PL153028B1 - Method of obtaining 4-/3,4-dichlorofhenyl/-4-phenylbutene acid - Google Patents

Method of obtaining 4-/3,4-dichlorofhenyl/-4-phenylbutene acid

Info

Publication number
PL153028B1
PL153028B1 PL1988272949A PL27294988A PL153028B1 PL 153028 B1 PL153028 B1 PL 153028B1 PL 1988272949 A PL1988272949 A PL 1988272949A PL 27294988 A PL27294988 A PL 27294988A PL 153028 B1 PL153028 B1 PL 153028B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dichlorophenyl
acid
reaction
temperature
dihydro
Prior art date
Application number
PL1988272949A
Other languages
English (en)
Other versions
PL272949A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL272949A1 publication Critical patent/PL272949A1/xx
Publication of PL153028B1 publication Critical patent/PL153028B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Catalysts (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 028 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 88 06 09 (P. 272949)
Int. Cl.5 Co7C 57/58
Pierwszeństwo: 87 06 11 Stany Zjednoczone Ameryki
CZZYTUH o g ć u n
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 07 10
Opis patentowy opublikowano: 1991 08 30
Twórca wynalazku--Uprawniony k patentu: Pfizer Inc,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego, który służy jako kluczowy związek w produkcji środka przeciwdepresyjnego, znanego jako cis/lS/4SS/-N-metylo-4-/3,4-dichlorofenylo/-1,2,3,4- tetrahydro-l-na.ftalenoamina/sertralina/ poprzez 4-/3,4-dichloroffnyto/-3,4-dihydro-l/2H/-naftalenon.
W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 536 518, jak również w artykule W.M.Weicha Jr. i in. w Journal of Medicinal Chemistry, tom 27, nr 11, str. 1508 (1984) opisano sposób wytwarzania pewnych kwasów 4-/podstawionych fenylo/-4-/ewentualnie podstawionych-fenylo/butanowych, w których ewentualnym podstawnikiem jest zawsze inna grupa niż alkoksylowa. Te konkretne pochodne kwasu 4,4-difenylo-butanowego są, jak wykazano, użyteczne jako związki pośrednie, które prowadzą do różnych pochodnych w działaniu przeciwdepresyjnym cis-4-fenylo1.2.3.4- tetrahydro-l-naftalenoaminy, w tym cis/lS/4SS/-N-metylo-4-/3,4-dichlorofenylo/1.2.3.4- tetrahydronaftalenoaminy/sertralina/, która jest szczególnie korzystna w tej serii środków. Znana metoda ujawniona we wspomnianych publikacjach W.M. Welcha Jr. i in. polega na syntezie pośredniego kwasu 4,4-difenylobutanowego w wielu etapach z wyjściowego związku, odpowiedniego benzofenonu. Na przykład odpowiednio podstawiony benzofenon najpierw poddaje się katalizowanej zasadą kondensacji Stobb'ego z sukcynianem dietylowym, a następnie przez hydrolizę i dekarboksylację 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego otrzymuje się odpowiedni kwas 4,4-difenylobut-3-enowy, który z kolei redukuje się przez uwodornienie katalityczne, albo przez użycie kwasu j odowodorowego i czerwonego fosforu i w końcu otrzymuje się pośredni kwas 4,4-difenylobutanowy.
