変換される。こ
のエーテル解裂反応は、過剰の４８嗟臭化水素酸會含有
する氷酢酸に、遊離塩基又は塩酸塩としてのメトキシル
化第ニアオン溶解することによって行なわれる０次いで
この反応混合物は還流温度で約３〜約６時間加熱される
。

反応混合物を真空蒸発させて揮発性の酸を除去し、そし
て還元反応生成物を粗残留物とし【得る。その残留物を
再結晶してフェノール性格ニアオンが臭化水素酸塩とし
て、得られる。

このようにして得られた臭化水素酸塩は、周知の方法に
従って遊離アミンに変換することができ、そしてこの遊
離アミンは所望の塩、例えば塩酸塩又は硫酸塩に変換す
ることができる。

８がＨであり、８、がメチルであり、Ｒ２が水素であり
且つ穐がヒドロキシである前記式の化合物、即ち３，４
−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−７エネチル７き
ンの特に有効な製造法は、４−メトキシフェニルゾルベ
ニルケトンと３，４−ジメトキシ７エネチルアンンとを
反応させ、続いてアミノケトン塩酸塩をメトキシル化第
ニアミンへ還元することからなる。次いでこの第二アミ
ン【前記のように４８％臭化水素酸と反応させて本発明
の化合物が得られる。中間体アミノケトンの製造は、プ
ロペニルケトンをホモベラトリルアミンのＦルエン溶液
に滴下することによって行なわれる。この添加は約０〜
−５℃の温度で行なわれる。次いでこの反応混合物を室
温ではぼ２日間放置させる。しかる後、その反応混合物
を氷−水浴中で冷却し、ＩＮ塩酸で酸性化させる。反応
生成物の３−　（３，４−ジメトキシフェネチルアミノ
）−１−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−オンが
反応混合物から塩酸塩として沈殿する。次いでこのアミ
ノケトン塩酸塩を接触還元してトリメチルエーテル第二
アミンを生成させる。この水素化は、硫酸を含有するエ
タノールにアミノケトン塩酸塩を溶解するととによって
行なわれる。次いでこの溶液に５−パラジウム担持炭を
添加し、そしてその溶液は約５０ｐａｉの水素圧で水素
化される。

この還元は、計算量の水素が吸収されるまで約ω℃の温
度で遭められる。水添分解生成物は、触媒￥ＣＦ遇し、
そのＦｌｌｌｔ−真空下に蒸発させて還元生成物混合物
を残留固体として形成させることに単離される。その残
留物は好ましくはメタノールから結晶して精製された生
成物の３．４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシ
フェニル）−１−メチル−ｎ−ゾｐピル〕−β−７エネ
チルアミン塩酸塩を生成する。

式ｌの化合物の前記の製造法は、以下の実施例で詳細に
例示する。

本発明において開示せる方法により提供された式！の化
合物のいくつかは不整中心を有する。これらの化合物の
前記の製造法のそれぞれはその４１−クセ２混合物【提
供する。この不整化合物はそれぞれの光学活性のｄ−異
性体とｌ−異性体とに分割することができる。本発明の
化合物は直接分割することができるが、中間体のメトキ
シル化第ニアオンを分割し、しかる後分割されたｄ−及
びｌ−異性体のメトキシルを４８慢臭化水素酸で解裂さ
せることが好ましい。メトキシル化第ニアオンのための
特に有用な分割剤は、ジベンゾイル−ｄ−酒石酸及びジ
ベンゾイル−１−酒石酸である。

例えば、４１−３．４−ジメトキシ−Ｎ−［：３−（４
−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プｖｓｄル］
７エネチルア５ンをベンゼンに婢解し、この溶液を分割
試剤、例えば−Ｐ）（ンゾイルーｄ−酒石酸のベンゼン
溶液と混合させる。この分割混合物ｔｎぼ室温で終夜放
置するとその間にｄ−アミンｄ−酸の塩の結晶性沈殿が
生成する。この塩は、一定の融点が得られるまで９５１
ｓエタノールから繰り返し再結晶することによって精製
される。

遊離ｄ−アミンは、この塩を水に溶解し、適当な塩基、
例えば５チ水酸化ナトリウムを添加して遊離アミンを形
成することにより得られる。次いで遊離塩基は水性アル
カリ混合物から抽出される。

この抽出液を乾燥し、蒸発させてｄ−アミンであるｄ−
３，４−ジメトキシ−Ｎ−ｒ３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−ｆロビル〕フェネチルアミンが
得られる。

ｌ−アンンｄ−酸の塩を溶液状で含有する元の母液は真
空下に蒸発され、そし【その残留物は水に溶解する。こ
の水溶液ｔ５−水酸化ナトリウムの添加により塩基性に
する。ｌ−アミンは溶液から油状物として現われるから
ジエチルエーテルで抽出する。そのエーテル抽出物を乾
燥し、しかる後蒸発乾燥してｌ−アきンを油状残留物と
して得る。この１−アミンをベンゼンに溶解し、その溶
液をジベンゾイル−１−酒石酸のベンゼン溶液と混合し
てｌ−アミン１−酸の塩の結晶性沈殿を生成させる。こ
の塩ｔＦ遇し、そして一定の融点となるまで適当な溶媒
、例えば９５９６エタノールから繰り返し再結晶する。

