MXPA02004313A

MXPA02004313A - Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.

Info

Publication number: MXPA02004313A
Application number: MXPA02004313A
Authority: MX
Inventors: Petersen Hans
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 1999-11-01
Filing date: 2000-10-19
Publication date: 2002-11-07
Also published as: WO2001032642A1; AR026063A1; IT1319251B1; US6403813B1; HK1052702A1; EP1235819A1; HRP20020405A2; CA2389379A1; US20020165403A1; CN1391567A; US6888009B2; AU7902400A; CN1187348C; CA2389379C; ITMI20002342A1; JP2003513084A; BR0015471A

Abstract

Se obtiene 5-carboxiftalida con pureza muy elevada y en rendimientos elevados mediante un proceso conveniente que comprende la reaccion de acido tereftalico representado por la formula (II), HO (CH2) nH en oleum.

Description

MÉTODO PARA LA PREPARACIÓN DE 5 -CARBOXI FTALIDA La presente invención se refiere a un proceso nuevo para la preparación de 5- carboxiftalida, un material de partida para la preparación de la muy conocida droga antidepresiva citalopram, 1- [3- ( di e ti lamino ) propil] -1- ( 4 - fluorfenil) -1, 3dihidro-5-isobenzofurancarbonitrilo.

Antecedentes de la Invención El citalopram es un inhibidor de recaptación de serotonina selectivo que ha sido puesto en el mercado con éxito como una droga antidepresiva por algunos años. Tiene la siguiente formula: Fórmula I y puede ser preparado por el proceso descrito en la Patente US 4.650.884 de acuerdo al cual la 5- cianoftalida se somete a dos reacciones de Grignard sucesivas, esto es, con halogenuro de 4 - flúor- feni 1 magnesio y halogenuro de N, N-dimet i laminopropi 1 magnesio, respectivamente, y el compuesto de dicarbinol resultante se somete a una reacción de cierre del anillo por deshidratación. La 5- cianoftalida puede a su vez ser obtenida por reacción de la 5-carboxiftalida con un agente deshidratante y una sulfonamida de la formula H2N- S02-R donde R es NH2, alquiloxi, feniloxi opcionalmente sustituido, o fenilo sustituido para obtener 5-cianoftalida, ver Solicitud de Patente Danesa co-pendiente No. PA199801718. La 5-carboxi ftalida ha sido descripta como un intermediario útil en la industria del polímero y las pinturas. Sin embargo, no hay en la actualidad una fuente comercial confiable. Un proceso conocido comprende la hidrogenación catalítica del ácido trimellitico (DE-AI 2630927) . Este proceso provee una mezcla de 5- y 6-carboxi ftal idas y, de este modo, se requiere una purificación complicada y costosa. De acuerdo con J. Org. Chem. 1970, 35, p. 1695-1696, la 5- carboxi ftal ida se sintetiza por reacción del ácido tereftálico con trioxano en S03 liquido. Durante el proceso, el trioxano sublime y precipita obstruyendo el equipo. Aunque varios otros métodos han fallado, se ha encontrado ahora que la 5-carboxi ftal ida puede ser preparada a partir de ácido tereftálico con rendimientos elevados mediante un proceso conveniente y económicamente efectivo.

DescrlfMCión de la Invención Consecuentemente, la presente invención provee un proceso para la preparación de 5- carboxi ftal ida que comprende la reacción del ácido tereftálico con paraformaldehido , HO(CH2)nH, en óleum. Mediante el proceso de la invención, la 5- carboxiftalida se obtiene con muy alta pureza y con rendimientos elevados (> alrededor 75%) . Además, comparado con el proceso del arte previo (J. Org. Chem. 1970, 35, p. 1695-1696), el proceso de la invención se lleva a cabo sin precipitación de trioxano sublimado que obstruye el equipo, por ejemplo, por precipitación en condensadores.

El óleum usado es óleum comercialmente disponible. Lo siguiente está disponible de Aldrich/ Fluka: 12-17% S03 (ácido sulfúrico fumante ) =óleum al 15% 18-24% S03 (ácido sulfúrico fumante) =óleuro al 20% 27-33% S03 (ácido sulfúrico fumante ) =óleum al 30% De otras fuentes, el óleum al 20% contiene 20-25% S03 En el método de la invención, el ácido tereftálico se condensa con paraformaldehido liberando agua, que reacciona con el S03- Cuando la reacción se complete, la 5-carboxi ftalida puede ser aislada como sigue: La mezcla de reacción se hidroliza con agua. El producto condensado, 5-carboxi ftal ida incluyendo posibles impurezas de diftalida puede luego ser filtrado, y la 5-carboxi ftalida puede ser disuelta en medio acuoso por ajuste del pH a alrededor de 6.7 a 7.3, dejando posibles impurezas de diftalida en la fase sólida.

