CN114213336A - β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 - Google Patents
β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114213336A CN114213336A CN202111608464.7A CN202111608464A CN114213336A CN 114213336 A CN114213336 A CN 114213336A CN 202111608464 A CN202111608464 A CN 202111608464A CN 114213336 A CN114213336 A CN 114213336A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- beta
- histidine
- alanyl
- solution
- oxazinane
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N carnosine Chemical compound [NH3+]CCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CNC=N1 CQOVPNPJLQNMDC-ZETCQYMHSA-N 0.000 title claims abstract description 58
- CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N N-beta-alanyl-L-histidine Natural products NCCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CN=CN1 CQOVPNPJLQNMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 4
- UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N beta-alanine Chemical compound NCCC(O)=O UCMIRNVEIXFBKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 229940000635 beta-alanine Drugs 0.000 claims abstract description 28
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- SRGYIOWEOTVTRE-UHFFFAOYSA-N 1,3-oxazinane-2,6-dione Chemical compound O=C1CCNC(=O)O1 SRGYIOWEOTVTRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 claims description 15
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 abstract description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010087806 Carnosine Proteins 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036252 glycation Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 238000004537 pulping Methods 0.000 description 4
- QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N Carnosic acid Natural products CC([C@@H]1CC2)(C)CCC[C@]1(C(O)=O)C1=C2C=C(C(C)C)C(O)=C1O QRYRORQUOLYVBU-VBKZILBWSA-N 0.000 description 3
- 229940044199 carnosine Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238424 Crustacea Species 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTKYSCVAWIDUDV-UHFFFAOYSA-N 2,6-diamino-5,5-diethylpyrimidin-4-one Chemical compound CCC1(CC)C(N)=NC(N)=NC1=O UTKYSCVAWIDUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000013538 functional additive Substances 0.000 description 1
- -1 glycosyl ethylamine Chemical compound 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N monoethyl amine Natural products CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及β‑丙氨酰‑L‑组氨的制备方法。本发明提供的β‑丙氨酰‑L‑组氨的制备方法包括：将β‑丙氨酸与固体三光气反应制备1，3‑恶嗪烷‑2，6‑二酮后再开环制得β‑丙氨酰‑L‑组氨。该方法路线缩短至两个步骤，原料转化率高，后处理简单，且得到产品的纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及多肽合成技术领域，尤其涉及β-丙氨酰-L-组氨的制备方法。
背景技术
脱羧肌肽，化学名为β-丙氨酰-L-组氨(β-alanyl histamine)，白色粉末，分子式为C8H14N4O·2HCl，化学结构式为：
β-丙氨酰-L-组氨是一种由β-丙氨酸和L-组氨构成的咪唑类二肽。1975年，β-丙氨酰-L-组氨最早在甲壳类动物体内被发现，随后在一些哺乳动物心脏中也有发现。该成分与肌肽结构类似，具有抗氧化功能，抗糖化功能，因为不会被体内的酶所识别而损失活性，所以具有更好的稳定性。1975年，β-丙氨酰-L-组氨最早在甲壳类动物体内被发现。
