FI90657C - Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI90657C FI90657C FI882779A FI882779A FI90657C FI 90657 C FI90657 C FI 90657C FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 90657 C FI90657 C FI 90657C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- dihydro
- furanone
- benzene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- -1 gamma-butyrolactone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC(=O)CC1 HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 6
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N 0.000 description 3
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CCC(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFCQEDASZSGLI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-2,4-dien-1-ylbutanoic acid Chemical compound C1(CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC KZFCQEDASZSGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCSPSGQVZXMPKU-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobutanoic acid Chemical compound CCC(F)C(O)=O GCSPSGQVZXMPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-UHFFFAOYSA-N norsertraline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 90657
MenetelmS 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja vMlituotteita
KeksintO koskee uutta menetelmaa 4-(3,4-dikloori-5 fenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi, joka yh-diste on avainvSlituote depressionvastaisen cis-(IS) (4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sentraliini) valmistamisessa 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin kautta.
10 KeksintO koskee myOs uudessa menetelmassa kaytettavia va-lituotteita.
US-patentissa no. 4 536 518 W.M. Welch, Jr et al. seka W.M. Welch, Jr et al.:in artikkelissa julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, no. 11, s. 1508 15 (1984) kuvataan menetelmaa tiettyjen 4-(substituoitu fe nyyli )-4-(haluttaessa substituoitu fenyyli)butaanihappo-jen valmistamiseksi, joissa mahdollinen substituentti on aina muu kuin alkoksi. N3ma 4,4-difenyylibutaanihappo-johdannaiset ovat osoittautuneet kayttOkelpoisiksi vaii-20 tuotteina, jotka johtavat cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin eri depressionvastaisiin johdannaisiin, mukaanlukien cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleeniamiini (sertraliini), joka on taman sarjan 25 erityisen edullinen toteutustapa. Mainitussa W.M. Welch
Jr.:n et al. julkaisussa kuvattuun tunnettuun menetelmaan kuuluu haluttujen 4,4-difenyylibutaanihappovaiituotteiden syntesoiminen monivaiheisesti aloittaen vastaavasta bentsofenoniyhdisteesta. Esimerkiksi sopivasti substi-30 tuoidulle bentsofenoniiahtOaineelle suoritetaan ensin emSskatalysoitu Stobbe-kondensointi dietyylisukkinaatil-la, mita seuraa hydrolyysi ja dekarboksylaatio 48 % vesi-pitoisella vetybromidihapolla, jolloin saadaan vastaava 4,4-difenyylibut-3-eenihappo, joka sitten pelkistetaan 35 katalyyttiselia hydrauksella tai kayttamaiia hydriodihap- 2 90657 poa ja punaista fosforia tuottamaan lopulta haluttu 4,4-difenyylibutaanihappovaiituote.
Esilia oleva keksinttt koskee uutta menetelmaa kaa-van I mukaisen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaani-5 hapon valmistamiseksi kolmessa vaiheessa lahtien 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta, jolloin haluttu lopputuote saadaan helpostl puhtaana ja suurella saannol-la, 10
C00H
15 z 20 jossa Z on 3,4-dikloorifenyyli. Menetelm&lle on tunnus-omaista, etta (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo, jonka kaava on 25 0
II
Z-C-CH2CH2COOH (II) jossa Z tarkoittaa samaa kuin edelia, saatetaan karbonyy-lipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaa- 30 risessa proottisessa liuottimessa tai aproottisessa liuottimessa lampOtilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkis-tysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-taanihappovaiituotteen muodostumiseksi on oleellisesti taydellinen;
A
3 90657 (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappovaii-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi, jonka kaava on 5 z——L ----O (III) cf" 10 jossa Z tarkolttaa samaa kuin edelia; ja 15 (c) sen jaikeen vaiheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenln kanssa ylimaarassa mainittua reagenssia liuottimena tal reaktio-inertissa orgaanisessa lluottimessa Friedel-Crafts -tyyp-pisen katalyytin lasnaollessa lampiitilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenln alkylointi mainitulla gammalak- toniyhdisteelia halutun 4-(3,4-dikloorlfenyyli)-4-fenyy-libutaanihapon muodostumiseksl on oleellisesti taydelli-nen.
Tana tavoin 4-(3,4-dikloorlfenyyli)-4-ketobutaa-25 nihappo muuttuu helposti uusien vaiituotteiden 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon ja 5-(3,4-dikloori-fenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloori-fenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-fenyylibutaanihapoksi mita ka-tevimmaiia tavalla. Kuten edelia on mainittu, viimemaini-30 tun lopputuotteen tiedetaan olevan arvokas vaiituote de-pressionvastalsen aineen sertraliinin valmistamisessa, joka on cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dlkloorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini [katso US-patentti no. 4 536 518 seka Journal of Medicinal Chemistry, Vol.
. 35 27, no. 11, s. 1508 (1984)].
