JP2003513084A - ５−カルボキシフタリドの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明によれば、式ＩＩで表わされるテレフタル酸をパラホルムアルデヒドＨＯ（ＣＨ₂ ）ｎＨと発煙硫酸中で反応させることを特徴とする、有利な方法によって５−カルボキシフタリドを極めて高い純度及び高い収率で得ることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、よく知られた抗うつ薬シタロプラム(citalopram)、即ち1-〔3-( ジ
メチルアミノ) プロピル〕-1-(4-フルオロフエニル)-1,3-ジヒドロ-5- イソベン
ゾフランカルボニトリルの製造のための出発化合物、５−カルボキシフタリドの
新規製造方法に関する。

【０００２】 発明の背景 シタロプラムは数年来抗うつ剤として絶えず市場で入手されてきた選択的セロ
トニン再取り込み阻害剤である。これは次式の構造を有する：

【０００３】

【化３】 そしてこれは米国特許第４、６５０、８８４号明細書に記載された方法によって
製造され、その方法によれば、５−シアノフタリドを２つの連続グリニャール反
応、すなわち夫々4-フルオロフエニルマグネシウムハロゲニド及びＮ, Ｎ−ジメ
チルアミノプロピルマグネシウムハロゲニドと反応させ、ついで生じたジカルビ
ノール化合物を脱水することによって閉環反応させる。５−シアノフタリドは、
その反応で５−シアノフタリドを得るために５−カルボキシフタリドを脱水剤及
びＨ₂ Ｎ−ＳＯ₂ −Ｒ（式中、ＲはＮＨ₂ ，アルキルオキシ、場合により置換さ
れたフェニルオキシ、又は置換されたフェニルである。）で表わされるスルホン
アミドと反応させて得ることができる（本出願人の同時係属出願中のデンマーク
特許出願第ＰＡ１９９８０１７１８号明細書参照。）。

【０００４】 ５−カルボキシフタリドはポリマー及び塗料産業において有用な中間体として
記載されている。しかし現在信頼できる市場で入手できない。公知の方法はトリ
メリット酸の接触水素化からなる（ドイツ特許公開第２６３０９２７号公報）。
この方法は５−及び６−カルボキシフタリドの混合物を提供し、したがって念い
りな、費用のかかる精製を必要とする。J. Org. Chem. 1970, 35, p.1695-1696
によれば、５−カルボキシフタリドを液状ＳＯ₃ 中でテレフタル酸とトリオキサ
ンとの反応によって合成する。この処理の間、トリオキサンは昇華し、沈殿して
、装置を塞ぐ。

【０００５】 多くのその他の方法は上手くいかなかったが、本発明者は５−カルボキシフタ
リドをテレフタル酸から有利な、費用のかからない処理によって高収率で製造で
きることを見出した。

【０００６】 発明の説明 したがって、本発明は式

【０００７】

【化４】 で表される５−カルボキシフタリドの製造方法において、式

【０００８】

【化５】 で表わされるテレフタル酸をパラホルムアルデヒドＨＯ（ＣＨ₂ ）ｎＨと発煙硫
酸中で反応させることを特徴とする、上記製造方法を提供する。

【０００９】 本発明の方法によれば、５−カルボキシフタリドは極めて高い純度及び高い収
率（＞約７５％）で得られる。さらに先行技術の方法（J. Org. Chem. 1970, 35
, p.1695-1696 ）に比べて、本発明の方法は、装置を塞ぐ昇華したトリオキサン
の沈殿、たとえばコンデンサー中に沈殿がなく行われる。

【００１０】 使用される発煙硫酸は市場で入手できる発煙硫酸である。したがってつぎのも
のがAldrich/Fluka から入手することができる： １２−１７％（発煙する硫酸）＝１５％発煙硫酸 １８−２４％（発煙する硫酸）＝２０％発煙硫酸 ２７−３３％（発煙する硫酸）＝３０％発煙硫酸 その他の会社から２０％発煙硫酸は２０−２５％ＳＯ₃ を含有する。

【００１１】 本発明の方法において、テレフタル酸をパラホルムアルデヒドと縮合させ、水
を放出し、これをＳＯ₃ と反応させる。反応が終了した時、５−カルボキシフタ
リドを次のように単離することができる：反応混合物を水で加水分解する。つい
で縮合した生成物、すなわち生じうるジフタリド不純物を含めて５−カルボキシ
フタリドを濾過し、この５−カルボキシフタリドをｐＨを約６．７〜７．３に調
整して水性媒体に溶解させ、固相中で生じうるジフタリド不純物を除く。存在す
るジフタリドを濾過し、その後５−カルボキシフタリドを酸性化して沈殿させ、
濾過し、水洗し、乾燥させる。