しかる後、ｌ−アミンは、前記のｄ−７オン製造に使用
した方法と類似の方法に従って得られる。

次いで、分割されたｄ−及びｌ−アミンは前記の方法に
従って４８−臭化水素酸とそれぞれ反応させてｄ−及び
ｌ−フェノール性アミンを得る。

分割された式■の化合物は、製薬上受けいれられる鉱酸
、例えば塩酸、臭化水素酸、りん酸、硫酸などによって
、所望の酸付加塩に変換することができる。好ましい製
薬上受けいれられる塩は塩酸塩及び臭化水嵩酸塩である
。

拳法に有用なとｒロ中ジアルキルｒノｔ　：／銹４体は
、塩酸塩又は臭化水素酸塩のような塩の形で静脈内注入
するととによって投与される。静脈内注入に好適な塩の
調合物は、塩の形の化合物を望ましい臨床濃度で含有す
る５−グルコース溶液である。このような溶液は望まし
くは酸性ｐＨに保持される。

この化合物は、前述の０．５〜１０Ａｇ＾／分の割合で
心筋の収縮力が回復するまで投与される。宿主に応じて
注入量を減少させ又は全く臓めてもよい。ある場合には
特別の宿主は長期間、例えば数日間の連続投与を必要と
するが、他の宿主については短期間の一回の注入で所望
の収縮性を回復させるのに十分であろう。

式菖の化合物は高い治療指数を有する比較的非毒性の物
質である。例えば、ｄｌ−３、４−ジヒドロキシ−Ｎ−
Ｃ３−＜４−ヒドロ中ジフェニル）−１−メチル−ｎ−
！ｐビル〕フェネチルアミン塩酸塩は７３．１９±３．
６５ダ／に＃のＬＤ、。を有する。

以下の表Ｉは、多数の式ｌの化合物の筋収縮性を示す。

前述のように、不整中心が医薬に存在するときはラセミ
混合物の分割が異なった薬理学的活性含有する光学的対
掌体を生じ得ることは周知である。

この場合の例はｄｌ−３，４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プｐ
ビル〕フェネチルアミンの分割によって与えられる。

下記の表置は、ｄｉ−ラ竜ミ混合物並びにその分割され
たｄ−及びｌ−異性体の筋収縮力活性を示す。

表１ 犬におけるｄｌ−１ｄ−及び１−３．４−ヒＰロキシー
Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−
ｎ−プロピル）−β−７エネチルアイ上記の表のデータ
によって示されるように、ｌ−異性体は収縮力について
ｄ−異性体又はｄｌ−２セミ混合物よりも多少低い活性
であるが、その顕著な血圧上昇活性は著しい低血圧を併
発している急激に低下した心臓収縮性の処置に特に有用
ならしめるものである。

以下の例は本発明をさらに例示するものである。

例　ｌ（参考例） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−１−メチル−ｎ−プロぜル〕−β−７エネチ
ルアンンの製造 ステンレス鋼製の水素化用びんに１７，６　ｇ　（０，
１モル）の４−（ｐ−メトキシフェニル）−３−ブテン
−２−オン、８０ＩＩｊの酢酸エチル及び１ｇのラネー
ニッケル触媒を入れた。この水素化用びんｔＡ−ル式低
圧水素化用装置に取りつけ、そしてその溶液Ｙｔ５０ｐ
ｍｉの初期水素圧下に水素化した。この水素化は室温で
行ない、そして約１２時間後に１当量の水素が吸収され
た。触媒を還元混合物から戸別し、そし【この還元混合
物に１８．１　ｇ　（０，１モル）のホモペラトリルア
イソを添加した。次いで。

その還元混合物に３．５ｇのト１々ラジウム担持炭触媒
を加え、この混合物を５０ｐｍｉの水素圧下Ｋｍ温で１
２時間水素化した。触媒ｔＦ別し、そしてそのＦｉ［を
蒸発させて小容積とした。濃縮されたＦ液をジエチルエ
ーテルに溶解し、そしてこのエーテル性溶液に無水塩死
水素管飽和させた。還元生成物の３．４−ジメトキシ−
Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ
−ゾｐ♂ル〕フェネチルアミンが塩酸塩とし【沈殿した
。その塩を一過し、エタノールから再結晶するとそれは
約１４７〜１４９℃で融解した。

元素分析”２１”３０”として計算 理論値ｉ　Ｃ６６，３９；　Ｈ７，９６；　Ｎ　３．６
９夷測値：　Ｃ６６，３６；　Ｈ８，０７；　Ｎ　３，
７８前記のようにして得られた１０１．２　ｇのトリメ
トキシ第ニアミンｉ　３０６０１１７の氷酢酸に溶解し
てなる溶液に１２２５−の４８−臭化水素酸を添加し、
そしてその反応混合物管還流温度で４時間加熱した。