4 90 6S7
KeksintO koskee myOs vaiheessa (b) valmistettua uutta gamma-butyrolaktoniv&lituotetta 5-(3,4-dikloorife-nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia.
LisSksi keksintO koskee uutta 4-(3,4-dikloorife-5 nyyli)-4-hydroksibutaanihappoa, jota kaytetaan lahtttai-neena vaiheessa (b) edelia mainitun gammabutyrolaktoniva-lituotteen valmistamiseen, seka mainitun hapon alkalime-talli- ja amiiniadditiosuoloja.
5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni 10 voidaan muuttaa suoraan 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftalenoniksi tai vaihtoehtoisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo voidaan muuttaa taksi samaksi avainvalituotteeksi. Menetelman mukaan yh-diste, jonka kaava on 15 c,-Q *
Cl 25 jossa R on
X tai -C-CH9CH9C00H
30 x0 ϊ Z 2 0H (VII) (VI) 35 saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimaarassa mai- 5 90657 nittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertissa orgaa-nisessa liuottimessa proottisen tai Lewis -happokatalyy-tin lasnaollessa lampOtilassa noin -20 - 180 °C kunnes bentseenin alkylointi joko mainitulla hydroksihapolla tai 5 vastaavalla gammabutyrolaktoniyhdisteelia ja sita seuraa-va renkaan suIku halutun rengasketonilopputuotteen muo-dostumiseksi, on oleellisesti taydellinen.
Tana tavoin muunnetaan helposti lahtOaineena kay-tettava tunnettu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaani-10 happo, uusien vaiituotteiden, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-hydroksibutaanihapon tai 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-1(2H)-naftalenoniksi mita helpoimmalla taval-la. Kuten aiemmin on mainittu, jaikimmaisen lopputuotteen 15 tiedetaan myOs olevan arvokas vaiituote depressionvastai-sen aineen, sertraliinin, valmistamisessa.
Taman keksinnOn menetelmån mukaisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-ketobutaanihapon pelkistaminen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapoksi vaiheessa (a) 20 suoritetaan kayttaen karbonyylipelkistinta, joka pystyy pelkistamaan ketonin karboksyylihapon tai sen suolan lasnaollessa. Tahan kategoriaan kuuluvat alkalimetalliboori-hydridit ja vastaavat aineet, amiiniboraanit ja litium-alumiinihydridista johdetut reagenssit ja dialkyylialu-25 miinihydridireagenssit. Yleisesti pelkistysvaihe suorite taan polaarisessa proottisessa liuottimessa tai aprootti-sessa liuottimessa lampOtilassa noin 0 °C - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-hydroksiyhdisteen muodostumi-seksi on lahes taydellinen. Edullisia polaarisia prootti-30 sia liuottimia kaytettavaksi tassa yhteydessa ovat mm.
vesi ja alemmat alkanolit (C^), kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli jne., kun taas aproottisia liuottimia ovat mm. asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyylifor-mamidi, dimetyyliasetamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, 35 bentseeni ja muut sellaiset. jaikinunaisentyyppiset liuot- 6 90657 timet ovat erityisen edullisia kaytettaessa muita reagenssej a kuin alkalimetalliboorihydridit. Edulliseen to-teutustapaan kuuluu alkalimetalliboorihydridin kuten nat-riumboorihydridin ja vastaavien k&ytttt polaarisessa 5 proottisessa liuottimessa kuten vedessS lampiitilassa noin 50 °C - 75 °C. Taman tyyppisessS liuottimessa tapahtuvan reaktion pH on yleensS noin alueella pH 6 - pH 12. Lahttt-aine ketohappo liuotetaan veteen joka sisaitaa riittSvSn maaran alkalimetallihydroksidia pitamaan pH:n yliamaini-10 tulla halutulla alueella. Reaktion valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovaiituote saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmaiia tai kaytetaan sellaisenaan (eli in situ) seuraavassa reaktiovaiheessa enemman kasittelyn ollessa 15 tarpeeton. Kun reaktio on suoritettu vesipitoisessa liuottimessa, kuten ylia on kuvattu (pH 6), hydroksihap-polopputuote on normaalisti lasna alkalimetallisuolana.
