FI91391B - Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi - Google Patents

Description

91391

Menetelmä4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-nafta-lenonin valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 882779.

5

Keksintö koskee uutta menetelmää 4-(3,4-dikloori-fenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmistamiseksi. Kyseinen yhdiste on avainvälituote depressionvastaisen cis-(IS )(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-10 tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sertraliini) valmistuksessa.

US-patentissa nro 4 536 518 W. M. Welch, Jr et ai. sekä W. M. Welch, Jr et al.:n artikkelista julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, nro 11, s. 1508 15 (1984) tunnetaan menetelmä tiettyjen 4-(substituoitu fe- nyyli )-4-( mahdollisesti substituoitu fenyyli )butaanihappo-jen valmistamiseksi, joissa mahdollinen substituentti on aina muu kuin alkoksi. Näiden tiettyjen 4,4-difenyylibu-taanihappojohdannaisten osoitetaan olevan hyödyllisiä vä-20 lituotteina, jotka johtavat cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin eri depressiovastaisiin johdannaisiin, mukaanlukien cis- (IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleeniamiini (sertraliini), joka on tämän sarjan 25 erityisen edullinen toteutustapa. Mainitussa W. M. Welch Jr.:n et ai. julkaisussa kuvattuun aiempaan menetelmään kuuluu haluttujen 4,4-difenyylibutaanihappovälituotteiden syntesoiminen monivaiheisesti aloittaen vastaavasta bent-sofenoniyhdisteestä. Esimerkiksi sopivasti substituoidulle 30 bentsofenonilähtöaineelle suoritetaan ensin emäskatalysoi-tu Stobbe-kondensointi dietyylisukkinaatilla, mitä seuraa hydrolyysi ja dekarboksylaatio 48-%:isella vesipitoisella vetybromidihapolla, jolloin saadaan vastaava 4,4-difenyy-libut-3-eenihappo, joka sitten pelkistetään katalyyttisel-35 lä hydrauksella tai käyttämällä hydriodihappoa ja punaista 2 fosforia tuottamaan lopulta haluttu 4,4-difenyylibutaani-happovälituote.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmis- 5 tamiseksi. Menetelmälle on tunnusomaista, että 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo tai 5-(3,4-di-kloorifenyyli )-dihydro-2(3H)-furanoni saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuotit) timessa proottisen tai Lewis-happokatalysaattorin läsnä ollessa lämpötilassa noin -20 - 180 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla hydroksihapolla tai vastaavalla gam-mabutyrolaktoniyhdisteellä ja sitä seuraava syklisointi halutun rengasketonilopputuotteen muodostamiseksi on 15 oleellisesti täydellinen.

Keksinnön mukaisesti valmistettu yhdiste on arvokas välituote depressionvastaisen aineen sentraliinin valmistamisessa, joka on cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-di-kloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini 20 [katso US-patentti nro 4 536 518 sekä Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, nro. 11, s. 1508 (1984)].

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo saadaan pelkistämällä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaa-25 nihappo käyttäen karbonyylipelkistintä, joka pystyy pel kistämään ketonin karboksyylihapon tai sen suolan läsnä ollessa. Tähän kategoriaan kuuluvat alkalimetalliboorihyd-ridit ja vastaavat aineet, amiiniboraanit ja litiumalumii-nihydridistä johdetut reagenssit ja dialkyylialumiinihyd-30 ridireagenssit. Yleisesti pelkistysvaihe suoritetaan po laarisessa proottisessa liuottimessa tai aproottisessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-hydroksiyhdisteen muodostumiseksi on lähes täydellinen. Edullisia polaarisia proottisia liuot-35 timia käytettäväksi tässä yhteydessä ovat mm. vesi ja 91391 3 alemmat alkanolit (C^), kuten metanoli, etanoli ja isopro-panoli jne., propanoli jne., kun taas aproottisia liuottimia ovat mm. asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyyli-formamidi, dimetyyliasetamidi, dioksaani, tetrahydrofuraa-5 ni, bentseeni ja muut sellaiset. Jälkimmäisen tyyppiset liuottimet ovat erityisen edullisia käytettäessä muita reagensseja kuin alkalimetalliboorihydridit. Edulliseen toteutustapaan kuuluu alkalimetalliboorihydridin kuten natriumboorihydridin ja vastaavien käyttö polaarisessa 10 proottisessa liuottimessa kuten vedessä lämpötilassa noin 50 - 75 °C. Tämän tyyppisessä liuottimessa tapahtuvan reaktion pH on yleensä noin alueella pH 6 - pH 12. Lähtöaine ketohappo liuotetaan veteen, joka sisältää riittävän määrän alkalimetallihydroksidia pitämään pH:n yllä maini-15 tulla halutulla alueella. Reaktion valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituotesaa-daan helposti talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmällä tai käytetään sellaisenaan (eli in situ) seu-raavassa reaktiovaiheessa enemmän käsittelyn ollessa tar-20 peeton. Kun reaktio on suoritettu vesipitoisessa liuottimessa, kuten yllä on kuvattu (pH 6), hydroksihappolop-putuote on normaalisti läsnä alkalimetallisuolana.