1994年，EXSYMOL Monaco首次将β-丙氨酰-L-组氨应用于化妆品领域，作为化妆品功能添加剂，在分子生物学、细胞、皮肤及临床进行了多方位研究。EXSYMOL相关发表文献显示，β-丙氨酰-L-组氨在皮肤中的抗氧化、氧化逆转、抗污染、抗老化。皮肤紧致，提供细胞能量、抗糖化及糖化逆转等方面显示出优秀的功能特性，特别是去糖化、抗糖毒、逆转糖化反应中间体糖基乙胺作用明显。
2008年，学者用分子模型法考察了β-丙氨酰-L-组氨对比肌肽的透皮效果及抗水解能力，β-丙氨酰-L-组氨显示出更好的透皮能力和稳定性。
有研究指出，β-丙氨酰-L-组氨的咪唑基含有柔性乙烯基侧链，对于组胺H3受体-配体有重要的相互作用。从一些结果来看，脑组胺与β-丙氨酰-L-组氨之间存在一定的关系，在神经药物学中，β-丙氨酰-L-组氨将是一种新的组胺H3受体拮抗剂被研究。
目前报道的合成β-丙氨酰-L-组氨的方法，有些合成步骤长，后处理不方便；有些则需要使用到缩合剂，反应中涉及的β-丙氨酸需要把氨基保护，缩合完成后再脱去，总体路线长，导致总收率不高，成本较高。可见，目前尚缺少适宜大规模生产β-丙氨酰-L-组氨的方法。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，一起提高β-丙氨酰-L-组氨的收率和纯度。
本发明提供的β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，包括：
步骤1：将β-丙氨酸溶液与固体三光气溶液反应，制得1，3-恶嗪烷-2，6-二酮；
步骤:2：将组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液与1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液反应，获得β-丙氨酰-L-组氨。
本发明中，步骤1中所述β-丙氨酸与固体三光气的摩尔比为1：(1.15～1.35)。
一些实施例中，所述β-丙氨酸与固体三光气的摩尔比为1:1.35或0.56:0.64。
本发明中，步骤1中所述β-丙氨酸溶液的溶剂为四氢呋喃，所述固体三光气溶液的溶剂为四氢呋喃。
本发明中，所述β-丙氨酸溶液中β-丙氨酸与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)mL；
一些实施例中，所述β-氨酸溶液中β-丙氨酸与四氢呋喃的质量-体积比为1g:10mL。
本发明中，所述固体三光气溶液中固体三光气溶液与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(2～3)mL。
一些实施例中，所述固体三光气溶液中固体三光气溶液与四氢呋喃的质量-体积比为191.5g：500mL、400.6g：890mL。
本发明中，步骤1中所述反应的条件包括18～30℃，反应8～14h。
一些实施例中，步骤1中所述反应的温度为室温。本发明中，所述室温优选为18～30℃。一些实施例中，步骤1中所述反应的时间为8h、10h或14h。
在步骤1的反应中，将固体三光气溶液滴加入β-丙氨酸溶液，所述滴加的速度为10ml/min。
本发明中，步骤1中所述反应后，去除四氢呋喃，产物以乙酸乙酯溶解后，依次以碳酸氢钠水溶液和水清洗，干燥后获得1，3-恶嗪烷-2，6-二酮。
本发明中，步骤2中1，3-恶嗪烷-2，6-二酮、组胺二盐酸盐和碳酸钠的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1.5～2.8)。
一些实施例中，步骤2中1，3-恶嗪烷-2，6-二酮、组胺二盐酸盐和碳酸钠的摩尔比为1:1.1:1.5、1:1.1:2.0、1:1.1:2.5或1:1.1:2.8。
本发明中，步骤2中所述组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液的溶剂为水。
在本发明实施例中，所述组胺二盐酸盐与水的质量-体积比为1g:(1～5)mL；所述碳酸钠与水的质量-体积比为1g:(1～5)mL。
在一些实施例中，所述组胺二盐酸盐与水的质量-体积比为202.47g:500mL；所述碳酸钠与水的质量-体积比为159.0g:500mL、212.0g:500mL、264.9g:500mL或296.7g:500mL。
本发明中，步骤2中所述1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液的溶剂为乙腈。
本发明中，步骤2中，所述反应的条件包括25～35℃，反应24～36小时，至无二氧化碳溢出。
一些实施例中，步骤2中，所述反应的条件包括30℃，反应24、30、36小时，至无二氧化碳溢出。
在步骤2的反应中，将1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液滴加入组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液，滴加的速度为20ml/min。
本发明中，步骤2所述反应后，产物去除溶剂后以乙酸乙酯打浆，经过滤得到β-丙氨酰-L-组氨粗品，将β-丙氨酰-L-组氨粗品在酸性环境以甲醇水溶液结晶，获得β-丙氨酰-L-组氨。
一些实施例中，所述甲醇水溶液中，甲醇的体积分数为83.33％。
一些实施例中，所述酸性环境的pH值为3。一些具体实施例中，由稀盐酸调节pH值。
本发明提供的β-丙氨酰-L-组氨的制备方法包括：将β-丙氨酸与固体三光气反应制备1，3-恶嗪烷-2，6-二酮后再开环制得β-丙氨酰-L-组氨。该方法路线缩短至两个步骤，原料转化率高，后处理简单，且得到产品的纯度高。
具体实施方式
本发明提供了β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的β-丙氨酰-L-组氨的制备方法包括制备1，3-恶嗪烷-2，6-二酮和制备β-丙氨酰-L-组氨两个步骤。具体为：
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备(I)
在反应器中加入β-丙氨酸1倍和四氢呋喃5-10倍(重量比)，搅拌均匀后在室温下滴加入固体三光气与四氢呋喃的混合液，固体三光气的加入量为1.15-1.35当量，溶解固体三光气的无水四氢呋喃用量为β-丙氨酸重量5-10倍，滴加完毕后，继续室温下搅拌反应8-14小时，反应结束后，减压除去溶剂四氢呋喃，残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为β-丙氨酸的重量的2倍量，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压蒸馏除去乙酸乙酯得到残余物1，3-恶秦烷-2，6-二酮粗品，粗品无需纯化，可直接用于下一步反应。
β-丙氨酰-L-组氨的制备(II)