Vaiheessa (a) muodostettu hydroksihappovaiituote muunnetaan sitten vastaavaksi kaavan (111) mukaiseksi 20 gammabutyrolaktoniyhdisteeksi erottamalla ensin hydroksi-happo reaktioseoksesta kuten ylia on kuvattu ja sen jai-keen lammittamaiia mainittua happoa aromaattisessa hiili-vetyliuottimessa lampdtilassa joka on suunnilleen alueella 55 °C - 150 °C kunnes muuttuminen yliamainituksi lak-25 toniyhdisteeksi on lahes taydellinen. Edullisia aromaat-tisia hiilivetyliuottimia naihin tarkoituksiin ovat mm. ne joissa on kuudesta kahdeksaan hiiliatomia, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Bentseeni on erityisen edullista t&ss& yhteydessa koska reaktioseos 30 voidaan kByttaa suoraan seuraavassa vaiheessa, eli vai- heen (c) Friedel-Crafts-tyyppisessa alkylaatiossa, lakto-niyhdistevaiituotteen eristamisen ollessa tarpeetonta.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon muuntaminen 35 vaiheessa (b) muodostuneeksi vastaavaksi gamma-butyrolak- 7 90 657 toniyhdisteeksi saadaan aikaan kuumentamalla hydroksihap-poa in situ vesipitoisessa happoliuottimessa noin lampO-tilassa 20 °C - 100 °C, kunnes muunnos kaavan (III) mu-kaiseksi laktoniyhdisteeksi on lahes taydellinen. Vesipi-5 toinen happoliuotin saadaan edullisesti aikaan tekemaiia happameksi vaiheessa (a) saatu lammin vesipitoinen emåk-sinen liuotin; viimeksimainittu aine sisåltaa myOs kaavan (IV) mukaisen hydroksihappo låhtdainevålituotteen joka oli aienunin muodostunut in situ. Edullinen happo happa-10 meksi tekemiseen tåsså yhteydesså on joko suolahappo tai rikkihappo ja kuumennusvaihe (b) suoritetaan edullisesti noin låmpdtilassa 55 °C - 80 °C kunnes laktonisoituminen on låhes tåydellinen. Tåmån vaiheen valmistuttua lopulli-nen reaktioseos jååhdytetåån hitaasti ympåristOn låmpttti-15 laan ja granuloidaan tavanomaiseen tapaan, ja haluttu 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoniyhdiste eris-tetåån seoksesta edullisesti sellaisella menetelmållå kuin imusuodatus tai vastaava, tai mahdollisesti uutta-malla liuottimella kuten metyleenikloridilla, joka myds-20 kin sopii seuraavaan vaiheeseen.
Tåmån keksinnttn monivaiheisen menetelmån kolmas ja viimeinen vaihe kåsittåå vaiheessa (b) saadun gamma-lak-toniyhdisteen reaktion bentseenin kanssa ylimååråsså mai-nittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertisså orgaa-25 nisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin låsnåollessa noin lårnpOtilassa 0 °C - 100 °C kunnes bentseenin alkylaatio yllåmainitulla kaavan (III) mukaisella gammalaktoniyhdisteellå halutun kaavan (I) mukaisen lop-putuotteen muodostumiseksi on låhes tåydellinen. Edulli-30 sia inerttejå orgaanisia liuottimia kaytettavéksi tassa alkylaatiovaiheessa ovat mm. hiilidisulfidi, nitrobent-seeni, eri alemmat nitroalkaanit kuten nitrometaani ja nitroetaani, seka halogenoidut alemmat hiilivetyliuotti-met kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi, klorofor-35 mi, trikloorietyleeni, -s-tetrakloorietaani Ja hiilitet- 8 90 697 raklorldi jne. Edullinen Friedel-Crafts -tyyppinen kata-lyytti vaiheen (c) reaktioon on alumiinikloridi. Taman vaiheen edullisessa toteutustavassa lahtdaineena maini-tussa vaiheessa kaytetyn kaavan (III) mukaisen gammabuty-5 rolaktoniyhdisteen moolisuhde bentseenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 - 1,0:10,0, edullisen alueen joka suuntautuu optimisuhteeseen ollessa suunnilleen vaiilia 1,0:2,0 - 1,0:15,0 (gammabutyrolaktoni/-10 bentseeni) ja suunnilleen vaiilia 1,0:1,0 1,0:2,0 (gamma-butyrolaktoni/alumiinikloridi). Niinpa esimerkiksi hyvin edullisen optimisuhteen on todettu olevan suunnilleen 1,0:2,5 ganunabutyrolaktoni/bentseeni -tapauksessa ja suunnilleen 1,0:1,0 gammabutyrolaktoni/alumiinikloridi -15 suhteen kyseessa olien. On tietysti ymmarrettava etta kaytetyn bentseenin maara riippuu siita, kaytetaankO sita myOs liuottimena reaktiossa vai vain reagenssina yhdessa muun aieramin kuvatun tyyppisen inertin orgaanisen liuot-timen (esim. metyleenikloridin) kanssa. Edullisimpia 20 liuottimia naihin tarkoituksiin ovat siksi joko bentseeni tai halogenoitu alempi hiilivetyliuotin kuten metyleeni-kloridi, vaiheen (c) Friedel-Crafts -tyyppisen alkylaa-tioreaktion tapahtuessa edullisesti suunnilleen lampdti-lassa 10 - 30 °C. Taman vaiheen valmistuttua haluttu 4-25 (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo saadaan hel- posti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, joka on yhteinen Friedel-Crafts -tyyppiselle reaktioille, eli kaatamalla seos ensin sekoitetun jaan paaile, joka sisai-taa mineraalihappoa kuten suolahappoa, jatkaen sekoitusta 30 faasien erottumisen aikaansaamiseksi ja eristamaiia sit-ten tuote orgaanisesta faasista, jaikimmaisen vaiheen tullessa edullisesti suoritetuksi haihduttamalla liuotin ja kiteyttamaiia syntyva jaama jne. Taiia tavoin taman keksinndn uusi kolmivaiheinen menetelma arvokkaan 4-(3,4-35 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi 4- 9 90657 (3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta on nyt taydel-linen.