Muodostettu hydroksihappovälituote muunnetaan sitten vastaavaksi gammabutyrolaktoniyhdisteeksi erottamalla 25 ensin hydroksihappo reaktioseoksesta kuten yllä on kuvattu ja sen jälkeen lämmittämällä mainittua happoa aromaattisessa hiilivetyliuottimessa lämpötilassa, joka on suunnilleen alueella 55 - 150 eC, kunnes muuttuminen yllä mainituksi laktoniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Edullisia 30 aromaattisia hiilivetyliuottimia näihin tarkoituksiin ovat mm. ne joissa on kuudesta kahdeksaan hiiliatomia, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Bentseeni on erityisen edullista tässä yhteydessä koska reaktioseos voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa.

4

Vaihtoehtoisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydrok-sibutaanihappo voidaan muuttaa gamma-butyrolaktoniyhdis-teeksi kuumentamalla hydroksihappoa in situ vesipitoisessa happoliuottimessa noin lämpötilassa 20 - 100 °C, kunnes 5 muuttuminen laktoniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Vesipitoinen happoliuotin saadaan edullisesti aikaan tekemällä happameksi edellisessä vaiheessa saatu lämmin vesipitoinen emäksinen liuotin; viimeksi mainittu aine sisältää myös in situ muodostunutta hydroksihappoa. Edullinen happo hap-10 pameksi tekemiseen tässä yhteydessä on joko suolahappo tai rikkihappo ja kuumennusvaihe suoritetaan edullisesti noin lämpötilassa 55 - 80 eC kunnes laktonisoituminen on lähes täydellinen. Tämän jälkeen lopullinen reaktioseos jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpötilaan ja granuloidaan 15 tavanomaiseen tapaan, ja haluttu 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoniyhdiste eristetään seoksesta edullisesti sellaisella menetelmällä kuin imusuodatus tai vastaava, tai mahdollisesti uuttamalla liuottimena kuten metyleenikloridilla, joka myöskin sopii seuraavaan vaihee-20 seen.

Keksinnön mukaisesti hydroksihappovälituotteen, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon, tai gamma-butyrolaktoniyhdisteen, eli 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihyd-ro-2(3H)-furanonin, annetaan reagoida bentseenin kanssa 25 ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai Lewis-happokatalyytin läsnä ollessa suunnilleen lämpötilassa -20 - 180 °C kunnes bentseenin alkylointi joko mainitulla hydroksihappolla tai vastaavalla gammabutyrolaktoniyhdis-30 teellä ja sitä seuraava syklisointi halutun rengasketoni- lopputuotteen eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin muodostamiseksi on lähes täydellinen. Edullisia reaktioinerttejä orgaanisia liuottimia ovat me-tyleenikloridi ja o-diklooribentseeni. Edullisia proot-35 tisia tai Lewis-happokatalyyttejä tähän reaktioon ovat mm.