Zgodnie z wynalazkiem, opracowano nowy, ulepszony sposób wytwarzania kwasu 4-/3,4dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego, o którym wiadomo, że jest użyteczny jako związek pośredni, co omówiono wyżej, polegający na trzyetapowym procesie, w którym wyjściowy kwas 4-/3,4dichlorofenylo/-4-ketobutanowy przekształca się z wysoką wydajnością i łatwo w czysty produkt. Bardziej szczegółowo, nowy, trzyetapowy sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1, w którym Z oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową, czyli związku znanego jako kwas
153 028
4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowy, polega na (a) poddaniu kwasu 4/3,4-dichlorofenylo/4-ketobutanowego o wzorze 2, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, selektywnemu działaniu środka redukującego karbonyl, w polarnym rozpuszczalniku protycznym lub aprotycznym, w temperaturze około 0-100°C, do czasu aż reakcja redukcji dająca kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4hydroksybutanowy zostanie zakończona, (b) przekształceniu pośredniego hydroksykwasu otrzymanego w etapie (a) w odpowiedni dihydro-2/3H/-furanon, związek o wzorze 3, w którym Z ma wyżej podane znaczenie, i na (c) reakcji otrzymanego . związku y-butyrolaktonowego otrzymanego w etapie (b) z benzenem w nadmiarze, który jest rozpuszczalnikiem, albo w rozpuszczalniku organicznym obojętnym wobec reakcji, w obecności katalizatora typu Friedela Craftsa, w temperaturze około 0-100°C, prowadzonej do czasu aż alkilowanie benzenu wspomnianym związkiem y-laktónowym o wzorze 3, dające produkt o wzorze 1, praktycznie zostanie zakończone.
W ten sposób taki związek jak kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-ketobutanowy jest przekształcany przez nowe związki przejściowe, kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowy i 5-/3,4dichlorofenylo/-dihydro-2/3H/-fura.non w kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowy w najdogodniejszym procesie. Jak wspomniano wcześniej, ostatnio wymieniony produkt jest znany jako użyteczny związek pośredni w produkcji środka przeciwdepresyjnego, sertraliny, która jest cis/1 S//4S/-N-metylo-4-/3,4-diclllorofenylo/-1,2,3,4-tetrahydro-1 -naftalenoaminą [znaną z opisu patentowego St.Zjedn. Ameryki nr 4536518, jak również z Journal of Medicinal Chemistry, tom 27, nr 11, str. 1508 (1984)].
Zgodnie ze sposobem według wynalazku, redukcję kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-ketobutanowego do kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowego w etapie (a) przeprowadza się przez użycie środka redukującego karbonyl, który jest zdolny do redukcji ketonu w obecności kwasu karboksylowego lub jego soli. Związkami tymi są bromowodorki metalu alkaliczngo i pokrewne reagenty, pochodne aminoborowodorków i wodorku litowo-glinowego i reagenty typu wodorku dialkiloglinowego. Zwykle etap redukcji prowadzi się w polarnym rozpuszczalniku protycznym lub aprotycznym, w ftemperaturze od około 0°C do około 100°C, do czasu zakończenia reakcji z wytworzeniem 4-hydroksyzwiązku. Korzystne polarne rozpuszczalniki protyczne do stosowania w związku z tym obejmują wodę i niższe (Ci-C4)alkanole, takie jak metanol, etanol i izopropanol itd., natomiast korzystnymi rozpuszczalnikami aprotycznymi są acetonitryl, dimetyloformamid, dietyloformamid, dimetyloacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, benzen i podobne. Rozpuszczalniki tego ostatniego rodzaju są szczególnie korzystne, jeżeli stosuje się inne reagenty niż borowodorki metalu alkalicznego. Korzystny sposób polega na użyciu borowodorku metalu alkalicznego, takiego jak borowodorek sodu i podobny, w polarnym rozpuszczalniku protycznym, takim jak woda, w temperaturze około 50-75°C. Dla reakcji w środowisku rozpuszczalnikowym tego typu pH będzie zwykle w zakresie od około pH 6 do około pH 12. Wyjściowy ketokwas rozpuszcza się w wodzie zawierającej odpowiednią ilość wodorotlenku metalu alkalicznego, żeby utrzymać pH we wspomnianym wyżej, pożądanym zakresie. Po zakończeniu reakcji pośredni kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowy odzyskuje się łatwo z mieszaniny reakcyjnej zgodnie ze znanymi metodami, albo stosuje się jako taki, czyli in situ, w następnym etapie reakcji, bez potrzeby stosowania dalszej obróbki. Jeżeli reakcję prowadzi się w środowisku wodnego rozpuszczalnika, jak opisano wyżej (pH 6), końcowy produkt, hydroksykwas będzie zwykle występował w postaci soli metalu alkalicznego.