【００１２】 ＣＨ₂ Ｏ１．０〜１．３３当量及びＳＯ₃ １．０〜２．５、好ましくは１．０
〜２．０当量を使用するのが好ましい。さらに好ましくはテレフタル酸１当量あ
たり、ＳＯ₃ １．２５〜１．５当量を使用する。最も好ましくはテレフタル酸１
当量あたり、ＳＯ₃ 約１．３７当量（テレフタル酸１ｋｇあたり２０〜２５％発
煙硫酸約３．３ｋｇに相当）を使用する。

【００１３】 テレフタル酸とパラホルムアルデヒドの反応を高められた温度、通常約５０〜
１４８℃、好ましくは１１５〜１２５℃又は１３８〜１４８℃で実施する。反応
時間は重要ではなく、容易に当業者によって決めることができ、１７〜２１時間
の反応時間を１１５〜１２５℃で２１０ｋｇバッチに適用するのが好ましい。時
間は温度が上がると減少する。

【００１４】 生じた５−カルボキシフタリドを溶解させるためのｐＨ６．３〜７．３の調整
は、ＮａＯＨ、たとえば約１０％ＮａＯＨ水溶液によって行うことができる。

【００１５】 ５−カルボキシフタリドを沈殿させるための酸性化は、ｐＨ＝２まで硫酸を添
加することによって行うことができる 出発化合物として使用されるテレフタル酸は市場で入手することができる。

【００１６】 実施例 更に本発明を次の例によって説明する。

【００１７】 例１： ５−カルボキシフタリド テレフタル酸（１０ｋｇ）を反応器に充填する。発煙硫酸（２０％（１８−２
４％ＳＯ₃ ）；テレフタル酸１ｋｇあたり６ｋｇ）を添加し、ついでパラホルム
アルデヒド（１．３３当量、テレフタル酸１ｋｇあたり０．２４ｋｇ）を添加す
る。混合物を１２５℃で１７時間攪拌する。水（テレフタル酸１ｋｇあたり１３
ｋｇ）及びフィルター助剤を添加し、温度を約７０℃に調整する。沈殿を濾過し
、水洗し、水に懸濁させる。懸濁液のｐＨをＮａＯＨで約７に調整し、活性炭（
テレフタル酸１ｋｇあたり０．０７ｋｇ）を添加し、ついで混合物を濾過し、沈
殿を水洗する。濾液の温度を約６５℃で調整し、ｐＨを５０％硫酸で約２に調整
する。沈殿した５−カルボキシフタリドを濾過に分離し、洗浄し、乾燥する。収
率８３％。

【００１８】 例２ ５−カルボキシフタリド 発煙硫酸（２０−２５％ＳＯ₃ 、４３ｋｇ）を反応器に充填する。テレフテル
酸（１３ｋｇ）を添加し、ついでパラホルムアルデヒド（３．８ｋｇ／ｋｇ）を
添加する。混合物を１３８−１４８℃で４．５時間攪拌する。水（８７Ｌ）を添
加し、温度を約１００℃に調整する。沈殿を濾過し、水洗し、水に懸濁させる。
懸濁液のｐＨをＮａＯＨ（約１０％）で約７に調整し、活性炭０．５ｋｇを添加
し、ついで混合物を濾過し、沈殿を水洗する。濾液の温度を約８５℃で調整し、
ｐＨを９６％硫酸で約２に調整する。沈殿した５−カルボキシフタリドを濾過に
分離し、洗浄し、乾燥する。収率８２％。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 で表される５−カルボキシフタリドの製造方法において、式 【化２】 で表わされるテレフタル酸をパラホルムアルデヒドＨＯ（ＣＨ₂ ）ｎＨと発煙硫
   酸中で反応させることを特徴とする、上記製造方法。
2. 【請求項２】テレフタル酸１当量あたり、ＣＨ₂ Ｏ１．０〜１．３３当量及
   びＳＯ₃ １．０〜２．５当量を使用する、請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】テレフタル酸１当量あたり、ＳＯ₃ １．０〜２．０、特に１．
   ２５〜１．５当量を使用する、請求項２記載の方法。
4. 【請求項４】テレフタル酸１当量あたり、ＳＯ₃ 約１．３７当量を使用する
   、請求項３記載の方法。
5. 【請求項５】テレフタル酸１ｋｇあたり２０〜２５％発煙硫酸約３．３ｋｇ
   を使用する、請求項３記載の方法。