在反应器中加入组胺二盐酸盐1.1-1.3当量，碳酸钠1.5-2.8当量，水5-10倍(重量比)，搅拌至溶清后滴加1，3-恶嗪烷-2，6-二酮1当量与乙腈5-10倍(重量比)混合液，搅拌均匀后升温至30℃反应24-36小时，无二氧化碳溢出，反应结束后减压蒸馏除去溶剂乙腈和水，将残余物倒入2倍量乙酸乙酯中，打浆过滤得到固体，为β-丙氨酰-L-组氨粗品，用稀盐酸调PH＝3，经甲醇水结晶得到精品β-丙氨酰-L-组氨。
本发明采用的试材皆为普通市售品，皆可于市场购得。下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在3000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸89.1g(1mol)与890mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入890ml四氢呋喃与固体三光气400.6g(1.35mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌8小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为180ml，乙酸乙酯有机相用20％的碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为60.1g，收率为52.28％。
实施例2.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在3000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸89.1g(1mol)与890mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入890ml四氢呋喃与固体三光气400.6g(1.35mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌8小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为180ml，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为69.6g，收率为60.47％。
实施例3.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在3000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸89.1g(1mol)与890mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入890ml四氢呋喃与固体三光气400.6g(1.35mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌8小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为180ml，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为92.5g，收率为80.37％。
实施例4.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在2000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸50.0g(0.56mol)与500mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入500ml四氢呋喃与固体三光气191.5g(0.64mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌10小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为100ml，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，有机相减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为56.7g，收率为88.1％。
实施例5.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在3000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸89.1g(1mol)与890mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入890ml四氢呋喃与固体三光气400.6g(1.35mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌10小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为180ml，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为103.6g，收率为90.02％。
实施例6.
1，3-恶嗪烷-2，6-二酮的制备
在2000mL反应瓶中，加入β-丙氨酸50.0g(0.56mol)与500mL四氢呋喃，室温下搅拌均匀后滴加入500ml四氢呋喃与固体三光气191.5g(0.64mol)的混合液。滴加完毕后，继续室温下搅拌14小时，减压除去四氢呋喃。残余物用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯的用量为100ml，乙酸乙酯有机相用10％的碳酸氢钠水溶液洗，水洗，无水硫酸钠干燥后，过滤除去干燥剂，有机相减压蒸馏得到残余物1，3-恶嗪烷-2，6-二酮粗品，粗品为61.2g，收率为95.2％。
实施例7.
β-丙氨酰-L-组氨的制备
在2000ml反应器中加入组胺二盐酸盐202.47g(1.1mol)，碳酸钠159.0g(1.5mol)，水500ml，搅拌至溶清后滴加1，3-恶嗪烷-2，6-二酮115.0g(1mol，实施例4制得)与乙腈500ml混合液，搅拌均匀后升温至30℃反应24小时，无二氧化碳溢出，反应结束后减压蒸馏除去溶剂乙腈和水，将残余物倒入240ml乙酸乙酯中，打浆过滤得到固体，为β-丙氨酰-L-组氨粗品，用稀盐酸调至PH＝3，经甲醇水结晶得到精品β-丙氨酰-L-组氨191.3g,收率为75.0％。
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.63(s,1H),7.32(s,1H),3.60-3.56(m,2H),3.30-3.26(m,2H),3.03-2.99(m,2H),2.74-2.68(m,2H).
实施例8.