次いで、この反応混合物を冷却し、蒸発して小容積とし
た。生成した結晶性残留＊ｔＦ遇し、そして真空乾燥し
た。次いｔ、この乾燥された結晶性残留物を酢酸エチル
ですり砕き、再乾燥すると９７．３ｇの粗結晶性物質を
生成した。その粗生成物ｔ　９７０　ｓＬｔの温水Ｋｉ
ｌ！解して黄色溶液を得た。この溶液に７５１のＩＮ塩
酸、そして７５　ｗｅの２Ｎ塩酸を順次滴下した。この
添加に続いて、そのＳａｔ氷冷しながら攪拌させた。沈
殿した不純物をガーぜフィルターを介し１：Ｐ別した。

次いで濃塩酸を滴下した。水浴で冷却しながらほぼ５０
〜７５　ｍｌの濃塩酸を添加したときに、淡黄色油状物
が白色固体沈殿と共に再沈殿した。冷溶液の攪拌１続け
ると淡黄色油状物が結晶化した０次いで、その冷溶液を
終夜放置させ、そして全ての結晶性物質を焼結ガラスフ
ィルターを通して濾過した。そのＰ液を追加の３００１
の濃塩酸で処理して重い白色沈殿を生じさせた。その沈
殿ｔ−濾過し、乾燥し、そして前記のように得られた最
初の沈殿と一緒にした。−緒にされた沈殿生成物の３．
４−ジヒＰロキシーＮ−（３−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−プ四ビル〕−β−７エネチルア
ミン増酸塩は、沸騰している４Ｎ塩酸から再結晶した後
では約１８４〜１８６℃の融点を有した。

元素分析：０１８Ｈ２４ＣＩＮＯ３として計算理論値：
　Ｃ６３，９９：　Ｈ７，１６；　Ｎ　４．１５　；　
Ｃ１１０，４９ｍ１ｉｉｌｌ値：　Ｃ６３，７９；　Ｈ
７，０６；　Ｎ　４，４２　Ｆ　ＣＩ　１０．５５例２ ａｍ凝縮器、攪拌機及びシーンスターク水分離器を備え
た三日丸底フラスコに１００ｇの１−（４−メトキシフ
ェニル）−３−ブタノン、ｔｇｏｐ−トルエンスルホン
酸、１１０ｇのホモ４ラトリルアミン及び４００１のト
ルエンを入れた。得られた溶液ｔａｆＩＬ温度で３時間
加熱した。この時間内に理論収量の水が水トラツプ内に
捕集された。次いで、この反応混合物ｔ−終夜攪拌させ
た。この反応混合物をステンレス鋼製水素化用びんに装
入し、そして２０ｇの５１１パラジウム担持炭触媒を添
加した。その反応混合物管５０ｐｓｉの水素圧下に約５
０’Ｃの温度で水素化させた。この還元を１６時間連続
させたが、その間に水素の理論的な吸収が認められた。

触媒ｔＦ遇し、そしてそのＰ液に無水塩″化水素を飽和
点になるまで通じた０次いで、この酸性化されたＦｌｉ
ｔ冷却すると還元生成物は塩酸塩として沈殿し始めた。

酸性化されたＰ液にエーテルを添加することにより生成
物の沈殿が容易となりた。結晶質沈殿ｔ−濾過して１４
８．３　ｇの還元生成物であるｄｌ−３，４−ジメトキ
シ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
−ｎ−プロピル〕−β−７エネチルアζン塩酸塩會得た
。

例３ １４３４　ｇの３−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チル−ｎ−プロピルア建ンと１５７．Ｏｆの３゜４−ジ
メトキシフェニル酢酸との混合物を２００℃の温度で攪
拌加熱した。加熱をこの温度で４時間続け、そして得ら
れた暗色溶液ｔ♂−カーに注入し、冷却させた。冷却さ
れた反応生成物混合物ｔ３１の酢酸エチルに溶解し、そ
してこの溶液ｔ−ＩＩｆ）水、１ｊＯＩＮ塩酸、１ｊＯ
水、１４（７）ＩＮ水酸化ナトリウム、そして最後に１
ノの塩化ナトリクム水溶液で順次洗浄した。次いで、反
応生成物の酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発させて小容積
にした。その濃縮液を軽質石油エーテルに溶解し。

そし２て冷却すると２３６．２　ｇの反応生成物の２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−Ｎ−χ４−メトキシ
フェニルー１−メチル−ｎ−プロピル）アセトアミドが
約９３〜９５℃で融解する結晶性固体として得られた。