91391 5 (mutta ei ainoastaan) rikkihappo, trifluorimetaasulfoni-happo, vetyfluorihappo, metaanisulfonihappo, polyfosfori-happo, fosforipentoksidi, alumiinikloridi, fosforipenta-kloridi, titaanitetrakloridi ja eri happamet ionivaihto-5 hartsit, joista edullisimpia ovat ensimmäiset neljä nimettyä proottista happoa. Tämän reaktion edullisessa toteutustavassa hydroksihapon tai gammabutyrolaktonilähtöaineen moolisuhde bentseenireagensiin ja happokatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,1 - 10 1,0:90,0, edullisempien gammabutyrolaktoni/bentseeni/hap- pokatalyyttisuhteiden ollessa suunnilleen välillä 1,0:5,0:0,1 - 1,0:10,0:90:0. Käytännössä reaktio suoritetaan edullisesti lämpötilassa, joka vaihtelee suunnilleen välillä 15 - 145 °C, edullisimman lämpötila-alueen ollessa 15 suunnilleen 15 - 100 “C, tapauksessa, jossa käytetty hap-pokatalyytti on proottinen happo, kuten rikkihappo, tri-fluorimetaanisulfonihappo tai metaanisulfonihappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 20 - 100 °C. Tapauksessa, jossa 20 käytetty proottinen happo on fluorivetyhappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 15 - 30 °C. Haluttu 4-(3,4-dikloori-fenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoni saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan.

25 Tarvittava 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaani- happolähtöaine on tunnettu yhdiste, jota alaa taitavat voivat helposti valmistaa lähtien yleisistä kemikaaleista ja käyttäen tavanomaisia orgaanisen synteesin menetelmiä. Esimerkiksi juuri tätä yhdistettä voidaan helposti valmis-30 taa käyttäen E. A. Steckin et ai. menetelmää, joka on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953).

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.

6

Esimerkki 1 193 g (0,781 moolin) näyte 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 4-ketobutaanihappoa [E. A. Steck Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] lietettiin 5 772 ml:aan vettä reaktiopullossa ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla lisäten hitaasti 70 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia (1,05 moolia) puolen tunnin aikana pitäen systeemin pH:ssa 10,7 - 11,9. Syntyvän tummanruskean liuoksen pH-arvo oli 11,7 (75 °C:ssa), jolloin siihen li-10 sättiin liuos, joka sisälsi 10,35 g (0,272 moolia) nat-riumboorihydroksidia liuotettuna 52,2 ml:aan vettä ja 0,53 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia (0,008 moolia), puolen tunnin aikana. Tämän vaiheen valmistuttua syntyvää reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 15 vielä 45 minuuttia. Tässä vaiheessa otetun näytteen ohut-kerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täydellisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-dikloorifenyyli ) -4 -hydroksibutaanihappoa natriumsuolana.

50 ml:n annos yllä kuvattua emäksistä liuosta (5 20 tilavuus-%) poistettiin reaktiopullosta ja jäähdytettiin jäällä 0-10 °C:seen ja pH säädettiin arvoon 1,0 lisäämällä 5N suolahappoa (pitäen lämpötilan koko ajan alle 10 °C:ssa koko tämän lisäysvaiheen ajan). Tämän vaiheen jälkeen syntyvä liuos uutettiin metyleenikloridilla ja 25 orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun kuivausaine 011 poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saatiin 10 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydrok-sibutaanihappoa ruskeanoranssina jäämäöljynä. Tämä aine 30 liuotettiin sitten 40 ml:aan dietyylieetteriä. Syntyvää kiteistä lietettä sekoitettiin ja se jäähdytettiin 10 °C:seen yhden tunnin ajan. Tällä tavoin saatiin helposti vastaava kiteinen sykloheksyyliamiinisuola, joka sitten poistettiin imusuodatuksella, pestiin dietyylieetterillä 35 ja kuivattiin in vacuo vakiopainoon, jolloin lopulta saa- 91391 7 tiin 9,6 g puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydrok-sibutaanihappoa (disykloheksyyliamiinisuolana), sulamispiste 152 - 154 °C. Tämän aineen (9,4 g) uudelleenkiteytys etyyliasetaatista (300 ml) ei kohottanut sulamispistettä.

5 Esimerkki 2

Seosta, jossa oli 370,62 g (1,5 moolia) 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-ketobutaanihappoa [E. A. Steck Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] ja 1,505 litraa demineralisoitua vettä, sekoitettiin ja kuu-10 mennettiin 70 - 80 °C:seen samalla vähitellen annoksittain 130 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia ja 47,5 ml 1,5N vesipitoista natriumhydroksidia. Täyteen liukenemiseen kulunut aika on suunnilleen yksi tunti ja syntyvän tummanruskean liuoksen pH oli 10,73 (78 °C:ssa). Liuos siirret-15 tiin 5 litran pulloon ja lämpötila pidettiin suunnilleen 65 °C:ssa (+3 °C) samalla kun lisättiin tipoittain liuos jossa oli 19,86 g (0,525 moolia) natriumboorihydridiä liuotettuna 100,3 ml:aan demineralisoitua vettä ja 1,03 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia 44 minuutin aikana.