Tam3n keksinnOn edullisemman vaihtoehtoisen mene-telman mukaan vaiheessa (a) muodostuneen hydroksihappova-5 lituotteen, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaa-nihapon tai vaiheessa (b) muodostuneen gammabutyrolakto-niyhdisteen, eli 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin, annetaan kummankin reagoida bentseenin kanssa ylimaarassa mainittua reagenssia liuottimena tai rektio-10 inertissa orgaanisessa liuottimessa proottisen tai
Lewis -happokatalyytin lasnaollessa suunnilleen lampOti-lassa -20 °C - 180 °C kunnes bentseenin alkylaatio joko mainitulla hydroksihapolla tai vastaavalla gammabutyro-laktoniyhdisteelia, mita seuraa renkaan sulku halutun 15 rengasketonilopputuotteen eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin muodostumiseksi, on ldhes taydellinen. Edullisia reaktioinertteja orgaanisia liuot-timia tassa yhteydessa kaytettaviksi ovat mm. samat liuottimet joita kaytettiin kolmivaiheisen menetelman 20 vaiheessa (c), ja edullisimpia liuottimia ovat metyleeni-kloridi ja -o-diklooribentseeni. Edullisia proottisia tai Lewis-happokatalyytteja tahan reaktioon ovat mm. (mutta ei ainoastaan) rikkihappo, trifluorimetaasulfonihappo, vetyfluorihappo, metaanisulfonihappo, polyfosforihappo, 25 fosforipentoksidi, alumiinikloridi, fosforipentakloridi, titaanitetrakloridi ja eri happamet ionivaihtohartsit, joista edullisimpia ovat ensimmaiset nelja nimettya proottista happoa. Taman reaktion edullisessa toteutusta-vassa hydroksihapon tai gammabutyrolaktoniiahtOaineen 30 moolisuhde bentseenireagensiin ja happokatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 -1,0:90,0, edullisimpien gammabutyrolaktoni/bentseeni/hap-pokatalyyttisuhteiden ollessa suunnilleen vaiilia 1,0:0,5,0:0,1 - 1,0:10,0:90:0. KaytannOssa reaktio suori-35 tetaan edullisesti lampOtilassa joka vaihtelee suunnil- 10 9Π657 leen vaiilia 15 °C - 145 °C, edullisimman lampOtila-alueen ollessa suunnilleen 15 - 100 °C. Tapauksessa, jos-sa kaytetty happokatalyytti on proottinen happo kuten rlkklhappo, trifluorimetaanlsulfonlhappo tal metaanisul-5 fonihappo, edullinen lampOtila-alue on yleensa suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 20 - 100 °C. Tapauksessa, jossa kaytetty proottinen happo on fluorive-tyhappo, edullinen 1ampOtila-alue on yleensa suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 15 - 30 °C nyt 10 kasilia olevaan tarkoitukseen. Tanrån vaiheen valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-nafta-lenoni saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavalli-seen tapaan, kuten on edelia yksityiskohtaisesti kuvattu kolmivaiheisen menetelman vaiheessa (c). Taiia tavoin ta-15 man keksinnOn uusi yksivaiheinen vaihtoehtoinen menetelma (4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmistamiseksi 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H) -f u-ranonista tai 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaani-haposta, on nyt valmis.
20 Taman keksinnOn menetelman suorittamiseksi tarvit- tava 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappoiaht0aine on tunnettu yhdiste, jota alaa taitavat voivat helposti valmistaa lahtien yleisista kemikaaleista ja kayttaen ta-vanomaisia orgaanisen synteesin menetelmia. Esimerkiksi 25 juuri tata yhdistetta voidaan helposti valmistaa kayttaen E.A. Steckin et al. menetelmaa joka on kuvattu julkaisus-sa Journal of the American Chemical Society, vol. 75, s. 1117 (1953).
Kuten edelia on mainittu, 4-(3,4-dikloorifenyyli)-30 4-fenyylibutaanihappolopputuote, jota taman keksinnOn paamenetelma tuottaa, on arvokas valituote joka lopulta johtaa depressionvastaiseen aineeseen joka tunnetaan ser-traliinina tai cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli )-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinina, kuten on 35 kuvattu edelia kasitellyn aiemman tiedon yhteydessa. Tar- 11 90657 kemmin sanottuna 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappo muutetaan ensin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftaleeniamliniksi ennen kuin se lopuksi muutetaan halutuksi cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloo-5 rifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiiniksi W.M. Welch, Jr:n et al. US-patentlssa no. 4 536 518 ja Journal of Medicinal Chemistry, vol. 27, no. 11, s. 1508 (1984) kuvaamalla sinansa tunnetulla monlvalheisella menetelmai-ia.