前記のようＫして製造された２３２．５　ｇのアミドｔ
−１１のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液ｔ、１
．３１の冷テトラヒＰロフランに溶解した一ランの１モ
ル−液に窒業下に攪拌しながら滴下した。この反応と添
加は約０〜−５℃の間の温度で行なった。添加にはほぼ
３時間を要した。添加が完了したならばその反応混合物
を還流温度で４時間加熱した。しかる後、この反応混合
物を室温に冷却し、終夜放置させた６次いで、反応混合
物を水浴で１０℃に冷却し、その溶液に４２０１の３Ｎ
塩酸を滴下した。酸性化された溶液を蒸発させてツム状
残留物を生成させた。このツム状残留物を最小量のエタ
ノールに溶解し、このエタノール溶液を冷却しなからジ
エチルエーテルで希釈した。生成した沈殿ｔ−濾過し、
そして酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテルで
洗浄した。沈殿した生成物のｄｌ−３、４−ジメトキシ
−Ｎ−（３−（４−メトキシフエニ／Ｌ／）−１−メチ
ル−ｎ−ゾ諺ピル〕−β−７エネチルアきン塩酸塩會エ
タノールから再結晶して約１４８〜１５０℃で融解する
１０３．０ｇの収量で得た。

例４ 攪拌機、還流凝縮器及び滴下ロートを備えた三日丸底フ
ラスコに５８３ｇのアニソール、７２０ｇの塩化アル１
＝ウム及び２．３７１の二硫化炭素を入れた。この反応
溶液を攪拌し、そしＣ５６５ｇの塩化クロ）＝ルを連続
した還流を保持するような速度で滴下により添加した。

反応混合物が濃化したときに追加の２．３７１の二硫化
炭素を添加した。スラリー状粘稠度を有する得られた反
応混合物ｔ４時間還流し、しかる後、９に＃の氷、２Ｉ
の水及び９００１の濃塩酸の混合物中に注入した。二硫
化炭素を酸性化された希反応混合物から真空下に除去し
た。次いで、水性残留物をジクロルメタンにより十分に
抽出した。この抽出液を水洗し、乾燥し、次いで真空下
に蒸発させて縮合生成物の一一メトキシフェニルフ四ベ
ニルケトンを約１３５℃（０，５關）の沸点を有する油
状物として得た。

９０ｇのホモベラトリルアミンｔ　３００νのトルエン
に＃ｊｌ１１．、−５℃の温度に保持してなる溶液に８
８１Ｆ）ｐ　−メ）キシフェニルプロペニルケトンを滴
下により添加した０次いで、この反応混合物管室温で約
３日間放置させた。次いでその混合物管氷水浴で冷却し
、そしてＩＮ塩酸ｔ１００−ずつ３回添加した。反応生
成物である１５８ｇの３−（３゜４−ジメトキシフェニ
ルエチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）ブタ
ン−１−オンが塩酸塩として沈殿した。この結晶性塩酸
塩をメタノールと酢酸エチルとの混合物から再結晶した
。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ２９ＣＩＮ）４として計算理論値
：　Ｃ６３，８７；　Ｈ７，４０ｉ　Ｃ１８，９８；　
Ｎ　３，５５　；０１６．２０ ａｍ値：　Ｃ６３，７６；　Ｈ７，６７；　Ｃ１９，２
５；　Ｎ　３，５３　；０１６．４４ このようにして得られた３９．３ｇのアｔノケトン１．
３．５ｍｌの濃硫酸と１０「のト１々ラジウム炭触媒を
含む７００１のエタノールに溶解してなる溶液をステン
レス鋼製びんで５０ｐｓｌの初期水素圧下に水素化した
。水素化は６０’Ｃのａｍで２時間付７１つだが、その
間に２当量の水素が吸収された。触媒ｔ濾過し、そのＰ
液を真空下に蒸発させ、そしてその残留物をエタノール
溶液解した。このエタノール溶液ｔＦ遇し、そのＰ液を
真空下に濃縮した。

この濃縮液に水を添加し、そしてその水溶液を炭酸カリ
ウムで塩基性となし、エーテルで抽出した。

その抽出液を乾燥し、次いで無水塩酸を飽和させて、約
１４７℃で融解する３２ｇの結晶性生成物であるｄｉ−
３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−７エネチルア
ミン塩酸塩を沈殿させた。

例　５（参考例） ３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−ｎ−プロピル〕−β−７エネチルアミンの製
造 ５０ｇの３．４−ジメトキシフェネチルアミンと１５ｇ
の３−（３−メトキシフェニル）−ｎ−プルピルプロ建
ドとの混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱した。まだ熱い
５ちＫこの反応混合物１に１０−水酸化す）　ＩＪウム
中へ攪拌しながら注入した。そのアルカリ性混合物をエ
ーテルで２回抽出し、そしてその抽出液を一緒にし、水
洗し、乾燥した。乾燥抽出液を蒸発して部分結晶性残留
物を生成させた。未反応の第一アミンをこの残留物から
真空（０，３０）蒸留し、そして残った残留物をエーテ
ルに溶解した。そのエーテル溶液に塩化水素を飽和させ
て３．４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（３−メトキシフェ
ニル）−ｎ−プロピルツーβ−フェネチルアミン塩酸塩
を沈殿させた。この塩ｔアセトンーエーテルから１回、
そしてエタノール−エーテルから３回再結晶して、約１
１７〜１２４℃で融解する１２ｇの精製された塩を得た
。この塩酸塩の核磁気共鳴スペクトルは反応生成物の構
造と一致した。