20 Tämän vaiheen jälkeen syntyvää reaktioseosta sekoitettiin vielä tässä samassa lämpötilassa suunnilleen kaksi tuntia.

Kuusi minuuttia lisäysvaiheen jälkeen otetun näytteen ohutkerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täydellisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-25 dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana.

Se käytettiin sellaisenaan (eli in situ) menetelmän seu-raavassa vaiheessa tuotteen eristämisen ollessa tarpeetonta.

Esimerkki 3 30 Esimerkissä 2 kuvattua lämmintä emäksistä liuosta, joka sisälsi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa, sekoitettiin ja kuumennettiin 57 - 62 °C:ssa lisäten hitaasti tipoittain 5,8N suolahappoa (436 ml) 65 minuutin aikana erityisen varovasti ensimmäisen puolen tunnin aika-35 na vaahdonmuodostuksen takia. Tämän vaiheen jälkeen syn- 8 tyvää öljyn ja happamen veden seosta sekoitettiin voimakkaasti ja lämmitettiin 65 - 70 °C:seen neljän tunnin ajan ennen kuin sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön (noin 20 eC). 1, 2, 2,5 ja 3,5 tuntia lopullisen kuumennusvai-5 heen alun jälkeen otettujen näytteiden ohutkerroskromato-grafia osoitti, että hydroksihapon muuttuminen laktoniksi oli täydellinen 3,5 tunnin jälkeen. Lopullisen seoksen annettiin vähitellen jäähtyä ja rakeistua yön yli noin 16 tunnin aikana ja niin saatu valkoinen kiinteä sakka otet-10 tiin talteen imusuodatuksella ja pestiin sitten kahdella 80 ml annoksella deminarilisoitua vettä. Kun se oli ensin ilmakuivattu suodatinsuppilossa ja sitten kuivattu in vacuo 46-°C:isessa tyhjiöuunissa yön yli (noin 16 tuntia), saatiin lopulta 320 g (92 %) puhdasta 5-(3,4-di-15 kloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia, sulamispiste 64 -65 eC.

Esimerkki 4 (ei keksinnön mukainen)

Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 19,5 g (0,25 moolia) bentseeniä ja 13,5 g (0,10 moolia) alumii-20 nikloridia 22,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin ti-poittain liuos, jossa oli 23,1 g (0,10 moolia) 5-(3,4-di-kloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 22,5 ml:aan metyleenikloridia. Lisäysvaihe suoritettiin 15 minuutin aikana, jolloin reaktioseoksen 25 lämpötila nousi 23 eC:sta 35 eC:seen. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 20 eC) kahden tunnin ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. 1,5 tunnin kohdalla otetun näytteen ohutkerroskro-matografia osoitti, että lähtöainetta ei ollut läsnä täs-30 sä vaiheessa. Sekoitettu seos kaadettiin seuraavaksi 100 grammaan jäätä, joka sisälsi 20 ml konsentroitua suolahappoa, ja syntyvää vesipitoista hapanta seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin hyvin vedellä ja 35 tislattiin ilmakehässä metyleenikloridin poistamiseksi.

91391 9

Nestejäämää käsiteltiin sitten heksaanilla tipoittain ja sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön, jolloin syntyi vaaleanruskea kiinteä aine. Tätä ainetta granuloitiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan ja otettiin lopulta talteen 5 seoksesta imusuodatuksella ja pestiin pienellä annoksella tuoretta heksaania. Kuivauksen jälkeen in vacuo vakiopai-noon, saatiin lopuksi 28,0 g (91 %) 4-(3,4-dikloorifenyy-li)-4-fenyylibutaanihappoa, sulamispiste 121 - 122 °C [kirjallisuudessa sulamispiste 118 - 120 °C W. M. Welch, 10 Jr et ai. joko USpatentissa nro 4 536 418 tai Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, nro 11, s. 1508 (1984). Materiaalin ydinmagneettireasonanssispektrin huomattiin olevan identtinen W. M. Welch, Jr:in et ai. edellä mainituissa aiemmissa menetelmissä kuvaamalla menetelmällä valmis-15 tetun autenttisen näytteen kanssa.