10 KeksinnOn mukalnen menetelma mahdollistaa 4-(3,4- dikloorifenyyll)-4-fenyyllbutaanihapon valmlstamlsen puh-taana ja suurella saannolla seka pienemmln kustannauksln.
Seuraavat esimerkit valalsevat keksintoa.
Esimerkki 1 15 193 g (0,781 moolin) nayte 4-(3,4-dlkloorifenyy- 11)-4-ketobutaanihappoa [E.A. Steck Journal of the American Chemical Society, vol. 75, s. 1117 (1953)] lietettiin 772 ml:aan vetta reaktiopullossa ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla lisaten hitaasti 70 ml 15N- vesipitoista 20 natriumhydroksidia (1,05 moolia) puolen tunnin aikana pi-taen systeemin pH:ssa 10,7 - 11,9. SyntyvMn tummanruskean liuoksen pH-arvo oli 11,7 (75 °C:ssa), jolloin siihen 11-sattiin liuos joka sisalsi 10,35 g (0,272 moolia) nat-riumboorihydroksidia liuotettuna 52,2 ml:aan vetta ja 25 0,53 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia (0,008 moo lia) puolen tunnin aikana. Taman vaiheen valmistuttua syntyvaa reaktioseosta sekoitettiin samassa lampOtilassa viela 45 minuuttia. Tassa vaiheessa otetun naytteen ohut-kerroskromatografia osoitti ketohappoiahtOaineen taydel-• 30 lisen puuttumisen. Tama liuos sisalsi nyt 4-(3,4-dikloo rifenyyli )-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana.
12 90657 50 ml annos yllåkuvattua emåksista liuosta (5 tila-vuus-%) poistettiin reaktiopullosta ja jaahdytettiin jaal-lS 0 - 10 °C:seen ja pH saadetiin arvoon 1,0 lisaamSHS 5N suolahappoa (pitaen lampotilan koko ajan alle 10 °C:ssa ko-5 ko tcimSn lisaysvaiheen ajan). Taman vaiheen jalkeen synty-vS liuos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaniset uut-teet yhdistettiin, pestiin vedella ja kuivattiin vedettd-malla natriumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saa-10 tiin 10 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa ruskeanoranssina jaamaoljyna. Tama aine liuotettiin sitten 40 ml:aan dietyylieetteria. Syntyvaa kiteista lietettå se-koitettiin ja se jaåhdytettiin 10 °C:seen yhden tunnin ajan. TSlla tavoin saatiin helposti vastaava kiteinen syk-15 loheksyyliamiinisuola, joka sitten poistettiin imusuoda-tuksella, pestiin dietyylieetterilla ja kuivattiin in vacuo vakiopainoon jolloin lopulta saatiin 9,6 g puhdas-ta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa (disyk-loheksyyliamiinisuolana), sulamispiste 152 - 154 °C. Taman 20 aineen (9,4 g) uudelleenkiteytys etyyliasetaatista (300 ml) ei kohottanut sulamispistettS.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 370,62 g (1,5 moolia) 4-(3,4-dikloorifenyyli) -4-ketobutaanihappoa /E.A. Steck Journal of 25 the American Chemical Society, vol. 75, s. 1117 (1953)/ ja 1,505 litraa demineralisoitua vettS, sekoitettiin ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla vahitellen annok-sittain 130 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia ja 47,5 ml 1,5N vesipitoista natriumhydroksidia. Tayteen liu-30 kenemiseen kulunut aika on suunnilleen yksi tunti ja syn-tyvan tummanruskean liuoksen pH oli 10,73 (78 °C:ssa).
Liuos siirrettiin 5 litran pulloon ja lampotila pidettiin suunnilleen 65 °C:ssa (+3 °C) samalla kun lisattiin ti-poittain liuos jossa oli 19,86 g (0,525 moolia) natrium-35 boorihydridia liuotettuna 100,3 ml:aan demineralisoitua vettSjal,03 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia 44 mi-nuutin aikana. TamSn vaiheen jalkeen syntyvSa reaktioseos- 13 90657 ta sekoitettiin vielS tassS samassa lSmpdtilassa suunnil-leen kaksi tuntia.
Kuusi minuuttia lisaysvaiheenjalkeen otetun naytteen ohutkerroskromatografia osoitti ketohappolahtoaineen tay-5 dellisen puuttumisen. Tama liuos sisHlsi nyt 4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana. Se kåy-tettiin sellaisenaan (eli in situ) menetelrnMn seuraavassa vaiheessa tuotteen eristamisen ollessa tarpeetonta.