Pośredni hydroksykwas utworzony w etapie (a) przekształca się następnie w odpowiedni związek y-butyrolaktonowy o wzorze 3 najpierw przez wyodrębnienie hydroksykwasu z mieszaniny reakcyjnej, jak podano wyżej, a następnie przez ogrzewanie kwasu, w rozpuszczalniku, którym jest aromatyczny węglowodór, w temperaturze zawartej w zakresie od około 55°C do około 150°C, do czasu aż przekształcenie w lakton będzie praktycznie całkowite. Korzystnymi rozpuszczalnikami do tych celów są aromatyczne węglowodory zawierające 6-8 atomów węgla, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne. Benzen jest szczególnie korzystny, gdyż mieszanina reakcyjna może być następnie użyta bezpośrednio w następnym etapie reakcji, czyli w reakcji alkilowania Friedela Craftsa odpowiadającej etapowi (c), bez wyodrębniania pośredniego związku laktonowego.
Alternatywnie, konwersję kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowego, który został otrzymany w etapie (a) w odpowiedni związek y-butyrolaktonowy tworzący się w etapie (b)
153 028 przeprowadza się przez ogrzewanie hydroksykwasu in situ w środowisku rozpuszczalnikowym wodnego kwasu, w temperaturze od około 20 do około 100°C, do czasu praktycznego zakończenia przekształcania w związek laktonowy o wzorze 3. Rozpuszczalnikowe środowisko wodnego kwasu otrzymuje się korzystnie przez zakwaszanie ciepłego, wodnego alkalicznego środowiska rozpuszczalnikowego otrzymanego w etapie (a). To ostatnie środowisko zawiera również pośredni związek wyjściowy o wzorze 4, w którym Z oznacza grupę 3,4-dichlorofenylową, poprzednio wytworzony in situ. Korzystnym kwasem do zakwaszenia jest w związku z tym albo kwas chlorowodorowy lub kwas siarkowy, a etap ogrzewania (b) jest korzystnie prowadzony w temperaturze od około 55°C do około 80°C, do czasu praktycznie całkowitej laktonizacji. Po zakończeniu tego etapu końcową mieszaninę reakcyjną powoli chłodzi się do temperatury otoczenia i krystalizuje się w znany sposób, po czym wytwarzany związek 5-/3,4-dichlorofenylo/-dihydro-2/3H-furanon, wyodrębnia się korzystnie z mieszaniny przez odsączenie przy odzyskaniu lub podobnie, bądź też przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem, takim jak chlorek metylenu, który jest również odpowiedni dla następnego etapu.