Esimerkki 5 (ei keksinnön mukainen)

Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,4 g (1,49 moolia) bentseeniä ja 86,4 g (0,640 moolia) alumii-nikloridia 2 litran nelisuisessa pyöreäpohjäisessä reak-20 tiopullossa typpi-ilmakehässä 18 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 800 ml:aan bentseeniä. Lisäysvaihe suoritettiin 50 minuutin aikana, jolloin reaktioseoksen 25 lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 15 - 20 eC jää-hauteen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) kahden tunnin ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. Sekoitettu seos kaadettiin 648 ml:aan jäätä/vettä, joka sisälsi 129,6 ml 30 konsentroitua suolahappoa 1 °C:ssa, ja syntyvää hapanta vesipitoista seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin vesifaasista ja jälkimmäinen säästettiin ja uutettiin kahdesti 100 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseenikerrokset 35 suodatettiin ja tyhjiösuodatettiin bentseenin poistamisek- 10 si. Jäljelle jäävä vaikeahko kullanruskea kiinteä jäämä granuloitiin 500 ml:11a heksaaneja 45 minuutin ajan, suodatettiin ja sitten pestiin kolmella 100 ml:n annoksella tuoreita heksaaneja. Kiinteä tuote ja heksaanipesut siir-5 rettiin sitten 2 000 ml kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon ja granuloitiin noin 16 tunnin ajan. Kun saatu tuote oli suodatettu ja pesty vielä kolmella 100 ml annoksella tuoreita heksaaneja, mitä seurasi tyhjiökuivaus noin 50 °C:ssa, saatiin lopulta 154,7 g (77 %) puhdasta 4-(3,4-10 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa vaikeahkona kiinteänä jauheena. Tämä tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.

Esimerkki 6 (ei keksinnön mukainen)

Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,22 g 15 (1,49 moolia) bentseeniä (146,3 ml) ja 86,4 g (0,640 moo lia) alumiinikloridia 186 ml:ssa o-diklooribentseeniä 2 litraa nelikaulaisessa pyöreäpohjäisessä reaktiopullossa typpi“ilmakehässä 7 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 5-(3,4-dikloori-20 fenyyli)-dihydro-2(3H9-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 600 ml:aan o-diklooribentseeniä. Lisäysvaihe suoritettiin 2,5 tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 7 - 9 eC jäähau-teen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitet-25 tiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) 35 minuutin ajan ja sitten sammutettiin seokseen, jossa oli 650 ml vettä ja 130 ml konsentroitua suolahappoa -4 eC:ssa, pitäen syntyvän vesipitoisen happamen seoksen lämpötilan koko ajan alle 28 °C koko sammutusvaiheen ajan. Jälkimmäistä seosta 30 (nyt valkoinen liete) sekoitettiin kymmenen minuutin ajan ja annettiin erottua kahteen kerrokseen. Säästetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti samalla määrällä lämmintä vettä ja 550 ml annos tätä pestyä kerrosta siirrettiin 3 litran kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon ja lisät-35 tiin 500 ml vettä ja 60 ml 50-%:ista vesipitoista natrium- 91391 11 hydroksidiliuosta ja sekoitettiin kymmenen minuuttia. Syntyvä orgaaninen kerros erotettiin vesipitoisesta lipeäker-roksesta ja uutettiin vielä kerran 500 ml:11a 50 % vesipitoista natriumhydroksidia. Yhdistetyt vesipitoiset li-5 peiset kerrokset uutettiin seuraavaksi 300 ml:11a mety-leenikloridia ja jälkimmäinen orgaaninen kerros erotettiin, säästettiin ja tyhjiötislattiin melkein kaiken me-tyleenikloridin poistamiseksi. Kun jäljelle jäävä paksu neste oli siemennetty hyppysellisellä autenttista 4-(3,4-10 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa (valmistettu kuten esimerkissä 4), mitä seurasi sekoitus noin puolen tunnin ajan, syntyi hyvin paksu kiteinen liete, johon sitten lisättiin 400 ml heptaania. Syntyvää seosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan (eli yön yli), suodatettiin ja kitei-15 nen tuote otettiin talteen imusuodatuksella ja pestiin tuoreella heptaaniannoksella, jolloin muodostui kiinteä valkoinen aine. Kun tämä tuote oli kostutettu uudelleen heptaanilla ja suodatettu ja kuivattu tyhjiöuunissa vakio-painoon, saatiin lopulta 82,0 g (41 %) puhdasta 4-(3,4-20 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa, joka oli suhtees sa identtistä esimerkin 4 tuotteen kanssa.