Esimerkki 3 10 EsimerkissS 2 kuvattua lammintS emaksista liuosta joka sisSlsi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa sekoitettiin ja kuumennettiin 57 - 62 °C:ssa lisåten hitaasti tipoittain 5,8N suolahappoa (436 ml) 65 minuutin aikana erityisen varovasti ensimmaisen puolen tunnin aika-15 na vaahdonmuodostuksen takia. Taman vaiheen jalkeen syn-tyvåå Sljyn ja happamen veden seosta sekoitettiin voimak-kaasti ja lHmmitettiin 65 - 70 °C:seen neljån tunnin ajan ennen kuin sen annettiin jååhtyå huoneenlSmp6on (noin 20 °C). 1, 2, 2,5 ja 3,5 tuntia lopullisen kuumennusvai-20 heen alun jalkeen otettujen nSytteiden ohutkerroskromato-grafia osoitti ettå hydroksihapon muuttuminen laktoniksi oli taydellinen 3,5 tunnin jSlkeen. Lopullisen seoksen annettiin vahitellen jaMhtyS ja rakeistua ydn yli noin 16 tunnin aikana ja niin saatu valkoinen kiinteS sakka otet-25 tiin talteen imusuodatuksella ja pestiin sitten kahdella 80 ml annoksella deminarilisoitua vetta. Kun se oli ensin ilmakuivattu suodatinsuppilossa ja sitten kuivattu in vacuo 46 °C:essa tyhjiouunissa ydn yli (noin 16 tuntia), ; saatiin lopulta 320 g (92 %) puhdasta 5-(3,4-dikloorife- 30 nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia, sulamispiste 64 - 65 °C.
Esimerkki 4
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 19,5 g (0,25 moolia) bentseeniS ja 13,5 g (0,10 moolia) alumii-nikloridia 22,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisattiin ti-35 poittain liuos, jossa oli 23,1 g (0,10 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerkki 3:n 14 90657 tuote) liuotettuna 22,5 mlraan metyleenikloridia. Lisays-vaihe suoritettiin 15 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen ISmpStila nousi 23 °C:sta 35 °C:seen. Taman vaiheen jSlkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlammossa (noin 5 20 °C) kahden tunnin ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. 1,5 tunnin kohdalla otetun nSytteen ohutkerroskroma-tografia osoitti ettå lcihtoainetta ei ollut lMsnS tassa vaiheessa. Sekoitettu seos kaadettiin seuraavaksi 100 gram-maan jaata joka sisalsi 20 ml konsentroitua suolahappoa 10 ja syntyvaa vesipitoista hapanta seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. SyntyvSn kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin hyvin vedella ja tislattiin ilmakehassa metyleenikloridin poistamiseksi. Nestejaamaa kasiteltiin sitten heksaanilla tipoittain ja sen annettiin 15 jaahtyS huoneenlSmpodn, jolloin syntyi vaaleanruskea kiin-teH aine. Tata ainetta granuloitiin huoneenlammossa yhden tunnin ajan ja otettiin lopulta talteen seoksesta imusuo-datuksella ja pestiin pienella annoksella tuoretta heksaa-nia. Kuivauksen jalkeen in vacuo vakiopainoon, saatiin lo-20 puksi 28,0 g (91 %) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihappoa, sulamispiste 121 - 122 °C /kirjallisuudessa sulamispiste 118 - 120 °c W.M. Welch, Jr et al. joko US-patentissa no. 4 536 418 tai Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, no. 11, s. 1508 (1984)/. Materiaalin ydinmag-25 neettireasonanssispektrin huomattiin olevan identtinen W.M. Welch, Jr:in et al. edellamainituissa aiemmissa me-netelmissa kuvaamalla menetelmallS valmistetun autentti-sen nSytteen kanssa.
Esimerkki 5 30 Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,4 g (1,49 moolia) bentseenia ja 86,4 g (0,640 moolia) alumii-nikloridia 2 litran nelisuisessa pyoreapohjaisessa reak-tiopullossa typpi-ilmakehassa 18 °C:ssa, lisSttiin hi-taasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 35 5-{3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerk ki 3:n tuote) liuotettuna 800 ml:aan bentseenia. LiscLys- 15 90657 vaihe suoritettiin 50 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen IMmpStila pidettiin suunnilleen alueella 15 - 20 °C jMahauteen avulla. THmHn vaiheen jMlkeen reaktioseosta se-koitettiin huoneenlMmmSssa (noin 20 °C) kahden tunnin 5 ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. Sekoitettu seos kaadettiin 648 ml:aan jSMta/vettM joka sisalsi 129,6 ml konsentroitua suolahappoa 1 °C:ssa ja syntyvaa hapanta vesipitoista seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan. Syn-tyvan kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin 10 vesifaasista ja jalkimmMinen saastettiin ja uutettiin kah-desti 100 ml:11a bentseeniM. Yhdistetyt bentseenikerrokset suodatettiin ja tyhji6suodatettiin bentseenin poistamisek-si. Jaljelle jaSva valkeahko kullanruskea kiintea jaama granuloitiin 500 ml:11a heksaaneja 45 minuutin ajan, suo-15 datettiin ja sitten pestiin kolmella 100 ml:n annoksella tuoreita heksaaneja. KiinteH tuote ja heksaanipesut siir-rettiin sitten 2 000 ml kolmikaulaiseen pydreapohjaiseen pulloon ja granuloitiin noin 16 tunnin ajan. Kun saatu tuote oli suodatettu ja pesty vielS kolmella 100 ml annok-20 sella tuoreita heksaaneja, mita seurasi tyhji5kuivaus noin 50 °C:ssa, saatiin lopulta 154,7 g (77 %) puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa valkeahko kiinteana jauheena. TSm3 tuote oli joka suhteessa identti-nen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
