CN111187232B - 一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，现有方法需先将（S）‑2，6‑二氨基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑酒石酸盐游离、出料后，再将游离碱与丙酸酐进行酰胺化反应得到（S）‑2‑氨基‑6‑丙酰胺基‑4,5,6,7‑四氢苯并噻唑。而且游离碱有较大的水溶性，游离步骤会导致10%以上的损失，酰胺化步骤以四氢呋喃做溶剂，三乙胺做缚酸剂，污染大、成本高、后处理繁琐。基于上述问题，本发明采用在较低温度条件下，用水和乙酸乙酯做溶剂，无机碱作为缚酸剂，在同一体系中一步即完成了游离和酰胺化过程，操作简单、收率高、成本低。
Description
技术领域
本发明涉及医药制备领域，具体涉及一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的制备方法。
背景技术
普拉克索（pramipexole）是由德国勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim）公司研发，盐酸普拉克索速释片（pramipexole dihydrochloride immediate release tablets）于1997年首先在美国上市；2007年，盐酸普拉克索片（森福罗）在中国上市。基于多项ClassⅠ证据，2013年欧洲EFNS指南对普拉克索控制运动症状和预防运动并发症的疗效均给予A级推荐。
普拉克索是一种非麦角类多巴胺受体激动剂，高选择性作用于D2和D3受体，对D3受体的亲和力明显高于D2受体。通过选择性地兴奋纹状体突触后膜D2、D3受体，改善帕金森病患者的运动症状；普拉克索对多巴胺D1和D5受体、α-肾上腺素能受体、β-肾上腺素能受体、乙酰胆碱受体和5-羟色胺受体均无作用。普拉克索对D3受体具有高亲和力，通过激动D3受体可直接改善帕金森病抑郁，抗帕金森病抑郁的疗效80%归因于直接的抗抑郁作用，20%归因于改善运动症状带来的间接作用，2011年国际运动障碍学会（MDS）的循证医学推荐指出，普拉克索是唯一有效改善帕金森病抑郁的抗帕金森病药物。
盐酸普拉克索获得欧洲神经病学会联盟和国际运动障碍学会最高级别推荐的抗帕金森病药物，且是获得国际运动障碍学会、欧洲神经病学会以及国际运动障碍学会欧洲分会指南推荐改善帕金森抑郁的抗帕金森病药物。
其中S构型的2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑（式III）是原料药前一步的中间体，作为关键中间体，其质量和收率对原料药的质量和成本有着至关重要的影响。
现阶段，盐酸普拉克索关键中间体（S）2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的合成路线如下：
现有技术条件下的已经公开报道的盐酸普拉克索合成方法有文献J.Med.Chem.1987，30，494-498，该制备方法中制备中间体式III的步骤为：先将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐转化成盐酸盐，再用氢氧化钾游离，过滤、烘干得到游离碱，收率为88%，再将游离碱在四氢呋喃做溶剂、三乙胺做碱的条件下与丙酸酐反应生成式III，后处理加氨水终止反应，碳酸钾调pH以后乙酸乙酯萃取，丙酮精制，收率90%，最终摩尔收率为79.2%。
合成盐酸普拉克索的工艺改进文献中制备式III是先将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑混旋体加酒石酸成盐，重结晶拆分，然后再加碱游离，再进行酰胺化得到产物式III，经拆分、游离、酰化三步的最终摩尔收率是20.5%；专利CN201310606393.6中先用氢氧化钠游离，再进行酰胺化，最终收率为23.04%。
现有技术中制备式III化合物需先将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐游离，而为了游离更加彻底需将物料分散在水中，加盐酸使其转化为溶解度更大的盐酸盐，全溶后再加大量的碱进行游离，抽滤后烘干；因游离碱在有机溶剂中的溶解度很差，所以得到的游离碱需以15倍体积的四氢呋喃做溶剂，三乙胺做缚酸剂，与丙酸酐进行酰胺化反应，后处理需加入碳酸钾水溶液后再用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩析晶，干燥得到产物，现有技术中制备式III化合物的不足之处是酸碱用量大，造成污染，而且游离碱有较大的水溶性，导致会有10%以上的损失，还包括后处理过程繁琐，生产周期长。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的盐酸普拉克索关键中间体制备方法的酸碱用量大，易造成污染，而且游离碱有较大的水溶性会有10%以上的损失，后处理过程繁琐，生产周期长等缺陷，为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，本发明采用在低温下，用水和有机溶剂做反应溶剂，无机碱作为缚酸剂，先在体系中进行游离，游离后的产物在同一体系中又继续与丙酸酐进行酰胺化，一锅完成了由（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐至（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备，该操作过程简单，收率高，成本低。
本发明中合成盐酸普拉克索的反应式如下：
具体的，本发明公开了一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，该反应步骤如下：将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐与丙酸酐进行酰胺化，该反应式如下：
其中，（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐为结晶水合物、非结晶水合物中的一种或两种。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述步骤为将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐和水、碱性物质I、有机溶剂加入到反应瓶中，搅拌降低温度后控温，滴加丙酸酐，继续反应两个小时后加入碱性物质II终止反应，搅拌后过滤，烘干后得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述步骤中丙酸酐和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为（0.9~1.5）：1，较佳地为（1.0~1.1）：1。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述步骤中碱性物质I和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为（1.0~3.0）：1，较佳地为（2.0~2.5）：1。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述碱性物质I为有机碱和无机碱，较佳地为无机碱。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述有机溶剂选自与水非易溶的有机溶剂，优选为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、叔丁醇、正丁醇、甲基叔丁基醚中的一种或多种。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述的水和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的重量比为1~10倍，较佳地为3~5倍；所述的有机溶剂和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的重量比为0~10倍，较佳地为1~3倍。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述反应温度为-15~-5℃，较佳地为-10~-5℃。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述碱性物质II为浓氨水。加入浓氨水后，继续搅拌1h后终止反应，再过滤。
