JPS6221343B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、急激に低下した心臓収縮性を処置す
るのに有用な式の新規なドパミン誘導体を製造
するための下式を有する中間体およびその塩の
製造法に関する。 これらのドパミン誘導体は、次式 （ここでR₁は水素又はメチルであり、 R₂及びR₃は水素又はヒドロキシであり、そし
てR₂又はR₃の少なくとも一方はヒドロキシであ
り、ｎは１又は２である）を有し、そしてそれら
の鉱酸との製薬上受けいれられる酸付加塩を包含
する。 このような式を有するドパミン誘導体を製造
するための中間体は下式を有する第二アミン化
合物であつて、本発明は、この化合物およびその
製薬上許容される塩の製造方法に係り、詳しく
は、 ３・４−ジメトキシフエニルエチルアミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルプロピル
アミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル−２−ア
ミノプロパン、 或いは モノ−またはジメトキシル化フエニル−３−ア
ミノブタン から選ばれる適切なアミンを モノ−またはジメトキシル化フエニルアセト
ン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルブタン−
３−オン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル酢酸、 或いは ３・４−ジメトキシフエニル酢酸 から選ばれる適切な酸またはケトンと反応させ、
次いで得られた反応生成物を公知の方法で水素化
または還元することによつて下式の化合物を製
造することを特徴とする、下式の第二アミン化
合物および製薬上許容されるその塩の製造方法を
提供する。 （ここにおいて、R₁は水素またはメチルであり、
Ｒ_2AおよびＲ_3Aは水素またはメトキシであり、そ
してＲ_2AまたはＲ_3Aの少なくとも一方はメトキシ
であり、ｎは１または２である。） 尚、上式のドパミン誘導体は、本発明の方法
によつて製造される上式の化合物を臭化水素酸
と反応させ、所望により製薬上許容される塩に変
換することによつて製造することができる。 臨床症候群シヨツクは各種の原因に由来する。
しかしながら、心臓の収縮性の低下がしばしばそ
の原因となる。不適切な心臓収縮性に帰因するシ
ヨツクは心臓帰因性シヨツクといわれ、死亡の主
たる原因である。心臓帰因性シヨツクを処置する
ための薬剤は、心臓の収縮性低下を完全に逆にす
ることができるように強力な筋収縮力増加作用を
有するべきである。 心臓帰因性シヨツクにおける収縮性を回復させ
るために一般に使用されている交換神経刺激剤の
ノルエピネフリン及びイソプロテレノールは、寿
命を脅す副作用を有する。 ノルエピネフリンは脈管収縮を引き起こし、こ
れは生命器官への血液の流れを減少させ且つ大動
脈の圧力を過度に上昇させ、しかして心臓の仕事
と酸素要求量を増大させることになる。これとは
対照的に、イソプロテレノールは骨格筋において
過度の血管拡張を引き起こし、しかして生命器管
への血液の流れを少なくして骨格筋部分へ血液を
流すようになる。ノルエピネフリンとイソプロテ
レノールの両者とも致命的な不整脈を誘発させ
る。 別の交換神経刺激剤のドパミン（即ち、３・４
−ジヒドロキシフエニルエチルアミン）も急激に
低下した心臓収縮性及びシヨツクを処置するため
に臨床的に使用されてきた。しかしながら、この
医薬は、内因性のノルエピネフリンの放出を引き
起こし、そして寿命を脅す心臓不整脈を患者に与
える。 驚いたことに、モノ又はジヒドロキシフエニル
アルキル基でドパミン又はα−メチルドパミンを
Ｎ−置換することにより直接作用性のβ−拮抗剤
である化合物、即ちノルエピネフリンを放出させ
ることなく心臓収縮性を増加させる化合物が得ら
れた。さらに、同等の収縮性増加を生ずる薬用量