β-丙氨酰-L-组氨的制备
在2000ml反应器中加入组胺二盐酸盐202.47g(1.1mol)，碳酸钠212.0g(2.0mol)，水500ml，搅拌至溶清后滴加1，3-恶嗪烷-2，6-二酮115.0g(1mol，实施例3制得)与乙腈500ml混合液，搅拌均匀后升温至30℃反应30小时，无二氧化碳溢出，反应结束后减压蒸馏除去溶剂乙腈和水，将残余物倒入240ml乙酸乙酯中，打浆过滤得到固体，为β-丙氨酰-L-组氨粗品，用稀盐酸调至PH＝3，经甲醇水结晶得到精品β-丙氨酰-L-组氨198.7g,收率为77.9％。
实施例9.
β-丙氨酰-L-组氨的制备
在2000ml反应器中加入组胺二盐酸盐202.47g(1.1mol)，碳酸钠264.9g(2.5mol)，水500ml，搅拌至溶清后滴加1，3-恶嗪烷-2，6-二酮115.0g(1mol，实施例4制得)与乙腈500ml混合液，搅拌均匀后升温至30℃反应36小时，无二氧化碳溢出，反应结束后减压蒸馏除去溶剂乙腈和水，将残余物倒入240ml乙酸乙酯中，打浆过滤得到固体，为β-丙氨酰-L-组氨粗品，用稀盐酸调至PH＝3，经甲醇水结晶得到精品β-丙氨酰-L-组氨208.2g，收率为81.6％。
实施例10.
β-丙氨酰-L-组氨的制备
在2000ml反应器中加入组胺二盐酸盐202.47g(1.1mol)，碳酸钠296.7g(2.8mol)，水500ml，搅拌至溶清后滴加1，3-恶嗪烷-2，6-二酮115.0g(1mol，实施例4制得)与乙腈500ml混合液，搅拌均匀后升温至30℃反应24-36小时，无二氧化碳溢出，反应结束后减压蒸馏除去溶剂乙腈和水，将残余物倒入240ml乙酸乙酯中，打浆过滤得到固体，为β-丙氨酰-L-组氨粗品，用稀盐酸调至PH＝3，经甲醇水结晶得到精品β-丙氨酰-L-组氨217.6g，收率为85.3％。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.β-丙氨酰-L-组氨的制备方法，其特征在于，包括：
步骤1：将β-丙氨酸溶液与固体三光气溶液反应，制得1，3-恶嗪烷-2，6-二酮；
步骤:2：将组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液与1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液反应，获得β-丙氨酰-L-组氨。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述β-丙氨酸与固体三光气的摩尔比为1：(1.15～1.35)。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述β-丙氨酸溶液的溶剂为四氢呋喃，所述固体三光气溶液的溶剂为四氢呋喃。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，
所述β-丙氨酸溶液中β-丙氨酸与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(5～10)mL；
所述固体三光气溶液中固体三光气溶液与四氢呋喃的质量-体积比为1g:(2～3)mL。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应的条件包括18～30℃，反应8～14h。
6.根据权利要求1～5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述反应后，去除四氢呋喃，产物以乙酸乙酯溶解后，依次以碳酸氢钠水溶液和水清洗，干燥后获得1，3-恶嗪烷-2，6-二酮。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中1，3-恶嗪烷-2，6-二酮、组胺二盐酸盐和碳酸钠的摩尔比为1：(1.1～1.3)：(1.5～2.8)。
8.根据权利要求1或7所述的制备方法，其特征在于，步骤2中，
所述组胺二盐酸盐和碳酸钠的溶液的溶剂为水，
所述1，3-恶嗪烷-2，6-二酮溶液的溶剂为乙腈。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述反应的条件包括：25～35℃反应24～36小时，至无二氧化碳溢出。
10.根据权利要求1～8任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述反应后，产物去除溶剂后以乙酸乙酯打浆，经过滤得到β-丙氨酰-L-组氨粗品，将β-丙氨酰-L-组氨粗品在酸性环境以甲醇水溶液结晶，获得β-丙氨酰-L-组氨。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608464.7A CN114213336A (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111608464.7A CN114213336A (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114213336A true CN114213336A (zh) | 2022-03-22 |
Family
ID=80705864
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111608464.7A Pending CN114213336A (zh) | 2021-12-24 | 2021-12-24 | β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114213336A (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2701948A1 (fr) * | 1993-02-22 | 1994-09-02 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US20040220410A1 (en) * | 2001-09-06 | 2004-11-04 | Paul Hanselmann | Method for preparing beta-alanine amides |
| CN103980203A (zh) * | 2014-05-20 | 2014-08-13 | 浙江金伯士药业有限公司 | 一种肌肽的制备新方法 |
| CN106459144A (zh) * | 2014-03-12 | 2017-02-22 | 制药有限责任公司 | 酰胺化合物及其产生方法和用途 |
| CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
-
2021
- 2021-12-24 CN CN202111608464.7A patent/CN114213336A/zh active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2701948A1 (fr) * | 1993-02-22 | 1994-09-02 | Exsymol Sa | Produit de couplage de l'histamine ou l'histamine méthyl-substituée et d'un acide aminé, procédé de préparation et applications thérapeutiques, cosmétologiques et agroalimentaires. |
| US20040220410A1 (en) * | 2001-09-06 | 2004-11-04 | Paul Hanselmann | Method for preparing beta-alanine amides |
| CN106459144A (zh) * | 2014-03-12 | 2017-02-22 | 制药有限责任公司 | 酰胺化合物及其产生方法和用途 |
| CN103980203A (zh) * | 2014-05-20 | 2014-08-13 | 浙江金伯士药业有限公司 | 一种肌肽的制备新方法 |
| CN109053580A (zh) * | 2018-08-22 | 2018-12-21 | 湖北泓肽生物科技有限公司 | 一种化妆品二肽的合成方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3381923B1 (en) | Novel method for preparing lithium bis(fluorosulfonyl)imide | |
| US20160200691A1 (en) | Process for the large scale production of 1h-[1,2,3]triazole and its intermediate 1-benzyl-1h-[1,2,3]triazole | |
| KR20100133392A (ko) | 알킬 2-알콕시메틸렌-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트의 제조 방법 | |
| US9499507B2 (en) | Method for preparing 5-amino-benzoyl-benzofuran derivatives | |
| US20200190056A1 (en) | Processes for the preparation of niraparib and intermediates thereof | |
| DE2820375C2 (zh) | ||
| CA2827455C (en) | Process for the production of a pemetrexed salt | |
| CN114213336A (zh) | β-丙氨酰-L-组氨的制备方法 | |
| US11046705B1 (en) | Method for preparing etodolac methyl ester | |
| CN114790173A (zh) | 1-甲基-3-二氟甲基吡唑-4-甲酸绿色合成工艺 | |
| JPH0585547B2 (zh) | ||
| CN110003089B (zh) | 一种3-羟甲基-9-取代咔唑及其制备方法 | |
| CN109053585B (zh) | 一种三氯苯达唑的合成方法 | |
| CN105541813A (zh) | 一种咪唑乙腈衍生物酸式盐及其制备方法和应用 | |
| JP6284942B2 (ja) | ４−アミノ−２，５−ジメトキシピリミジンから２−アミノ−５，８−ジメトキシ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジンを調製するための改善された方法 | |
| CN104230909B (zh) | 一种阿齐沙坦的制备方法 | |
| CN114150335B (zh) | 一种利用三级胺制备硫脲类化合物的电化学方法 | |
| US11512044B2 (en) | Method for preparing salicylamine acetate | |
| CN110437257B (zh) | 一种头孢唑肟中间体7-anca的制备方法 | |
| US11932614B2 (en) | Method for preparing diazoxide | |
| CN114409608B (zh) | 一种麦角硫因的合成方法 | |
| CN111187232B (zh) | 一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法 | |
| CN102659713A (zh) | 头孢地尼侧链酸活性酯的制备方法 | |
| CN110078635B (zh) | 一种酰胺的合成方法及其在神经酰胺3制备上的应用 | |
| CN114315910A (zh) | 一种氮杂环卡宾烯丙基氯化钯化合物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 518000 floor 3, building 2, Shenzhen biological incubation base, No. 10, Gaoxin Zhongyi Road, Maling community, Yuehai street, Nanshan District, Shenzhen, Guangdong Applicant after: SHENZHEN READLINE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. Address before: 518000 Room 101, 1st floor, building 2, Shenzhen biological incubation base, No.10, Gaoxin middle 1st Road, Maling community, Yuehai street, Nanshan District, Shenzhen City, Guangdong Province Applicant before: SHENZHEN READLINE BIOTECHNOLOGY Co.,Ltd. |