１２ｇのこの反応生成物’ｉ　１７５　ｓｕの４８−臭
化水素酸と４７０１の氷酢酸との混合物に溶解し、そし
てこの溶液を還流温度で３時間加熱した。この反応混合
物を室温に冷却し、回転蒸発器内で蒸発させり、ソの残
留物をエタノール／ベンゼン（８０：２０）で乾燥し、
そして溶媒を油状残留物からデカンテーションした。こ
の残留物を酢酸エチルに溶解し、そしてその溶液ヲ４０
―の水で１回、モして加ｌＩｔの水で１回抽出した。褐
色の水性抽出液を一緒にし、そして３０ａｊの１に塩酸
及び１１の２Ｎ塩酸で順次滴下することにより滴定した
。褐色油状物が沈殿したので母＄ｔデカンテーシ曹ンし
た。この母液に攪拌しながら１８ＷＬｔの濃塩酸を添加
したところ、反応生成物の３．４−ジヒドロキシ−Ｎ−
［３−（３−ヒドロキシフェニル）−ｎ−７”ロピル〕
−β−７エネチルアミン塩酸塩が淡黄色油状物として生
成した。この混合物を冷蔵し、そしてその上澄液を生成
物からデカンテーションした。

その生成物をエタノールに溶解し、この溶液を蒸発乾固
させた。黄色油状物としての残留生成物をアルコールと
ベンゼンとの混合物で繰り返して洗い、十分に乾燥し、
次いでアセトンから結晶化した。約１４２〜１４４℃を
有した。この結晶性物質の核磁気共鳴スペクトルは生成
物の構造と一致した。

例　６（参考例） ３．４−・クヒドロキシーＮ−ｒ３−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−ｎ−プｏピル）−β−７エネチルア
ミンの製造 ３．４−、、？メトキシフェネチルアミンをβ−（３，
４−ジメトキシフェニル）プロｅオン酸と反応させ、そ
してこの反応生成物であるＮ−（３゜４−ジメトキシフ
ェニルエチル）−３，４−シフ１トキシフエニルプロピ
オンアミＰを窒素下に無水テトラヒドロフラン中でｉラ
ンにより還元した。

第二アミン還元生成物の３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３
−（３，４−ジメトキシフェニル）−ｎ−プロピル〕−
β−７エネチルアミンを氷酢酸中で４８慢臭化水素酸と
還流温度で３時間加熱することによって反応させて、約
１７６〜１７８℃で融解する３、４−クヒドロキシーＮ
　−［３−（３ｔ　４−ジヒドロキシフェニル）−ｎ−
プロピル］−β−７エネデルアミン臭化水素酸塩とした
。

元素分析：　Ｃ１７Ｈ２２ＢｒＮＯ４として計算理論値
：　Ｃ５３，１４；　Ｈ５，７７；　Ｎ　３，６５奥測
値：　Ｃ５２，９６；　Ｈ５，５６；　Ｎ　３，４２例
　７（参考例） ３．４−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 ４４８　ｇ　（１，１９モル）のりベンゾイル−ｄ−酒
石酸−水和物ｔ　ｓｏｏ　ｄの９０Ｉｓ熱エタノールに
溶解してなる溶液に４０９．８　ｇ　（１，１９モル）
の３，４−ジメトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェ
ニル）−１−メｆルーｎ　−フＨビル〕−β−７エネチ
ルアきンを添加した。冷却するとｄ−アミンｄ−酸の塩
の結晶性沈殿が生成した。その塩ｔＦ遇し、１５００１
１７ずつの酢酸エチルで２回洗浄し、次いで乾燥して、
約１６９〜１７１℃で融解する２４５８　ｇの生成物を
得た。

上記の沈殿の母液を蒸発乾燥させ、そしてその残留物を
水とエタノールとの混合物に懸濁させた。

この患濁液【水酸化ナトリウムの添加により強塩基性と
なし、そして生成した遊離アミンｔエーテルで抽出した
。その抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発乾
燥して２３６，４　、の遊離路ニア建ンを与えた。

次いで２５８ｇのジベンゾイル−１−酒石酸−水和物ｔ
３１の９０−エタノールに溶解してなる溶液に遊離アミ
ンの全量を添加した。ｌ−アミンｌ−酸の結晶性の塩が
沈殿として生成し、これＩ濾過した。この物質ｔａば１
１１のアルコールで６回再結晶して、約１７７℃で融解
する１８９．５　ｇの生成物を得た。

上記のように製造した１−３，４−ジメトキシ−Ｎ−［
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−ｎ−プロ
ピル〕−β−７エネチルアミンジペンゾイルーｌ−酒石
酸塩を水とエタノールとの混合物に溶解し、そしてこの
溶液を水酸化ナトリウムの添加により強塩基性とした。