Esimerkki 7

Palautusjäähdytyskondensoijalla varustettuun 25 ml pyöreäpohjäiseen reaktiopulloon pantiin 8,0 g (0,083 moo-25 lia) metaanisulfonihappoa. Tämä aine kuumennettiin 95 °C:seen, jolloin siihen lisättiin tipoittain 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 1,0 g (0,004 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 2 ml:aan bentseeniä. Tämän vaiheen jäl-30 keen reaktioseosta sekoitettiin 95 C:ssa seitsemän tunnin ajan ja sitten jäähdytettiin ja sammutettiin 60 ml:aan jäätä. Kun sammutettu reaktioseos oli lämmennyt ympäristön lämpötilaan (noin 20 °C) se uutettiin kolmella 30 ml annoksella dietyylieetteriä. Erotetut eetterikerrokset yh-35 distettiin ja pestiin vesipitoisella natriumbikarbonaatti- 12 liuoksella ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saatiin lopulta öljyjäämä, joka osoittautui olevan raakaa 4-(3,4-dikloorifenyyli)-5 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia. Tämä aine kromatografoi- tiin 20 g :11a 70 - 230 mesh silikageeliä käyttäen 25-%:ista etyyliasetaattia/heksaania eluointiin. Tällä tavoin saatiin lopulta 724 mg (62 %) puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli )-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia, joka oli 10 joka suhteessa identtistä US-patentin nro 4 536 518 esimerkin 1(E) tuotteen kanssa.

Esimerkki 8

Palautusjäähdytyskondensoijalla varustettuun 20 ml pyöreäpohjaiseen reaktiopulloon pantiin 1,0 g (0,004 moo-15 lia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia (esimerkki 3:n tuote), 4 ml (0,045 moolia) bentseeniä ja 5 ml 95-%:ista rikkihappoa (0,094 moolia), jotka kaikki lisättiin ympäristön lämpötilassa (noin 20 °C). Syntyvää reak-tioseosta kuumennettiin 95 °C:ssa yksi tunti ja sitten 20 140 °C:ssa 1,5 tuntia. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sammutettiin 40 grammaan jäätä. Kun syntyvää vesiseosta oli sekoitettu ympäristön lämmössä 18 tuntia, vaalean vihreä kiinteä tuote otettiin talteen imusuodatuksella ja ilmakuivattiin 25 vakiopainoon. Tällä tavoin saatiin lopulta 740 mg (63 %) hyvälaatuista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia, joka sisälsi vain hiukan 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-fenyylibutaanihappoa, minkä todistivat ohutkerroskromatografia ja korkeakenttäprotoni- ja hiili-30 ydinmagneettiresonanssitulokset.

Esimerkki 9

Palautus jäähdytyskondensoi jalla varustettuun 250 ml pyöreäpohjaiseen reaktiopulloon pantiin 10 g (0,04 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia(esimerkki 35 3:n tuote), 20 ml (0,22 moolia) bentseeniä ja 80 g (0,830 91391 13 moolia) metaanisulfonihappoa lämpötilassa (noin 20 °C). Reaktioseosta kuumennettiin 100 C:ssa 20 tunnin ajan. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja sammutettiin 200 grammaan jäätä. Tässä vai-5 heessa lisättiin 50 ml metyleenikloridia ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 11,3 167 ml:11a 20-%:ista vesipitoista natriumhydroksidia. Emäksiseen vesiseokseen lisättiin vielä 50 ml:n annos metyleenikloridia ja vesifaasi uutettiin. Erotettu vesikerros uutettiin uudelleen 50 ml:11a metylee-10 nikloridia ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja tislattiin ilmakehässä liuottimen poistamiseksi. Tislausvaihees-sa korvattiin metyleenikloridi 50 ml:11a heksaaneja ja 75 ml:11a isopropyylieetteriä. Kun jäljellä olevan tislat-15 tavan aineen määrä oli supistunut noin 90 ml:aan reaktio-seoksen annettiin jäähtyä ympäristönlämpötilaan sekoittaen jatkuvasti. Kun seosta oli sekoitettu tässä vaiheessa (eli noin 20 °C:ssa) 18 tuntia, otettiin talteen keltainen kiinteä tuote imusuodatuksella ja ilmakuivattiin vakiopai-20 noon. Tällä tavoin saatiin lopulta 7,24 g (62 %) hyvälaatuista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naf-talenonia.