在所述的盐酸普拉克索关键中间体的合成方法中，所述产物最后摩尔收率为90%~95%。
本领域技术人员知晓，在不违背本领域常识的基础上，上述各条件均可任意组合即得本发明各较佳实施例。
有益效果：与现有技术相比，本发明采用在低温下，用水和有机溶剂做反应溶剂，无机碱作为缚酸剂，先在体系中进行游离，游离后的产物在同一体系中又继续与丙酸酐进行酰胺化，一锅完成了由（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐至（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的制备，该操作过程简单，收率高，成本低。
附图说明
图1是实施例3（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的液相谱图；
图2 是实施例3（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的液相放大谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步描述本发明，下面实施例仅是为了解释本发明，不对其内容进行限定。本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过现有技术的方法制备或者通过本发明所描述的方法制备而得。
实施例1
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和800ml水、200g碳酸钾、400ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温-10℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率92.1%，纯度99.3%。
实施例2
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g氢氧化钾、400ml叔丁醇加入反应瓶，搅拌降温，控温-8℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g叔丁醇萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率90.5%，纯度99.2%。
实施例3
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠、1000ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温-5℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率94.2%，纯度99.5%。
实施例4
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠、1000ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温10℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率77.74%，纯度95.5%。
实施例5
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠、1000ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温5℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率80.32%，纯度94.2%。
实施例6
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠、1000ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温-5℃滴加107g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率76.22%，纯度89.6%。
实施例7
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠、1000ml乙酸乙酯加入反应瓶，搅拌降温，控温-5℃滴加72g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率57.93%，纯度91.4%。
实施例8
将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐200g和1000ml水、200g碳酸钠加入反应瓶，搅拌降温，控温-5℃滴加86g丙酸酐，约1小时滴完，滴完后继续反应两小时后加入浓氨水搅拌1小时终止反应，升温至室温后反应液倒入分液漏斗分层，水层加入500g乙酸乙酯萃取一次，合并有机层，浓缩析晶，过滤，烘干后得（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑，摩尔收率80.25%，纯度99%。
以上所述，仅是本申请的几个实施例，并非对本申请做任何形式的限制，任何本专业的技术人员在不脱离本申请技术方案的范围内，利用上述揭示的技术内容做出些许的变动或修饰均等效本专利，属于本技术方案保护的范围内。
Claims (5)
1.一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，其特征在于，反应步骤为将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐与丙酸酐进行酰胺化，得到的盐酸普拉克索关键中间体为，其中，（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐为结晶水合物；
所述步骤为将（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑酒石酸盐和水、碱性物质 I、有机溶剂加入反应瓶中，搅拌降低温度后控温，滴加丙酸酐，继续反应两个小时后加入碱性物质 II终止反应，搅拌后过滤，烘干后得到（S）-2-氨基-6-丙酰胺基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑；
所述步骤中丙酸酐和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为（1.0~1.1）：1；
所述步骤中碱性物质 I 和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为（1.0~3.0）：1；
所述碱性物质 I 为无机碱；所述的水和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的重量比为 1~10倍；
所述反应温度为-15~-5℃；
所述碱性物质 II 为浓氨水；
所述的有机溶剂和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的重量比为 1~3 倍；所述有机溶剂选自乙酸乙酯、叔丁醇中的一种或多种。
2. 根据权利要求 1 所述的一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，其特征在于，所述步骤中碱性物质 I 和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的摩尔比为（2.0~2.5）：1。
3. 根据权利要求 2 所述的一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，其特征在于，所述无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种或两种。
4. 根据权利要求 3 所述的一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，其特征在于，所述的水和（S）-2,6-二氨基-4,5,6,7-四氢苯并噻唑的重量比为 3~5 倍。
5. 根据权利要求 4所述的一种一锅法合成盐酸普拉克索关键中间体的方法，其特征在于，所述反应温度为-10~-5℃。
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