遊離１−アミンをエーテルで抽出し、その抽出液を乾燥
し、蒸発させて１２１．３　ｇの遊離アミン、ｔ−得た
。

この遊離アミンｔ　１４Ｓ５ｄの４８−臭化水素酸と３
４！１９１１７の氷酢酸との混合物に溶解し、そしてこ
の混合物を還流温度でＳ時間加熱した。その反応混合物
を真空中で蒸発乾固させ、その残留物をエタノール−ベ
ンゼンで４回洗浄し、次いで乾燥して１−３．４−ジヒ
ドロキシ−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−１
−メチル−ｎ−プロピル］−β−７エネチルアミン臭化
水素酸塩を得た。

臭化水素酸塩としてのフェノール性アミンｔ４Ｎ沸騰塩
酸から再結晶することによって精製し塩酸塩に変換した
。まず、臭化水素酸塩ｔｉｓｌしている４Ｎ塩酸に溶解
し、この溶液に炭を添加した。

攪拌した後、炭ｔ−濾過し、そして熱いＰ＊’に沸点ま
で再加熱して沈殿している塩を再溶解した。冷却すると
、乾燥後に１９７〜１９８℃で融解する１２３．５ｇ＋
７）１−３．４−ジヒドロキシーＮ−［３−（４−ヒド
ロキシフェニル）　−１−／？ルーｎ−プロピル〕−β
−フエネチルア建ノン塩酸塩得た。

元素分析：　Ｃｌ８Ｈ２３ＮＯ３”　ＨＣ１として計算
理論値：　Ｃ６３，９９；　Ｈ７，１６ｉ　Ｎ　４，１
５　；　Ｃ１１０，４９実測値：　Ｃ６３，６９；　Ｈ
７，１２；　Ｎ４゜０９　；　Ｃ１１０，５５比ｍ光度
：　（（Ｘ　〕Ｈｏ６５＝　−３９，４＜　ｃ　＝　ｓ
、５ｔ５４＊／ｒ　エタノール） 上記のように得られたｄ−アミンｄ−酸の塩をｌ−異性
体について前記した方法に従って塩基によりメトキシｄ
−アミンに変換した。その遊離アミン【エーテルに溶解
し、塩化水素により塩酸塩に変換した。塩酸塩を一過し
、そしてエタノール−エーテルから４回再結晶して、約
１４７〜１４８℃で融解する精製されたｄ−３，４−ジ
メトキシ−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−ｎ−プａｇル〕−β−７エネチルアミン塩酸塩
を得た。

元素分析：　Ｃ２１Ｈ２９Ｎ０３・ＨＣＩ壜論値：　Ｃ
６６，３９；　Ｈ７，９６ｉ　Ｎ　３，６９実側値：　
Ｃ６６，５２；　Ｈ７，７０；　Ｎ　３，８４このｄ−
メトキシアミンを氷酢酸中で臭化水素酸によりフェノー
ル性アミンに変換し、モしてｌ−異性体について前記し
た方法に従って、沸騰している４Ｎ塩酸から再結晶する
ことにより精製された塩酸塩として得た。このようにし
て得られたｄ−異性体の結晶性塩酸塩は約１９７〜１９
８℃で融解し、〔α〕七ｓ＝＋３８．４の比施光度を有
した。

例　８（参考例） 式ｌの化合物は舌下経路で投与することもできる。しか
して、麻酔させた犬に舌下経路で投与された３、４−ジ
ヒドロキシ−Ｎ−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−
１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−７エネチルアきン（
以下、Ｐブタミンと呼ぶ）が心臓収縮性を増大させるか
どうかを決定するために実験を行なった。麻酔は、犬に
１５Ｍ９／に＃のチオベンタールナトリウムを静脈注射
で投与することによって誘発させ、そして１００■／＃
のフエノパルピタールを静脈注射で投与することによっ
て維持した。迷走神経を喉頭部のところで切断した。犬
の喉頭に管を挿入し、正圧呼吸を維持させ、胸部を開き
、そしてひずみ針の弓状物音心臓収縮性を測定するため
に右心室の表面に縫い合せた。

１００　ｍ９のドブタミン塩酸塩を犬の舌の下部に入れ
た。１０分内に心臓収縮が増加し始め、そしてその後１
時間（資）分にわたって増加し続けた。

投与したときを０とした心臓収縮張力の増加最初の投与
から１５０分後に犬の口から残留ドック建ンを洗い落す
と、心臓収縮力は急に下向した。

洗浄後の時間（分ン　１０　　２０　　３０　　４０張
力変化率（１１）　　２５　　１４　　１２　　７収縮
性増加の量は、２〜５μｇ　／ｋｌ／分の間のＰブタミ
ンの静脈注入から期待できる増加に匹敵し得た。

この実験は、ドブタミンが吸収され、そして心臓収縮性
ｔかなり増大させることを疑いもなく示した。

出願人代理人　　猪　股　　　　清 手続補正書 昭和酊年９月γ日 特許庁長官　　若　杉　和　夫　殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第１４９０！！ｉ号 ２、発明の名称 第二アミン化合物およびその塩の 製造方法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ！ＩＪ−１ＩＮｌ−、エンド、カンパニーに訂正する。