Esimerkki 10

Esimerkissä 7 kuvattu menetelmä toistettiin, paitsi 25 että polyfosforihappoa käytettiin katalyyttina metaanisul-fonihapon asemesta, käyttäen samoja moolisuhteita kuin aikaisemmin. Tässä tapauksessa vastaava lopputuote oli myöskin puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalenonia. Vastaavia tuloksia saatiin myös, kun 30 metaanisulfonihapon asemesta käytettiin yksitellen fos- foripentoksidia, alumiinikloridia ja titaanitetrakloridia, käyttäen jälleen samoja moolisuhteita kuin ennenkin.

Esimerkki 11 25 ml:n annos vesipitoista emäksistä liuosta, joka 35 sisälsi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa 14 (5,0 g, 0,018 moolia) valmistettuna esimerkin 2 mukaisesti, käsiteltiin 25 ml:11a metyleenikloridia ja vesifaasin pH säädettiin arvoon 1,0 96-%:isella rikkihapolla (1,5 ml). Kaksi kerrosta erotettiin j a syntyvä orgaaninen 5 uute siirrettiin 100 ml pyöreäpohjäiseen tislauslaitteella varustettuun reaktiopulloon. Tässä vaiheessa lisättiin 25 ml (0,28 moolia) bentseeniä ja metyleenikloridiliuotin poistettiin ilmakehätislauksella. Sen jälkeen tislattavaan aineeseen lisättiin vielä 25 ml 96-%lista rikkihappoa 10 (0,48 moolia) ja 5 ml (0,056 moolia) bentseeniä ja reak tiopulloon pantiin palautusjäähdytyskondensoija, kun tis-lauslaite oli ensin poistettu. Pullossa oleva reaktioseos kuumennettiin sitten 95 °C:seen yhden tunnin ajaksi ja sen jälkeen 135 °C:seen kolmeksi tunniksi. Tämän vaiheen jäl-15 keen syntyvä seos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan (noin 20 °C) ja sitten sammutettiin 200 grammaan jäätä. Syntyvä vesifaasi uutettiin kahdesti metyleenikloridilla (50 ml/10 ml) ja yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Kun 20 kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alennetussa paineessa saatiin lopulta 2,89 g:n jäämä keltaisena vaahtona. Ohutkerroskromatografia ja kor-keakenttäprotoniydinmagneettiresonanssitulokset osoittivat, että vaahdon pääkomponentti oli 4-(3,4-dikloorife-25 nyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia.

Esimerkki 12 125 ml:n polypropyleenireaktioastiaan pantiin 3,0 g (0,012 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fura-nonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 6 ml:aan (0,067 30 moolia) bentseeniä. Reaktioastia kytkettiin polypropylee-nimanifoldiin ja astiaan, joka sisälsi yllä mainitun bent-seeniliuoksen -78 °C:ssa, tislattiin 20 ml (1,0 moolia) vedetöntä vetyfluorihappoa (vetyfluoridia). Reaktioseoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan (noin 20 °C) ja 35 sitä sekoitettiin siinä pisteessä 18 tunnin ajan. Tämän 91391 15 vaiheen jälkeen vetyfluorihapon ja bentseenin ylimäärä poistettiin seoksesta tyhjiötislauksella ja talteen otettu vetyfluorihappo puhdistettiin kalsiumoksidilla. Systeemi huuhdeltiin typellä ja reaktioastia poistettiin vetyfluo-5 rihappomanifoldista. Tässä vaiheessa polypropyleenireak-tioastiaan lisättiin 30 ml metyleenikloridia ja 5 ml vettä ja sen sisältö jäähdytettiin 0 °C:seen. Vesipitoista nat-riumhydroksidia (1,0 N) lisättiin reaktiosysteemiin kunnes vesipitoisen liuoksen pH oli 12,0 (tähän tarvittiin 13 ml 10 lisättyä emästä). Syntyvä orgaaninen kerros erotettiin kaksifaasisesta systeemistä ja vesikerros uutettiin uudelleen 30 ml:11a metyleenikloridia. Yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja syntyvä orgaaninen suodos siirrettiin 15 125 ml:n pyöreäpohjäiseen pulloon ennen kuin se kon sentroitiin ilmakehätislauksella. Kun tilavuus oli supistunut ensin noin 30 ml:aan, lisättiin heksaania (40 ml) ja tislausta jatkettiin kunnes tisleen lämpötila oli 67 °C. Tässä vaiheessa kuumennusmantteli poistettiin ja viiden 20 minuutin kuluessa alkoi muodostua valkoista sakkaa. Kun syntyvää valkoista suspensiota oli sekoitettu 16 tunnin ajan, täysin saostunut valkoinen kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja sitten kuivattiin tyhjiöuunissa vakiopainoon. Tällä tavoin saatiin lopulta 3,43 g (97 %) 25 hyvälaatuista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia, sulamispiste 102 - 103 °C.