25 Esimerkki 6
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,22 g (1,49 moolia) bentseeniM (146,3 ml) ja 86,4 g (0,640 moo-lia) alumiinikloridia 186 ml:ssa o-diklooribentseenia 2 litra nelikaulaisessa pySreMpohjaisessa reaktiopullossa 30 typpi-ilmakehMssM 7 °C:ssa, lisMttiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 5-(3,4-dikloori-fenyyli)-dihydro-2 (3H9-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 600 ml:aan o-diklooribentseenia. LisMysvaihe suoritettiin 2,5 tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen 35 lampfStila pidettiin suunnilleen alueella 7 - 9 °c jaa-hauteen avulla. TMmMn vaiheen jalkeen reaktioseosta se- 16 90657 koitettiin huoneenlSmmossa (noin 20 °C) 35 minuutin ajan ja sitten sammutettiin seokseen jossa oli 650 ml vettS ja 130 ml konsentroitua suolahappoa -4 °C:ssa, pitaen syntyvSn vesipitoisen happamen seoksen låmpStilan koko ajan alle 5 28 °C koko sammutusvaiheen ajan. jSlkimmaistå seosta (nyt valkoinen liete) sekoitettiin kymmenen minuutin ajan ja annettiin erottua kahteen kerrokseen. Saastetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti samalla mSSralla lammintS vetta ja 550 ml annos tata pestya kerrosta siirrettiin 3 litran 10 kolmikaulaiseen pyoreapohjaiseen pulloon ja lisattiin 500 ml vettS ja 60 ml 50 % vesipitoista natriumhydroksidiliuos-ta ja sekoitettiin kymmenen minuuttia. Syntyva orgaaninen kerros erotettiin vesipitoisesta lipeakerroksesta ja uutet-tiin viela kerran 500 ml:11a 50 % vesipitoista natriumhyd-15 roksidia. Yhdistetyt vesipitoiset lipeiset kerrokset uutet-tiin seuraavaksi 300 ml:11a metyleenikloridia ja jalkimmai-nen orgaaninen kerros erotettiin, sSåstettiin ja tyhjio-tislattiin mekein kaiken metyleenikloridin poistamiseksi. Kun jSljelle jååvå paksu neste oli siemennetty hyppyselli-20 sellS autenttista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappoa (valmistettu kuten esimerkissa 4), mita seurasi sekoitus noin puolen tunnin ajan, syntyi hyvin paksu kitei-nen liete, johon sitten lisattiin 400 ml heptaania. Synty-vSS seosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan (eli y8n yli) , 25 suodatettiin ja kiteinen tuote otettiin talteen imusuoda-tuksella ja pestiin tuoreella heptaaniannoksella, jolloin muodostui kiinteS valkoinen aine. Kun tama tuote oli kos-tutettu uudelleen heptaanilla ja suodatettu ja kuivattu tyhjiSuunissa vakiopainoon, saatiin lopulta 82,0 g (41 %) 30 puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa joka oli suhteessa identtista esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Claims (10)
1. Menetelma 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihapon valmistamiseksi, tunnettu siita, etta 5 (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo saatetaan karbonyylipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaarisessa proottisessa tai aproottisessa liuottlmessa lampOtilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkis-tysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-10 taanihappovaiituotteen muodostumiseksi on oleellisesti taydellinen; (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappovaii-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi; j a 15 (c) sen jaikeen vaiheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimaarassa mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissa orgaanisessa liuottlmessa Friedel-Crafts -tyyp-pisen katalyytin lasnaollessa ldmpdtilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla gamma- laktoniyhdisteelia halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fe-nyylibutaanihapon muodostumiseksi on oleellisesti t&ydel-linen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 25 tunnettu siita, etta vaiheessa (a) kaytettava karbonyylipelkistin on alkalimetalliboorihydridi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaiheessa (a) kaytettava po-laarinen proottinen liuotin on vesi ja pelkistysreaktio 30 suoritetaan lampOtilassa noin 50 - 75 °C.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovaiituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 35 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan eristamaiia ensin 18 9 0 6 5 7 hydroksihappo reaktioseoksesta ja sitten kuumentamalla mainittua happoa aromaattisessa hiilivetyliuottimessa lémpOtilassa noin 55 - 150 °C, kunnes muuttuminen halu-tuksi ganunalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti taydelli-5 nen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovaiituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 10 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan kuumentamalla hydr- oksihappoa in situ vesipitoisessa happamessa liuottimessa lampbtilassa noin 20 - 100 °C, kunnes muuttuminen halu-tuksi ganunalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti taydelli-nen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaiheessa (c) kaytettava Friedel-Crafts -tyyppinen katalyytti on alumiinikloridi ja Friedel-Crafts -alkylointireaktio suoritetaan lampOti-lassa noin 10 - 30 °C.