（り　特許請求の５ａｓｖ別紙の通りに補正する。

（３）明細書第２ｊｉ第４行〜第４負第６行までの「本
発明は、・・・である。」を以下の通りに補正する。

［本発明は、急激に低下した心臓収縮性を処置するのに
有用な式Ｉの新規なドパミン誘導体を製造するための上
式（直）を有する中間体およびその塩の製造法ＫｗＡす
る。

これらのドパミン−導体は１次式ｌ １ （ここでＲ１は水素又はメチルであり、Ｒ２及びＲ３は
水素又はヒドロキシであり、セしてＲ２又はＲ３の少な
くとも一方はヒドロキシであり、 ｎは１゛又は２である） を有し、そしてそれらの鉱酸との製薬上受けいれられる
酸付加塩を包含する。

このような式Ｉｖ′４ｉするＰノ々ミン誘導体を製造す
るための中間体は下式１１！を有する第二アミン化合物
であって１本発明は、この化合物およびその製薬上許容
される塩の製造方法に係り、詳しくは下式層の適切なア
ｔンと下式ｙの適切なケトンまたは酸とを反応させ、次
いで得られた反応混合−火公知の方法で水素化または還
元することＫよって下式覆の化合物１１−ｓ造すること
Ｖ特徴とする、下式璽の第二アミン化合物および製薬上
許容されるその塩の製造方法を提供する。

１ ・・・　（厘） （ここにおいて、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２
ＡおよびＲ３Ａは水素またはメトキシであり、そして”
２ＡまたはＲ３Ａの少なくとも一方はメトキシであり、
ｎは１または２である） Ｙ　Ｎ　Ｈ２・・・（■） （ここにおいて、Ｙは、 であり、更ＫＲ１、”２Ａ’　Ｒ３Ａおよび麹は上記し
た定義の通りである） ＨＲ１ （ここにおいて、２は であり、更Ｋ　Ｒｔ％Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａおよびｎは上記し
た定義の通りである）。

尚、上式１のドパミン誘導体は、本発明の方法によって
製造される上式璽の化合物を臭化水素酸と反応させ、所
望により製薬上許容される塩に変換することＫよって製
造することができる。」（４）第６１［第４行、第１６
員第８行および第１７頁第１１−第１２行、「本発明の
」とあるな「式■の」Ｋ補正する。

（５）第６１１ｊｌｌｌＯ行、「塩酸は」とある【「塩
酸塩は」Ｋ補正する。

（６）同１１１６〜１７行、「メトキシエーテル」とあ
るを「メチルエーテル」Ｋ補正ｊる。

＋７１１ｆＬ６真下から第２行〜第７画第３行の［Ｒが
・・・製造される。］を削除する。

（８）第７頁下から第２行〜第８頁第１行の「前記の・
・・与える。」を削除する。

（９）第８頁１ｔ！２行の「拳法に従ってＪを削除する
。

（１０）＠８頁下から第３行〜第１１１Ｆ第１６行の「
前記式の・・・製造される。」を削除する。

０１）　　＠１１頁第１Ｇ行の「この還元的アルキル化
は、等量の」とあるｔ 「　前記メチルエーテル前駆体は下肥の還元的アルキル
化によって製造される。この還元的アルキル化は、等量
の」に補正する。

（１２１第１２頁第１行「行なわれる。」とあるな「行
なうことができる。」に補正する。

（１３）第１２頁第１４行〜＠１３貢第２行までの「Ｒ
がメチル・・・添加される。」とあるｔ ［ア２ンとケトンをトルエン又はペンぜンに等モル量で
溶解して製造することもでき、そして少量のｐ−）ルエ
ンスルホン酸を添加する。ＪＫ補正する・ Ｏ◆　第１３１Ｆ１１１５行〜凱１４頁第４行までの「
Ｒが水嵩・・・酢酸」とあるな ［別法として、Ｒ１がメチルである繭記式厘の化合物は
％３．４−ジメトキシフェール酢酸」に補正する。