Trzeci i ostatni etap procesu według wynalazku obejmuje reakcję związku y-laktonowego otrzymanego w etapie (b) z benzenem, w nadmiarze tego reagenta jako rozpuszczalniku, albo w organicznym rozpuszczalniku obojętnego dla reakcji, w obecności katalizatora typu Friedela Craftsa, w temp eraturze od około 0°C do około 100°C, prowadzoną czasu praktycznego zakończenia alkilowania benzenu związkiem y-laktonowym, o wzorze 3 z wytworzeniem produktu końcowego o wzorze 1. Korzystnym rozpuszczalnikiem organicznym, obojętnym dla reakcji, do stosowania w tym konkretnym etapie alkilowania jest dwusiarczan węgla, nitrobenzen, różne niższe nitroalkany, takie jak nitrometan lub nitroetan, jak również chlorowcowane benzeny, takie jak o-dichlorobenzen lub bromobenzen, obok różnych chlorowcowanych niższych węglowodorów, takich jak chlorek metylenu, dichlorek etylenu, chloroform, trichloroetylen, s-tetrachloroetan, czterochlorek węgla i podobne. Korzystnym katalizatorem typu Friedela Craftsa dla reakcji z etapu (c) jest chlorek glinu. W korzystnej realizacji tego konkretnego etapu stosunek molowy związku y-butyrolaktonowego o wzorze 3, stosowanego jako związek wyjściowy, do reagenta benzenowego i katalizatora w chlorku glinu zawarty jest odpowiednio w zakresie od około 1,0:1,0 do okło 1,0:20,0 i od około 1,0:0,5 do około 1,0:10,0 przy czym zakres, odpowiadający optymalnemu stosunkowi, wynosi pomiędzy około 1,0:2,0 i około 1,0:15,0 (y-butyrolakton/benzen) i pomiędzy około 1,0:1,0 i około 1,0:2,0 (y-butyrolakton/chlorek glinu). Tak więc na przykład najkorzystniejszy stosunek optymalny jest, jak stwierdzono, około 1,0:2,5 w odniesieniu do ybutyrolaktonu (benzenu i około 1,0:1,0 w odniesieniu do składników y-butyrolakton/chlorek glinu.
Oczywiście winno być zrozumiałe, że ilość używanego benzenu będzie zależało od tego czy jest on również używany jako rozpuszczalnik dla reakcji czy jedynie jako reagent wraz z innym, obojętnym rozpuszczalnikiem organicznym omówionego poprzednio typu (np. chlorkiem metylenu). Najkorzystniejszymi rozpuszczalnikami dla tych celów są dlatego albo benzen albo chlorowcowany, niższy węglowodór, taki jak chlorek metylenu, przy czym reakcję alkilowania Friedela Craftsa z etapu (c) prowadzi się korzystnie w temperaturze od około 10°C do około 30°C. Po zakończeniu tego etapu, wytwarzany kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowy jest łatwo odzyskiwany z mieszaniny reakcyjnej w znany sposób, używany w reakcjach typu Friedela Craftsa, najpierw przez wylanie mieszaniny na mieszany, zawierający lód kwas mineralny, taki jak stężony kwas solny, po którym następuje dalsze mieszanie, mające na celu rozdzielenie faz i następujące po tym wyodrębnienie produktu z fazy organicznej, przy czym ten ostatni etap będzie korzystnie realizowany przez odparowanie z niego rozpuszczalnika i krystalizację otrzymanej pozostałości. W ten sposób nowy, trzyetapowy sposób według wynalazku wytwarzania cennego kwsu 4-/3,4dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego z kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-ketobutanowego jest zakończony.
Kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-ketobutanowy, końcowy związek wyjściowy, potrzebny do prowadzenia procesu według wynalazku jest związkiem znanym, który można łatwo syntetyzować ze znanych reagentów, z zastosowaniem znanych sposobów syntezy organicznej. Na przykład ten konkretny związek otrzymuje się łatwo metodą E. Stecka i in. opisaną w Journal of the American
Chemical Society, tom 75, str. 1117 (1953).
153 028
Jak to wskazano wcześniej, końcowy produkt, kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowy otrzymywany w głównym procesie prowadzonym sposobem według wynalazku jest cennym związkiem pośrednim, który ostatecznie doprowadza do środka przeciwdepresyjnego, znanego jako sertralina albo cis-/lS/44S/-N-metylo-4-/3,4-dichlorofenylo/-l,2,3,4- tetrahydro-1naftalenoamina, co omówiono już w części dotyczącej stanu techniki. Bardziej szczegółowo, kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowy najpierw przekształca się w 4-/3,4-dichlorofenylo/-3,4dihydro-l/2H/-naftalenon, a w końcu w racemiczną cis-N-metyto-4-/3,4-dichlorofenyto/-l,2,3,4tetrahydro-l-naftalenoaminę przed ostatecznym przekształceniem w wytwarzaną cis/lS//4S/-Nmetylo-4-/3,4-dichlorofenyto/-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenoaminę wieloetapową metodą z procesu znanego ze stanu techniki, który opisano wcześniej w opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4536518 i W.M.Weich Jr. i in. Journal of Medicinal Chemistry, tom 27, nr 11, str. 1508 (1984).