Puhdas tuote määritettiin vielä ohutker-roskromatografiällä ja korkeakenttäprotoni- ja hiiliydin-magneettiresonanssituloksilla.

30 Esimerkki 13

Palautusjäähdytyskondensoijalla varustettuun 25 ml pyöreäpohjäiseen reaktiopulloon pantiin 3,0 g (0,012 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia (esimerkki 3:n tuote), liuotettuna 6 ml:aan (0,067 moolia) 35 bentseeniä. Sekoitettuun bentseeniliuokseen lisättiin sit- 16 ten 5,34 ml (0,060 moolia) trifluorimetaanisulfonihappoa ympäristön lämpötilassa (noin 20 °C) ja sekoitusta jatkettiin tässä pisteessä viiden minuutin ajan. Syntyvää reak-tioseosta kuumennettiin 75 °C:ssa 1,5 tunnin ajan ja sen 5 annettiin jäähtyä ympäristön lämpötilaan. Tämän vaiheen jälkeen lopullinen seos sammutettiin 20 grammaan jäätä ja sitä käsiteltiin 30 ml:11a metyleenikloridia. Sammutettu reaktioseos tehtiin emäksiseksi 15 ml:11a 4N vesipitoista natriumhydroksidiliuosta, jolla säädettiin vesipitoisen 10 aineen pH arvoon 9,0. Tässä vaiheessa kaksi kerrosta erotettiin ja vesikerros uutettiin uudelleen metyleeni-kloridilla.

Orgaaniset kerrokset yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin ja suodos siir-15 rettiin 125 ml:n pyöreäpohjaiseen tislauspulloon. Metylee-nikloridiliuotin poistettiin ilmakehätislauksella kunnes tislattavan aineen tilavuus pullossa oli supistunut noin 40 ml:ksi, jossa vaiheessa lisättiin 40 ml heksaania ja tislausta jatkettiin kunnes tisleen lämpötila oli 67 °C. 20 Tässä vaiheessa kuumennusmantteli poistettiin ja viiden minuutin kuluessa alkoi muodostua valkoista sakkaa. Kun syntyvää valkoista suspensiota oli sekoitettu 16 tunnin ajan, täysin saostunut valkoinen kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla ja sitten kuivattiin tyhjiöuunissa 25 vakiopainoon. Tällä tavoin saatiin lopulta 3,22 g (91 %) hyvälaatuista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonia, sulamispiste 103 - 104 °C. Puhdas tuote määritettiin vielä ohutkerroskromatografiällä ja korkeakent-täprotoni- ja hiiliydinmagneettiresonanssituloksilla.

Claims (5)

1. 91391 - 1. Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro- 1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi, tunnettu sii-' 5 tä, että 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo tai 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktion suhteen inertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai Lewis-hap-10 pokatalysaattorin läsnä ollessa lämpötilassa noin -20 -180 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla hydrok-sihapolla tai vastaavalla gammabutyrolaktoniyhdisteellä Ja sitä seuraava syklisointi halutun rengasketönilopputuotteen muodostamiseksi on oleellisesti täydellinen.
2. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että katalysaattorina käytettävä proot-tinen happo on rikkihappo, trifluorimetaanisulfonihappo, fluorivetyhappo tai metaanisulfonihappo.
3. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että hydroksihappo- tai gammabutyrolak- tonilähtöaineen moolisuhde bentseenireagenssiin ja happo-katalysaattoriin on noin 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja noin 1,0:0,1 - 1,0:90,0.
4. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 15 - 145 °C.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan käyttäen bent-seeniylimäärää liuottimena.