Ｏ８第１４￥Ｌ第１２〜１３行の 「する。

このようＫして得られたアミド反応生成物は次」とある
な 「する、このようにして得られたアミド反応生成物は次
」Ｋ補正する。

（１！　　第１５貴第９行〜第１６頁第４行の全文を削
除する。

０’ｆ）　　＠１６頁第９行「変換される。」とあるｔ
［変換され５る。　Ｊ　Ｋ’ｆａ正する。

Ｏ８）　　ＩＩ！１７頁第２行〜Ｉｌ！６行の「Ｒが・
ａ進法は、」とある！［還元的アルキル化の％に有効な
製造法は、ＪＫ補正する。

（Ｆ）　　訛１８直下から第４行の「弐！の」とあるを
「本発明の」Ｋ補正する。

■　第１８員末行な「化合物は不整中心を有する。

こ」に補正する。

（２１）　　＠１９頁第４行の「本発明の化合物は」と
あるなｒ本発明の中間体化合物から製造される活性化合
物は」に補正する。

＠　第２１頁第３行〜第４頁第９行の全文を削除する。

＠１！２２頁第１θ行の「多数の」の前Ｋ「本発明によ
る中間体によって製造される」を挿入する。

＠　＠ｎ４第１２〜同末行までの全文な削除する。

（支）ｗｉ乙真の表１の最上段、最左欄の構造式を以下
の通りに補正する。

Ｒ５Ｒ４Ｊ （ト）同表１の左から第２１１のＲの項Ｖｉｊべて削除
する・ （イ）同表１の上から第７段の を削除する。

（２）第５頁第３行〜第５行を以下の通りに補正する。

「例１ ３．４−ジメトキシ−Ｎ−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕」＠＠２６１１第１
１行〜第列頁第１行の全文を削除する。

■　第あ頁第１３行〜第１５行な以下の通りに補正する
。

「氾 ３．４−ジメトキシ−Ｎ−［３−（３−メトキシフェニ
ル）−ｎ−プロピル］−β−７エネ」（３′Ｄ　　第Ｍ
組１６行〜ＩＩ！３７頁第１行の全文を削除する。

（２）第ｍ頁第２行「例７（参考例）」とあるを「例６
」に補正する。

（２）同第５行「製造」とあるな「分割」に補正する。

（ホ）第４１￥７Ｌ第１行〜第４２頁第１４行の「例８
・・・示した。」の全文を削除する。

（１）第４１頁第１４行の次に以下の文を挿入する。

「カニ ３．４−ジメトキシ−Ｎ−（２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル）−β−フェネチルアミンの製造 １００ｔの３，４−ジメトキシフェニルアミンと２Ｄｔ
の３．４−ジメトキシフェネチル臭化物との混合物を水
蒸気浴温度で終夜加熱した。この反応混合物を１〇−水
酸化ナトリウム溶液中へ注入し、そのアルカリ性混合物
をエーテルで抽出した。そとエーテルの混合物中でスラ
リー化した。形成した反応生成物の塩酸塩の結晶状沈澱
物を混合物からｒ別した。エーテル相を水で洗浄して捨
て、洗浄水な酸水相と一緒にした。この酸水相す５０嘔
水酸化す）　ＩＪウムで塩基化し、油状反応生成物なエ
ーテルで抽出した。この抽出物を水で中性になるまで洗
浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥した
抽出物Ｖ塩化水素で飽和して塩酸塩として反応生成物を
沈澱させた。この沈澱物を上記で得られた結晶性の塩と
一緒圧してこの全体をアセトンで粉砕してＰ別した。こ
の塩をエタノール−エーテルから再結晶して融点的２０
２〜２０４℃の純粋な生成物、即ち、ジー（３，４−ジ
メトキシフェネチル）アミン塩酸塩を得た。

０２６Ｈ２６ＣｌＮＯ４として計算した元素分析の結果
番１＝ 理論値：　Ｃ６２，８９；　Ｈ７，３９；　Ｎ　３．６
６実側値：　Ｃ６２，６８；　Ｈ７，５７：　Ｎ　３．
７１　　Ｊ特許請求の範囲 下弐鳳の適切なアミンと下式ｙの適切なケトンまたは酸
とを反応させ、次い′Ｃ：侍られた反応混合されるその
塩の製造方法。

Ｒ１・・・　（厘） （ここにおいて、Ｒ１は水素またはメチルであり。

”２ＡおよびＲ３Ａは水素またはメトキシであり、そし
ＣＲ２ＡまたはＲ３Ａの少な（とも一方はメトキシであ
り１１は１または２である） ＹＮＨ２・・・（１ｍ） （ここにおいて、Ｙは。

１ ”ｅ　＃　Ｑ　、　更Ｋ　Ｒ１、Ｒ２Ａ％”３Ａおよび
ｎは上記した定義の通りである。） ＨＲ１ （ここにおいて、２は であり、更ＫＲ１，Ｒ２Ａ％Ｒ３Ａ　　およびｎは上記
した定義の通りである）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 アミンをハレグン化物またはケトンまたは酸と反応させ
   、次いで公知法によりその反応混合物をハロゲン化また
   は還元することを特徴とする、次式鳳の新規な化合物を
   製造する方法。 （ここで８及びＲ１は水素又はメチルであり、モして８
   又はＢｏの少なくとも一方は水素であり、”２Ａ及びＲ
   ３Ａは水素又はメトキシであり、そしてＲ２Ａ又はＲ３
   Ａの少なくとも一方はメトキシであり、ｎは１又は２で
   あり、 ｎが１であり且’　Ｒ２Ａ及びＲ３Ａが両方ともメトキ
   シであるときはＲかＲｔのいずれかがメチルであり、８
   がメチルであるときはＲ２Ａ及びＲ３Ａは両方ともメト
   キシである。）