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta lahtdaineena vaiheessa (c) kaytettavan gammabutyrolaktoniyhdisteen moolisuhde bents-eenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on noin 1,0:1,0 - 1,0:20,0 vastaavasti 1,0:0,5 - 1,0:10,0.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta vaiheessa (c) kaytettava reaktioinertti liuotin on metyleenikloridi tai -o-dikloo-ribentseeni, tai vaihe (c) suoritetaan kayttaen bentsee-niylimaara liuottimena. 30 9. 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni. 10. 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo tai sen alkalimetalli- tai amiiniadditiosuola. 19 90657
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI930935A FI91391C (fi) | 1987-06-11 | 1993-03-03 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6057787 | 1987-06-11 | ||
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882779A0 FI882779A0 (fi) | 1988-06-10 |
| FI882779A7 FI882779A7 (fi) | 1988-12-12 |
| FI90657B FI90657B (fi) | 1993-11-30 |
| FI90657C true FI90657C (fi) | 1994-03-10 |
Family
ID=22030394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882779A FI90657C (fi) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (fi) |
| EP (1) | EP0295050B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000780B1 (fi) |
| CN (2) | CN1025328C (fi) |
| AT (1) | ATE62657T1 (fi) |
| AU (1) | AU586953B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285574C (fi) |
| CS (1) | CS272238B2 (fi) |
| DD (2) | DD287483A5 (fi) |
| DE (1) | DE3862434D1 (fi) |
| DK (1) | DK175280B1 (fi) |
| EG (1) | EG18404A (fi) |
| ES (1) | ES2022621B3 (fi) |
| FI (1) | FI90657C (fi) |
| GR (1) | GR3001908T3 (fi) |
| HU (2) | HU213617B (fi) |
| IE (1) | IE61072B1 (fi) |
| IL (1) | IL86629A0 (fi) |
| MX (1) | MX172786B (fi) |
| MY (2) | MY103570A (fi) |
| NO (1) | NO167731C (fi) |
| NZ (1) | NZ224984A (fi) |
| PH (1) | PH25099A (fi) |
| PL (2) | PL153028B1 (fi) |
| PT (1) | PT87691B (fi) |
| RU (2) | RU1799377C (fi) |
| YU (2) | YU47120B (fi) |
| ZA (1) | ZA884161B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE145198T1 (de) * | 1991-12-13 | 1996-11-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung eines keton enantiomers |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| WO1995015299A1 (en) * | 1993-11-30 | 1995-06-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a chiral tetralone |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| SK180499A3 (en) | 1997-07-01 | 2001-08-06 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| WO1999046233A1 (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Benzyl alcohol derivatives |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (fi) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) * | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active Expired
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4730040A (en) | Preparation of caprolactam | |
| FI90657C (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita | |
| EP0004753B1 (en) | Preparation of tetrahydrobenzoxocins and cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| ITMI991486A1 (it) | Processo per la sintesi di citalopram | |
| US4970345A (en) | Process for preparing oxocyclopentene derivatives | |
| US4414416A (en) | Certain diacetyl-amino-phenolic derivatives | |
| EP0285890B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| JPH0556333B2 (fi) | ||
| US4249027A (en) | Process for the preparation of 5-substituted resorcinols and related intermediates | |
| US20050261513A1 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| FI91391C (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi | |
| US4665216A (en) | Process for producing n-acyl-acyloxy aromatic amines | |
| Loubinoux et al. | Synthesis of ethyl 3-alkyl-4-oxochroman-3-carboxylates and their conversion to some derivatives | |
| US4277625A (en) | Process for the preparation of muscone | |
| US4360468A (en) | Preparation of 13-oxabicyclo[10.3.0]pentadecane | |
| US5917067A (en) | Process for producing an omega-functionalized aliphatic carboxylic acid and intermediate products of said process, including 2-oxepanone-7-substituted products | |
| CS272250B2 (en) | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production | |
| Amiel et al. | Alicyclic studies—XI: Attempted syntheses of 5: 6-benzazulene and benzheptalenes | |
| US2687426A (en) | Process for the manufacture of a 1, 2-di-lower alkyl-2-carboxy-7 etherified hydroxy-1, 2, 3, 4, 9, 10-hexahydrophenanthrene | |
| US2744915A (en) | Process for the preparation of substituted pyrroles | |
| EP1433773A1 (en) | Process for producing cycloalkanone derivatives | |
| JP2615780B2 (ja) | ２−シクロペンテノン誘導体の製造法 | |
| JPH0524913B2 (fi) | ||
| WO2004020425A1 (en) | Improved process for the preparation of 5-substituted-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |