CN114524734B - 一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法 - Google Patents

一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其包含以下步骤：步骤1)以高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液为原料，在异丙醇为溶剂下发生曼尼希反应得到曼尼希缩合物；步骤2)曼尼希缩合物与锌粉在水为溶剂下发生克莱门森还原反应，生成甲氧基多巴酚丁胺；步骤3)甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸反应得到氢溴酸多巴酚丁胺，再经过盐酸交换得到高纯度盐酸多巴酚丁胺。该方案原料简单易得，环保安全，避免了盐酸多巴酚丁胺亚胺中间态的形成，整个反应过程可控，克服了现有技术中产品难纯化，过程难监控的缺陷，得到了产品符合药用标准，生产成本低，非常适合工业化生产。

Description

一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法
技术领域
本发明涉及医药工艺技术领域，具体涉及盐酸多巴酚丁胺的制备方法。
背景技术
药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素,如果药物中含有超过限量的杂质,就有可能使理化常数变动,外观性状产生变异,并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低,毒副作用显著增加。因此,药物的杂质检查是控制药物纯度,提高药品质量的一个非常重要的环节，而在原料药的合成过程中尽量减少杂质的含量是药物杂质控制中至关重要的一环。因此在工艺筛选的过程中，找到一种路线短、产率高、成本低以及产品中杂质含量低的制备方法尤为重要。
盐酸多巴酚丁胺是一种拟交感神经药物，分子式为C18H24NClO3，分子量为337.84，其结构式如下所示：
盐酸多巴酚丁胺适用于心脏血液输出量不能满足体循环要求而出现低灌注状态，需要采用强心剂治疗的患者，也适用于因心室充盈压异常升高，导致出现肺充血和肺水肿的危险，需要进行强心治疗的患者。低灌注状态的产生原因主要包括心源性和非心源性，其中心源性低灌注状态可能来源于：A.急性心力衰竭：(1)急性心肌梗死，(2)心源性休克，(3)心脏手术以后，(4)药物引发的心脏收缩力下降，例如β-肾上腺素能受体阻断剂过量；B.慢性心力衰竭：(1)慢性充血性心力衰竭的急性代偿失调，(2)作为常规口服强心剂、全身性血管扩张药以及利尿药的补充，对晚期慢性充血性心力衰竭进行暂时性的强心。而非心源性低灌注状态可能来源于：A.由于创伤、手术、败血症或血容量不足导致急性低灌注状态，出现平均动脉压高于70mmHg且肺毛细管楔压为18mmHg或更高，并伴有对高容量及心室充盈压升高的反应不充分时；B.继发于机械换气且伴有呼气终末正压(PEEP)的低输出量。
慢性心力衰竭患病率随年龄增长而增加，近年来，随着我国人口老龄化进程加快，慢性心力衰竭患者数量增加，而盐酸多巴酚丁胺作为一种可用于心力衰竭和心源性休克的药物，其市场由于抗心衰药物的需求而得到释放。而且有研究表明，在采用运动负荷试验诊断冠状动脉疾病时，盐酸多巴酚丁胺也许能用来替代体育运动。如同负荷试验中运动一样，当把盐酸多巴酚丁胺用于这一目的时，必须告知病人这种试验的潜在风险。此外，病人必须接受同样的严密监测，以进行标准的运动负荷试验，包括连续的心电图监测。
近年来，国内外主要通过以下2种方法合成盐酸多巴酚丁胺：
方法一：专利WO2008047382A2以3,4-二苄氧基苯乙胺和4-苄氧基苯基丁酮为起始物料，经过脱水缩合，得到亚胺缩合物，亚胺缩合物经过还原，再通过Pd/C脱苄基得到盐酸多巴酚丁胺，具体合成路线为:
该路线中得到的盐酸多巴酚丁胺纯度高，但是使用的原料3,4-二苄氧基苯乙胺不易得到，而且在工艺中使用到了昂贵的Pd/C作为还原剂，大大增加了生产成本，并不适用于工业生产。
方法二：专利CN109851511A以高藜芦胺和茴香基丙酮为原料，进行脱水缩合得到亚胺缩合物，亚胺缩合物再经过Pd/C还原亚胺得到甲氧基多巴酚丁胺，然后再通过氢溴酸脱去甲氧基得到盐酸多巴酚丁胺，合成路线为：
与方法一相比，此工艺路线的优点在于将原料3,4-二苄氧基苯乙胺换成了3,4-二甲氧基苯乙胺，使得原料更加简单易得，但是该方法中同样使用了Pd/C这种昂贵的试剂，导致成本增加；合成过程中的亚胺中间体不稳定，无法有效地监测反应过程，会导致产品收率低，同时也会导致在后续步骤中无法判断和去除杂质，从而使得最终产品盐酸多巴酚丁胺的纯度不符合预期。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种新型盐酸多巴酚丁胺的制备方法，该方法使用的物料高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液便宜易得，环保安全。该方案在反应过程中未涉及到亚胺中间态，方便反应的监控，且能够有效的降低副产物杂质的产生，工艺路线短，对生产设备要求低，得到的盐酸多巴酚丁胺纯度达到99.8％，能够符合药用标准，无需进行其他繁杂操作，特别适用于工业化生产。
一种新型盐酸多巴酚丁胺的制备方法，具体路线为：
步骤1)以高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液为原料，在异丙醇为溶剂下发生曼尼希反应得到曼尼希缩合物；