においては、不整脈の恐れはノルエピネフリン、
イソプロテレノール又はドパンと比較して非常に
少ない。 式の心臓刺激性アミンは、心室収縮率をそれ
ほど増大させることなく、心筋に対して筋収縮力
増加作用を及ぼす。同等の薬用量では心室収縮率
の増大は、イソプロテレノールにより生じた心室
収縮率よりも小さい。 前記の式により表わされた製薬上受けいれら
れる塩の形の化合物、例えば塩酸塩は、急激に低
下した心臓収縮性を病んでいる患者に対して、静
脈内注入によつて約0.5〜10μｇ／Kg／分の割合
で投与される。このようにして投与された前記式
の化合物は、不整脈を誘発させることなく、最小
の血圧効果でもつて筋収縮力増加作用を及ぼす。 前記の式の化合物は、対応するメチルエーテ
ル化合物に48％臭化水素酸を反応させることによ
つて製造される。このメチルエーテル前駆体は、
各種の合成法によつて製造される。例えば、R₁
がメチルである化合物は、３・４−ジメトキシフ
エニルエチルアミンとモノ若しくはジメトキシル
化フエニルブタン−３−オン又はモノ若しくはジ
メトキシル化フエニルアセトンとの還元的アルキ
ル化によつて製造される。別法として、R₁が水
素又はメチルである前記式の化合物のメチルエー
テル誘導体は、３・４−ジメトキシフエニル酢酸
とモノ若しくはジメトキシル化フエニルエチルア
ミン又はフエニルプロピルアミンとの縮合、或い
は３・４−ジメトキシフエニル酢酸とモノ若しく
はジメトキシル化フエニル−２−アミノプロパン
又はメトキシル化フエニル−３−アミノブタンと
の縮合によつて製造される。この酸とアミンとの
アミド縮合生成物は次いでボランによつて環元さ
れて中間体のメトキシル化第二アミンを与える。 式により表わされる化合物は、投与すると、
不整脈を誘発する恐れなく、心臓に対して筋収縮
力増加作用を及ぼす。それらは、収縮力対心室収
縮率の高い比率（CF／HR比）により立証される
ように、心室収縮率を増大させることなく心筋の
筋収縮力を増加させる。さらに、式の化合物は
生命器官への血液の流れを制限しないし、また中
枢神経系に影響を及ぼさない。それらは直ちに作
用し始めて心筋に対して直接作用する強力なβ−
拮抗剤であり、またそれらは急速に不活性化され
る。式の化合物は心筋に直接作用する。即ち、
それからはその活性のためにノルエピネフリンの
放出を当てにしない。 式の化合物の前述の性質及び筋収縮特異性
は、静脈内注入量を注意深く調節することによつ
て心臓収縮性の正確な調整を可能にする。 前記メチルエーテル前駆体は下記の還元的アル
キル化によつて製造される。この還元的アルキル
化は、等量のアミンとケトンを好適な溶媒、例え
ばエタノール、メタノール又は酢酸エチルに溶解
し、水素化用触媒、例えば５％パルジウム担持炭
又はラネーニツケルの存在下に約25〜250psiの水
素圧で水素化することによつて行なうことができ
る。還元性アルキル化は、５％パラジウム担持炭
が触媒のときは室温付近で、またラネーニツケル
が触媒として使用されるときは150℃までの高め
られた温度で具合よく行なうことができる。この
反応に使用される触媒の量は臨界的ではなく、一
般に使用されるアミンの重量について約５％〜20
％が具合のよい量である。還元は等量の水素が吸
収されたときに中臓される。触媒は過され、そ
して液は蒸発により濃縮される。次いでその濃
縮液はエーテルに溶解され、そしてそのエーテル
溶液に無水塩化水素を飽和させてメトキシル化第
二アミン反応生成物を塩酸塩として沈殿させる。 アミンとケトンをトルエン又はベンゼンに等モ
ル量で溶解して製造することもでき、そして少量
のｐ−トルエンスルホン酸を添加する。次いで、
この溶液は、反応水をジーンスターク水トラツプ
に捕集しながら還流温度で加熱される。捕集され
た水の量により示されるように、この縮合は約４
時間でイミンを形成させる。次いでその反応混合
物はステンレス銅製水素化用容器に装入され、そ
してこの混合物に５％パラジウム担持炭が加えら
れる。次いでその溶液は約35〜55℃の間の温度で
約25〜200psiの間の水素圧下に水素化される。吸
収された水素の量により示されるように反応が完
了した後、触媒を過し、そしてその液に無水
塩化水素を飽和させる。反応生成物のメトキシル
化第二アミンが塩酸塩として沈殿する。 別法として、R₁がメチルである前記式の化
合物は、３・４−ジメトキシフエニル酢酸とメト
キシル化１−フエニル−３−アミノブタン（ｎ＝
２）又はメトキシル化１−フエニル−２−アミノ
プロパン（ｎ＝１）とを縮合させて中間体として
メトキシル化アミドを形成することによつて製造
される。この方法に従えば、アミンと酸は、この
２個の化合物の混合物を約200℃の温度で撹拌す
ることによつて縮合せしめられアミドを形成す
る。このようにして得られたアミド反応生成物は
次いで窒素下でボランによつて還元されて第二ア
ミンを与える。このボラン還元は、メトキシル化
アミドのテトラヒドロフラン溶液に、過剰のボラ
ンを含有するボランのテトラヒドロフラン溶液を
添加することによつて行なわれる。この反応は約
０〜５℃の間の温度で最初行なわれる。反応混合
物はこの反応温度で約３時間保持され、しかる後
還流温度で約４時間加熱される。反応生成物のメ
トキシル化第二アミンは下記の方法で塩酸塩とし
て単離される。還元混合物は一般に氷浴で冷却さ
れ、そしてこの溶液に3N塩酸が添加される。酸
性化されたこの反応混合物を蒸発させて反応生成
物の塩酸塩を残留物として生成させる。その残留
物を再結晶して精製されたメトキシル化第二アミ
ン塩酸塩を得る。 前記のようにして製造されたメトキシル化第二
アミン中間体は、塩酸塩又は遊離アミンとしての
このメトキシ第二アミンを48％臭化水素酸で処理
することによつて式のフエノール性第二アミン
化合物に変換されうる。このエーテル解裂反応
は、過剰の48％臭化水素酸を含有する氷酢酸に、
遊離塩基又は塩酸塩としてのメトキシル化第二ア
ミン溶解することによつて行なわれる。次いでこ
の反応混合物は還流温度で約３〜約６時間加熱さ
れる。反応混合物を真空蒸発させて揮発性の酸を
除去し、そして還元反応生成物を粗残留物として
得る。その残留物を再廃結晶してフエノール性第
二アミンが臭化水素酸塩として得られる。 このようにして得られた臭化水素酸塩は、周知
の方法に従つて遊離アミンに変換することがで
き、そしてこの遊離アミンは所望の塩、例えば塩
酸塩又は硫酸塩に変換することができる。 還元的アルキル化の特に有効な製造法は、４−
メトキシフエニルプロペニルケトンと３・４−ジ
メトキシフエネチルアミンとを反応させ、続いて
アミノケトン中間体をメトキシル化第二アミンへ
還元することからなる。次いでこの第二アミンを
前記のように48％臭化水素酸と反応させて式の
化合物が得られる。中間体アミノケトンの製造
は、プロペニルケトンをホモベラトリルアミンの
トルエン溶液に滴下することによつて行なわれ
る。この添加は約０〜−５℃の温度で行なわれ
る。次いでこの反応混合物を室温でほぼ２日間放
置させる。しかる後、その反応混合物を氷−水浴
中で冷却し、1N塩酸で酸性化させる。反応生成
物の３−（３・４−ジメトキシフエネチルアミ
ノ）−１−（４−メトキシフエニル）ブタン−１−
オンが反応混合物から塩酸塩として沈殿する。次
いでこのアミノケトン塩酸塩を接触還元してトリ
メチルエーテル第二アミンを生成させる。この水
素化は、硫酸を含有するエタノールにアミノケト
ン塩酸塩を溶解することによつて行なわれる。次
いでこの溶液に５％パルジウム担持炭を添加し、
そしてその溶液は約50psiの水素圧で水素化され
る。この還元は、計算量の水素が吸収されるまで
約60℃の温度に進められる。水添分解生成物は、
触媒を過し、その液を真空下に蒸発させて還
元生成物混合物を残留固体として形成させること
に単離される。その残留物は好ましくはメタノー
ルから結晶して精製された生成物の３・４−ジメ
トキシ−Ｎ−〔３−（４−メトキシフエニル）−１
−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フエネチルアミ
ン塩酸塩を生成する。 本発明の化合物の前記の製造法は、以下の実施
例で詳細に説明する。 本発明において開示せる方法により提供された
化合物は不整中心を有する。これらの化合物の前
記の製造法のそれぞれはそのdl−ラセミ混合物を
提供する。その不整化合物はそれぞれの光学活性
のｄ−異性体とｌ−異性体とに分割することがで
きる。本発明の中間体化合物から製造される活性
化合物は直接分割することができるが、中間体の
メトキシル化第二アミンを分割し、しかる後分割
されたｄ−及びｌ−異性体のメトキシルを48％臭
化水素酸で解裂させることが好ましい。メトキシ
ル化第二アミンのための特に有用な分割剤は、ジ
ベンゾイル−ｄ−酒石酸及びジベンゾイル−ｌ−
酒石酸である。例えば、dl−３・４−ジメトキシ
−Ｎ−〔３−（４−メトキシフエニル）−１−メチ
ル−ｎ−プロピル〕フエネチルアミンをベンゼン
に溶解し、この溶液を分割試剤、例えばジベンゾ
イル−ｄ−酒石酸のベンゼン溶液と混合させる。
この分割混合物をほぼ室温で終夜放置するとその
間にｄ−アミンｄ−酸の塩の結晶性沈殿が生成す
る。この塩は、一定の融点が得られるまで95％エ
タノールから繰り返し再結晶することによつて精
製される。遊離ｄ−アミンは、この塩を水に溶解
し、適当な塩基、例えば５％水酸化ナトリウムを
添加して遊離アミンを形成することにより得られ
る。次いで遊離塩基は水性アルカリ混合物から抽
出される。この抽出液を乾燥し、蒸発させてｄ−
アミンであるｄ−３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３
−（４−メトキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プ
ロピル〕フエネチルアミンが得られる。 ｌ−アミンｄ−酸の塩を溶液状で含有する元の
母液は真空下に蒸発され、そしてその残留物は水
に溶解する。その水溶液を５％水酸化ナトリウム
の添加により塩基性にする。ｌ−アミンは溶液か
ら油状物として現われるからジエチルエーテルで
抽出する。そのエーテル抽出物を乾燥し、しかる
後蒸発乾燥してｌ−アミンを油状残留物として得
る。このｌ−アミンをベンゼンに溶解し、その溶
液をジベンゾイル−ｌ−酒石酸のベンゼン溶液と
混合してｌ−アミンｌ−酸の塩の結晶性沈殿を生
成させる。この塩を過し、そして一定の融点と
なるまで適当な溶媒、例えば95％エタノールから
繰り返し再結晶する。しかる後、ｌ−アミンは、
前記のｄ−アミン製造に使用した方法と類似の方
法に従つて得られる。 以下の表は、本発明による中間体によつて製
造される多数の式の化合物の筋収縮性を示す。

【表】

【表】 下記の表は、dl−ラセミ混合物並びにその分
割されたｄ−及びｌ−異性体の筋収縮力活性を示
す。

【表】 上記の表のデータによつて示されるように、ｌ
−異性体は収縮力についてｄ−異性体又はdl−ラ
セミ混合物よりも多少低い活性であるが、その顕
著な血圧上昇活性は著しい低血圧を併発している
急激に低下した心臓収縮性の処置に特に有用なら
しめるものである。 以下の例は本発明をさらに例示するものであ
る。 例 １ ３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４−メトキシ
フエニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの製造 ステンレス鋼製の水素化用びんに17.6ｇ（0.1
モル）の４−（ｐ−メトキシフエニル）−３−ブテ
ン−２−オン、80mlの酢酸エチル及び１ｇのラネ
−ニツケル触媒を入れた。この水素化用びんをパ
ール式低圧水素化用装置に取りつけ、そしてその
溶液を50psiの初期水素圧下に水素化した。この
水素化は室温で行ない。そして約12時間後に１当
量の水素が吸収された。触媒を還元混合物から
別し、そしてこの還元混合物に18.1ｇ（0.1モ
ル）のホモベラトリルアミンを添加した。次い
で、その還元混合物に3.5ｇの５％パルジウム担
持炭触媒を加え、この混合物を50psiの水素圧下
に室温で12時間水素化した。触媒を別し、そし
てその液を蒸発させて小容量とした。濃縮され
た液をジエチルエーテルに溶解し、そしてこの
エーテル性溶液に無水塩化水素を飽和させた。還
元生成物の３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４−
メトキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プロピ
ル〕フエネチルアミンが塩酸塩として沈殿した。
その塩を過し、エタノールから再結晶するとそ
れは約147〜149℃で融解した。 元素分析：C₂₁H₃₀Clとして計算 理論値：C66.39；H7.96；N3.69 実測値：C66.36；H8.07；N3.78 例 ２ 還流凝縮器、撹拌機及びジーンスターク水分離
器を備えた三口丸底フラスコに100ｇの１−（４−
メトキシフエニル）−３−ブタノン、１ｇのｐ−
トルエンスルホン酸、110ｇのホモベラトリルア
ミン及び400mlのトルエンを入れた。得られた溶
液を還流温度で３時間加熱した。この時間内に理
論収量の水が水トラツプ内に捕集された。次い
で、この反応混合物を終夜撹拌させた。この反応
混合物をステンレス鋼製水素化用びんに装入し、
そして50ｇの５％パルジウム担持炭触媒を添加し
た。その反応混合物を50psiの水素圧下に約50℃
の温度で水素化させた。この還元を16時間連続さ
せたが、その間に水素の理論的な吸収が認められ
た。触媒を過し、そしてその液に無水塩化水
素を飽和点になるまで通じた。次いで、その酸性
化された液を冷却すると還元生成物は塩酸塩と
して沈殿し始めた。酸性化された液にエーテル
を添加することにより生成物の沈殿が容易となつ
た。結晶質沈殿を過して148.3ｇの還元生成物
であるdl−３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４−
メトキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 例 ３ 143.4ｇの３−（４−メトキシフエニル）−１−
メチル−ｎ−プロピルアミンと157.0ｇの３・４
−ジメトキシフエニル酢酸との混合物を200℃の
温度で撹拌加熱した。加熱をこの温度で４時間続
け、そして得られた暗色溶液をビーカーに注入
し、冷却させた。冷却された反応生成物混合物を
３の酢酸エチルに溶解し、そしてこの溶液を１
の水、１の1N塩酸、１の水、１の1N水
酸化ナトリウム、そして最後に１の塩化ナトリ
ウム水溶液で順次洗浄した。次いで、反応生成物
の酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発させて小容積に
した。その濃縮液を軽質石油エーテルに溶解し、
そして冷却すると236.2ｇの反応生成物の２−
（３・４−ジメトキシフエニル）−Ｎ−（４−メト
キシフエニル−１−メチル−ｎ−プロピル）アセ
トアミドが約93〜95℃で融解する結晶性固体とし
て得られた。 前記のようにして製造された232.5ｇのアミド
を１のテトラヒドロフランに溶解してなる溶液
を、1.3の冷テトラヒドロフランに溶解したボ
ランの１モル溶液に窒素下に撹拌しながら滴下し
た。この反応と添加は約０〜−５℃の間の温度で
行なつた。添加にはほぼ３時間を要した。添加が
完了したならばその反応混合物を還流温度で４時
間加熱した。しかる後、この反応混合物を室温に
冷却し、終夜放置させた。次いで、反応混合物を
氷浴で10℃に冷却し、その溶液に420mlの3N塩酸
を滴下した。酸性化された溶液を蒸発させてゴム
状残留物を生成させた。このゴム状残留物を最小
量のエタノールに溶解し、このエタノール溶液を
冷却しながらジエチルエーテルで希釈した。生成
した沈殿を過し、そして酢酸エチルで洗浄し、
次いでジエチルエーテルで洗浄した。沈殿した生
成物のdl−３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４−
メトキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩をエタノール
から再結晶して約148〜150℃で融解する103.0ｇ
の収量で得た。 例 ４ 撹拌機、還流凝縮器及び滴下ロートを備えた三
口丸底フラスコに583ｇのアニソール、720ｇの塩
化アルミニウム及び2.37の二硫化炭素を入れ
た。この反応溶液を撹拌し、そして565ｇの塩化
クロトニルを連続した還流を保持するような速度
で滴下により添加した。反応混合物が濃化したと
きに追加の2.37の二硫化炭素を添加した。スラ
リー状粘稠度を有する得られた反応混合物を４時
間還流し、しかる後、９Kgの氷、２の水及び
900mlの濃塩酸の混合物中に注入した。二硫化炭
素を酸性化された希反応混合物から真空下に除去
した。次いで、水性残留物をジクロルメタンによ
り十分に抽出した。この抽出液を水洗し、乾燥
し、次いで真空下に蒸発させて縮合生成物のｐ−
メトキシフエニルプロペニルケトンを約135℃
（0.5mm）の沸点を有する油状物として得た。 90ｇのホモベラトリルアミンを300mlのトルエ
ンに溶解し、−５℃の温度に保持してなる溶液に
88ｇのｐ−メトキシフエニルプロペニルケトンを
滴下により添加した。次いで、この反応混合物を
室温で約３日間放置させた。次いでその混合物を
氷水浴で冷却し、そして1N塩酸を100mlずつ３回
添加した。反応生成物である158ｇの３−（３・４
−ジメトキシフエニルエチルアミノ）−１−（４−
メトキシフエニル）ブタン−１−オンが塩酸塩と
して沈殿した。この結晶性塩酸塩をメタノールと
酢酸エチルとの混合物から再結晶した。 元素分析：C₂₁H₂₉ClNO₄として計算 理論値：
C63.87；H7.40；Cl8.98；N3.55；O16.20 実測値：
C63.76；H7.67；Cl9.25；N3.53；O16.44 このようにして得られた39.3ｇのアミノケトン
を、3.5mlの濃硫酸と10ｇの５％パラジウム炭触
媒を含む700mlのエタノールに溶解してなる溶液
をステンレス鋼製びんで50psiの初期水素圧下に
水素化した。水素化は60℃の温度で２時間行なつ
たが、その間に２当量の水素が吸収された。触媒
を過し、その液を真空下に蒸発させ、そして
その残留物をエタノールに溶解した。このエタノ
ール溶液に過し、その液を真空下に濃縮し
た。この濃縮液に水を添加し、そしてその水溶液
を炭酸カリウムで塩基性となし、エーテルで抽出
した。その抽出液を乾燥し、次いで無水塩酸を飽
和させて、約147℃で融解する32ｇの結晶性生成
物であるdl−３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４
−メトキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プロピ
ル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を沈殿させ
た。 例 ５ ３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（３−メトキシ
フエニル）−ｎ−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 50ｇの３・４−ジメトキシフエネチルアミンと
15ｇの３−（３−メトキシフエニル）−２−プロピ
ルブロミドとの混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱
した。まだ熱いうちにこの反応混合物を10％水酸
化ナトリウム中へ撹拌しながら注入した。そのア
ルカリ性混合物をエーテルで２回抽出し、そして
その抽出液を一緒にし、水洗し、乾燥した。乾燥
抽出液を蒸発して部分結晶性残留物を生成させ
た。未反応の第一アミンをこの残留物から真空
（0.3mm）蒸留し、そして残つた残留物をエーテル
に溶解した。そのエーテル溶液に塩化水素を飽和
させて３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（３−メト
キシフエニル）−ｎ−プロピル〕−β−フエネチル
アミン塩酸塩を沈殿させた。この塩をアセトン−
エーテルから１回、そしてエタノール−エーテル
から３回再結晶して、約117〜124℃で融解する12
ｇの精製された塩を得た。この塩酸塩の核磁気共
鳴スペクトルは反応生成物の構造と一致した。 例 ６ ３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔３−（４−メトキシ
フエニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−
フエネチルアミンの分割 448ｇ（1.19モル）のジベンゾイル−ｄ−酒石
酸−水和物を500mlの90％熱エタノールに溶解し
てなる溶液に409.8ｇ（1.19モル）の３・４−ジ
メトキシ−Ｎ−〔３−（４−メトキシフエニル）−
１−メチル−ｎ−プロピル〕−β−フエネチルア
ミンを添加した。冷却するとｄ−アミンｄ−酸の
塩の結晶性沈殿が生成した。その塩を過し、
1500mlずつの酢酸エチルで２回洗浄し、次いで乾
燥して、約169〜171℃で融解する245.8ｇの生成
物を得た。 上記の沈殿の母液を蒸発乾燥させ、そしてその
残留物を水とエタノールとの混合物に懸濁させ
た。この懸濁液を水酸化ナトリウムの添加により
強塩基性となし、そして生成した遊離アミンをエ
ーテルで抽出した。その抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして蒸発乾燥して236.4ｇの遊離第
二アミンを与えた。 次いで258ｇのジベンゾイル−ｌ−酒石酸−水
和物を３の90％エタノールに溶解してなる溶液
に遊離アミンの全量を添加した。ｌ−アミンｌ−
酸の結晶性の塩が沈殿として生成し、これを過
した。この物質をほぼ11のアルコールで６回再
結晶して、約177℃で融解する189.5ｇの生成物を
得た。 上記のように製造したｌ−３・４−ジメトキシ
−Ｎ−〔３−（４−メトキシフエニル）−１−メチ
ル−ｎ−プロピル〕−β−フエネチルアミンジベ
ンゾイル−ｌ−酒石酸塩を水とエタノールとの混
合物に溶解し、そしてこの溶液を水酸化ナトリウ
ムの添加により強塩基性とした。遊離ｌ−アミン
をエーテルで抽出し、その抽出液を乾燥し、蒸発
させて121.3ｇの遊離アミンを得た。 この遊離アミンを1455mlの48％臭化水素酸と
3639mlの氷酢酸との混合物に溶解し、そしてこの
混合物を還流温度で５時間加熱した。その反応混
合物を真空中で蒸発乾固させ、その残留物をエタ
ノール−ベンゼンで４回洗浄し、次いで乾燥して
ｌ−３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔３−（４−ヒド
ロキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プロピル〕−
β−フエネチルアミン臭化水素酸塩を得た。 臭化水素酸塩としてのフエノール性アミンを
4N沸騰塩酸から再結晶することによつて精製し
塩酸塩に変換した。まず、臭化水素酸塩を沸騰し
ている4N塩酸に溶解し、この溶液に炭を添加し
た。撹拌した後、炭を過し、そして熱い液を
沸点まで再加熱して沈殿している塩を再溶解し
た。冷却すると、乾燥後に197〜198℃で融解する
123.5ｇのｌ−３・４−ジヒドロキシ−Ｎ−〔３−
（４−ヒドロキシフエニル）−１−メチル−ｎ−プ
ロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を得た。 元素分析：C₁₈H₂₃NO₃・HClとして計算 理論値：C63.99；H7.16；N4.15；Cl10.49 実測値：C63.69；H7.12；N4.09；Cl10.55 比施光度：〔α〕^３０ _３６５＝−39.4（Ｃ＝8.8154mg／

メタノール） 上記のように得られたｄ−アミンｄ−酸の塩を
ｌ−異性体について前記した方法に従つて塩基に
よりメトキシｄ−アミンに変換した。その遊離ア
ミンをエーテルに溶解し、塩化水素により塩酸塩
に変換した。塩酸塩を過し、そしてエタノール
−エーテルから４回再結晶して、約147〜148℃で
融解する精製されたｄ−３・４−ジメトキシ−Ｎ
−〔３−（４−メトキシフエニル）−１−メチル−
ｎ−プロピル〕−β−フエネチルアミン塩酸塩を
得た。 元素分析：C₂₁H₂₉NO₃・HCl 理論値：C66.39；H7.96；N3.69 実測値：C66.52；H7.70；N3.84 このｄ−メトキシアミンに氷酢酸中で臭化水素
酸によりフエノール性アミンに変換し、そしてｌ
−異性体について前記した方法に従つて、沸騰し
ている4N塩酸から再結晶することにより精製さ
れた塩酸塩として得た。このようにして得られた
ｄ−異性体の結晶性塩酸塩は約197〜198℃で融解
し、〔α〕^３０ _３６５＝＋38.4の比施光度を有した。 例 ７ ３・４−ジメトキシ−Ｎ−〔２−（３・４−ジメ
トキシフエニル）エチル〕−β−フエネチルア
ミンの製造 100ｇの３・４−ジメトキシフエニルアミンと
20ｇの３・４−ジメトキシフエネチル臭化物との
混合物を水蒸気浴温度で終夜加熱した。この反応
混合物を10％水酸化ナトリウム溶液中へ注入し、
そのアルカリ性混合物をエーテルで抽出した。そ
してその抽出物を乾燥し、蒸発した。未反応の第
一アミンをこの残留物から真空蒸留した。残留物
を希塩酸とエーテルの混合物中でスラリー化し
た。形成した反応生成物の塩酸塩の結晶状沈澱物
を混合物から別した。エーテル相を水で洗浄し
て捨て、洗浄水を酸水相と一緒にした。この酸水
相を50％水酸化ナトリウムで塩基化し、油状反応
生成物をエーテルで抽出した。この抽出物を水で
中性になるまで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥した。乾燥した抽出物を塩化水素で飽和
して塩酸塩として反応生成物を沈澱させた。この
沈澱物を上記で得られた結晶性の塩と一緒にして
この全体をアセトンで粉砕して別した。この塩
をエタノール−エーテルから再結晶して融点約
202〜204℃の純粋な生成物、即ち、ジ−（３・４
−ジメトキシフエネチル）アミン塩酸塩を得た。 C₂₀H₂₈ClNO₄として計算した元素分析の結果は： 理論値：C62.89；H7.39；N3.66 実測値：C62.68；H7.57；N3.71

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ３・４−ジメトキシフエニルエチルアミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルエチルア
   ミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルプロピル
   アミン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル−２−ア
   ミノプロパン、 或いは モノ−またはジメトキシル化フエニル−３−ア
   ミノブタン から選ばれる適切なアミンを モノ−またはジメトキシル化フエニルアセト
   ン、 モノ−またはジメトキシル化フエニルブタン−
   ３−オン、 モノ−またはジメトキシル化フエニル酢酸、 或いは ３・４−ジメトキシフエニル酢酸 から選ばれる適切な酸またはケトンと反応させ、
   次いで得られた反応混合物を公知の方法で水素化
   または還元することによつて下式の化合物を製
   造することを特徴とする、下式の第二アミン化
   合物および製薬上許容されるその塩の製造方法。 （ここにおいて、R₁は水素またはメチルであり、
   Ｒ_2AおよびＲ_3Aは水素またはメトキシであり、そ
   してＲ_2AまたはＲ_3Aの少なくとも一方はメトキシ
   であり、ｎは１または２である。）