La diftalida presente puede ser filtrada después de la cual la 5-carboxi ftalida puede ser precipitada por acidificación, filtrado, lavado con agua y secado . Se usan preferentemente 1.0-1.33 equivalentes de CH20 y 1.0-2.5, preferiblemente 1.0-2.0. Se usan mas preferentemente 1.25-1.5 tnit?rtfí_j_i*»J??<^''"?"*-" tj"-- *---^-*- * ÉM» ?IÉ * _ equivalentes de S03 por equivalente de ácido tereftálico. Se usan mas preferentemente, alrededor de 1.37 equivalentes (correspondiente a alrededor de 3.3kg óleum al 20-25%/kg ácido tereftálico) por equivalente de ácido tereftálico. La reacción del ácido tereftálico con paraformaldehido se lleva a cabo a temperatura elevada, convenientemente a alrededor de 50-148°C, preferentemente 115-125°C o 138-148°C. El tiempo de reacción no es critico y puede ser fácilmente determinado por una persona experta en el arte, un tiempo de reacción de 17-21 horas es preferentemente usado para un recipiente de 210kg a 115-125°C. El tiempo disminuye al aumentar la temperatura. El ajuste del pH de 6.3 a 7.3 para disolver la 5-carboxi ftal ida formada puede ser efectuado por NaOH, por ejemplo aproximadamente NaOH acuoso al 10%. La acidificación para precipitar la 5-carboxi ftal ida puede llevarse a cabo agregando ácido sulfúrico hasta pH=2. El ácido tereftálico usado como material de partida esta comercialmente disponible. .ÍMlÉlÉÉii?.i.l¡lM^ p liíos La invención es adicionalmente ilustrada por el siguiente ejemplo.

Ejemplo 1 5-carboxiftalida Se carga ácido tereftálico (lOkg) en un reactor. Se agrega óleum (20% (18-24% S03); 6 kg/kg de ácido tereftálico) y luego se agrega formaldehido (1.33 equivalentes, 0.24 kg/kg de ácido tereftálico) . La mezcla se agita a 125°C durante 17 horas. Se agrega agua (13 kg/kg de ácido tereftálico) y un auxiliador de filtrado, la temperatura se ajusta a alrededor de 70°C. El precipitado se filtra, se lava con agua y se suspende en agua. El pH de la suspensión se ajusta a alrededor de 7 con NaOH, se agrega carbón activado, 0.07 kg/kg de ácido tereftálico, y luego la mezcla se filtra, el precipitado se enjuaga con agua. La temperatura del filtrado se ajusta a alrededor de 65°C y el pH se ajusta a alrededor de 2 con ácido sulfúrico al 50%. La 5-carboxi ft al ida precipitada se separa por filtración, lavado y secado. Rendimiento 83% .

Ejemplo 2 5-carboxiftalida Se carga óleum (20-25% S03 43kg) en un reactor. Se agrega el ácido tereftálico (13kg) y luego el paraformaldehido (3.8kg) . La mezcla se agita a 138-148°C durante 4,5 horas. Se agrega agua (87 L) y la temperatura se ajusta a alrededor de 100°C. El precipitado se filtra, se lava con agua y se suspende en agua. El pH de la suspensión se ajusta a alrededor de 7 con NaOH (alrededor de 10%), se agrega carbón activado, 0.5kg, y luego la mezcla se filtra, el precipitado se enjuaga con agua. La temperatura del filtrado se ajusta a alrededor de 85°C y el pH se ajusta a alrededor de 2 con ácido sulfúrico al 96%. La 5-carboxi ft al ida precipitada se separa por filtración, lavado y secado. Rendimiento 82% .

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Claims

REIVINDICACIONES 1. Un método para la preparación de 5- carboxi ftal ida que comprende la reacción del ácido tereftálico con paraformaldehído HO(CH2)nH en óleum. 2. Método de cualquiera de la reivindicación 1, donde se usan 1.0-1.33 equivalentes de CH20 y 1.0- 2.5 equivalentes de S03 por equivalente de ácido tereftal ico . 3. Método de la reivindicación 2, donde se usan 1.0-
2.0, en particular 1.25-1.5 equivalentes de S03 por equivalente de ácido tereftálico. 4. Método de la reivindicación 3, donde se usan alrededor de 1.37 equivalentes de S03 por equivalente de ácido tereftálico. 5. Método de la reivindicación 3, donde se usan alrededor de
3.3kg de óleum 20-25% por kg de ácido tereftálico.