步骤2)曼尼希缩合物与锌粉在水为溶剂下发生克莱门森还原反应，生成甲氧基多巴酚丁胺；
步骤3)甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸反应得到氢溴酸多巴酚丁胺，再经过盐酸交换得到高纯度盐酸多巴酚丁胺。
进一步地，所述高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液的摩尔当量比为1：1：2～1：1：2.5。优选地，所述高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液的摩尔当量比为1：1：2。
进一步地，所述曼尼希缩合物与锌粉的摩尔当量比为1：2～1：2.5。优选地，所述曼尼希缩合物与锌粉的摩尔当量比为1：2。
进一步地，所述甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸当量为1：15～1：20。优选地，所述甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸当量为1：15。
本发明的有益效果：提供了一种新型盐酸多巴酚丁胺的制备方法，该方法有效避免了盐酸多巴酚丁胺亚胺中间态的形成，整个反应过程可控，且无亚胺还原的副产物，得到的盐酸多巴酚丁胺纯度高，避免了使用贵重的重金属Pd/C。该方案原料简单易得，环保安全。大大克服了现有技术中产品难纯化，过程难监控的缺陷，得到了产品符合药用标准，非常适合工业化生产。
具体实施方式
为使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面结合具体实施方式对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)步骤12L玻璃反应瓶中加入181.2g(1.00mol)高藜芦胺、543.6g异丙醇、150.1g对甲氧基苯乙酮、176g乙醛水溶液，搅拌升温至80～90℃反应5个小时。反应完后将体系浓缩至无液体流出，加入906g水，用盐酸调节pH到3，析出大量固体，过滤，50℃干燥的曼尼希缩合物353.8g，收率90％，纯度96.8％。
(2)步骤2
向2L玻璃反应瓶中加入曼尼希缩合物353.8g、707.5g水及117g锌粉，加热至回流反应10个小时。反应完毕后加入707.5g乙醇，加热至75～80℃，过滤，除去锌粉。滤液降温至0～10℃析晶3小时，过滤，水洗滤饼，得甲氧基多巴酚丁胺307.3g，收率90％，纯度99％。
(3)步骤3
向2L玻璃反应瓶中加入100g甲氧基多巴酚丁胺，1500g氢溴酸，加热至回流反应4小时。反应完毕后降温至0～10℃析晶2小时，过滤，滤饼100g水洗。将滤饼、500g水，50g浓盐酸投入瓶中，继续搅拌3小时，过滤，100g水洗滤饼，50℃干燥得盐酸多巴酚丁胺76.4g，收率86％，纯度99.8％。
实施例2
(1)步骤12L玻璃反应瓶中加入181.2g(1.00mol)高藜芦胺、543.6g异丙醇、187.6g对甲氧基苯乙酮、176g乙醛水溶液，搅拌升温至80～90℃反应5个小时。反应完后将体系浓缩至无液体流出，加入906g水，用盐酸调节pH到3，析出大量固体，过滤，50℃干燥的曼尼希缩合物349.8g，收率89％，纯度96.4％。
(2)步骤2
向2L玻璃反应瓶中加入曼尼希缩合物349.8g、700g水及146.2g锌粉，加热至回流反应10个小时。反应完毕后加入700g乙醇，加热至75～80℃，过滤，除去锌粉。滤液降温至0～10℃析晶3小时，过滤，水洗滤饼，得甲氧基多巴酚丁胺293.7g，收率88％，纯度98.7％。
(3)步骤3
向3L玻璃反应瓶中加入100g甲氧基多巴酚丁胺，2000g氢溴酸，加热至回流反应4小时。反应完毕后降温至0～10℃析晶2小时，过滤，滤饼100g水洗。将滤饼、500g水，50g浓盐酸投入瓶中，继续搅拌3小时，过滤，100g水洗滤饼，50℃干燥得盐酸多巴酚丁胺76.4g，收率86％，纯度99.7％。
实施例3
(1)步骤12L玻璃反应瓶中加入181.2g(1.00mol)高藜芦胺、543.6g异丙醇、150.1g对甲氧基苯乙酮、176g乙醛水溶液，搅拌升温至80～90℃反应5个小时。反应完后将体系浓缩至无液体流出，加入906g水，用盐酸调节pH到3，析出大量固体，过滤，50℃干燥的曼尼希缩合物353.8g，收率90％，纯度96.8％。
(2)步骤2
向2L玻璃反应瓶中加入曼尼希缩合物353.8g、707.5g水及146.9g锌粉，加热至回流反应10个小时。反应完毕后加入707.5g乙醇，加热至75～80℃，过滤，除去锌粉。滤液降温至0～10℃析晶3小时，过滤，水洗滤饼，得甲氧基多巴酚丁胺307.3g，收率90％，纯度99％。
(3)步骤3
向2L玻璃反应瓶中加入100g甲氧基多巴酚丁胺，1500g氢溴酸，加热至回流反应4小时。反应完毕后降温至0～10℃析晶2小时，过滤，滤饼100g水洗。将滤饼、500g水，50g浓盐酸投入瓶中，继续搅拌3小时，过滤，100g水洗滤饼，50℃干燥得盐酸多巴酚丁胺76.4g，收率86％，纯度99.8％。
可以理解的是，以上实施方式仅仅是为了说明本发明的原理而采用的示例性实施方式，然而本发明并不局限于此。对于本领域内的普通技术人员而言，在不脱离本发明的精神和实质情况下，可以做出各种变型和改进，这些变型和改进也视为被包含在本发明的保护范围内。

Claims (7)

1.一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，合成路线为:
；
所述方法具体包括以下步骤：步骤1）高藜芦胺、异丙醇、对甲氧基苯乙酮在乙醛水溶液中搅拌，升温至80~90℃反应5个小时，反应完后将体系浓缩至无液体流出，加水，用盐酸调节pH到3，过滤，50℃干燥得到曼尼希缩合物；步骤2）曼尼希缩合物、水及锌粉加热至回流，反应10个小时，反应完毕后加入乙醇，加热至75~80℃，过滤，除去锌粉；滤液降温至0~10℃析晶3小时，过滤，水洗滤饼，得甲氧基多巴酚丁胺；步骤3）甲氧基多巴酚丁胺、氢溴酸，加热至回流反应4小时；反应完毕后降温至0~10℃析晶2小时，过滤，滤饼水洗，将滤饼、水、浓盐酸投入瓶中，继续搅拌3小时，过滤，水洗滤饼，50℃干燥得盐酸多巴酚丁胺。
2.如权利要求1所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液的摩尔当量比为1：1：2~1：1：2.5。
3.如权利要求2所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤1）中高藜芦胺、对甲氧基苯乙酮和乙醛水溶液的摩尔当量比为1：1：2。
4.如权利要求1至3任意一项所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中曼尼希缩合物与锌粉的摩尔当量比为1：2 ~1：2.5。
5.如权利要求4所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤2）中曼尼希缩合物与锌粉的摩尔当量比为1：2。
6.如权利要求4所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸当量为1：15~1：20。
7.如权利要求6所述的一种盐酸多巴酚丁胺的制备方法，其特征在于，所述步骤3）中甲氧基多巴酚丁胺与氢溴酸当量为1：15。
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