Tak więc nowy sposób według wynalazku dostarcza omówionego wcześniej, potrzebnego i cennego kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego w czystej postaci i z wysoką wydajnością w nowym, trzyetapowym procesie, który jest znacznym ulepszeniem ze względu na łatwość syntezy i istotne zmniejszenie kosztów związanych z jego prowadzeniem.
Przykład I. Próbkę 193g (0,781 mola) kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-keeobueanowego (E.A.Steck i in. Journal of the American Chemical Society, tom 75, str. 1117 (1953) zawieszono w 772 ml wody w kolbie reakcyjnej, ogrzewano do temperatury 70-80°C i powoli dodawano w ciągu pół godziny 70 ml 15N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (1,05 mola), utrzymując pH układu w zakresie 10,7-11,9. Wartość pH otrzymanego, ciemnobrązowego roztworu wynosiła 11,7 (w temperaturze 75°C) i w tej temperaturze dodano do niego w ciągu pół godziny, roztwór zawierający 10,35 g (0,272 mola) borowodorku sodu rozpuszczonego w 52,7 ml wody zawierającej 0,53 ml 15N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (0,008 mola). Po zakończeniu tego etapu otrzymaną mieszaninę reakcyjną dalej mieszano 45 minut w takiej samej temperaturze. Chromatograficzna analiza cienkowarstwowa (TLC) próbki pobranej w tej temperaturze wykazał całkowitą nieobecność wyjściowego ketokwasu. Roztwór ten zawierał obecnie kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4hydroksybutanowy w postaci soli sodowej.
Następnie 50 ml objętość powyższego roztworu alkalicznego (5% objętościowych) usunięto z kolby reakcyjnej i ochłodzono lodem do temperatury 0-10°C, przy czym pH doprowadzono do 1,0 przez dodanie 5N kwasu solnego (temperaturę przez cały czas utrzymywano poniżej 10°C podczas tego etapu). Po zakończeniu tego etapu, otrzymany roztwór ekstrahowano chlorkiem metylenu i wyciągi organiczne następnie połączono, przemyto wodą i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Po usunięciu środka suszącego przez odsączenie, a rozpuszczalnika przez odparowanie pod obniżonym ciśnieniem, otrzymano 10 g kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowego w postaci brązowo-porańczowego, resztkowego oleju. Substancję tę rozpuszczono następnie w 40 ml eteru etylowego i do otrzymanego roztworu dodano w jednej porcji roztwór zawierający 9,05 g (0,05 mola) dicykloheksyloaminy rozpuszczonej w 30 ml eteru etylowego. Otrzymaną, krystaliczną zawiesinę mieszano następnie i chłodzono do temperatury 10°C przez 1 godzinę. W ten sposób łatwo utrzymano odpowiednią, krystaliczną sól dicykloheksyloaminową, którą odzyskano przez odsączenie, przemyto eterem etylowym i suszono w próżni do stałej wagi, uzyskując w końcu 9,6 g czystego kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowego jako sól dicykloheksyloaminową, temperatura topnienia 152-154°C. Rekrystalizacja tej substancji (9,4 g) z octanu etylu (300 ml) nie spowodowała wzrostu temperatury topnienia.
Przykład II. Mieszaninę zawierającą 370,62g (1,5 moli) kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4ketobutanowego [E.A.Stech i in., Journal of the American Chemical Society, tom 75, str. 1117 (1953)] i 1,505 litrów odmineralizowanej wody mieszano i ogrzewano do temperatury 70-80°C i stopniowo dodawano do niego w równych porcjach 130 ml 15N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 47,5 ml 1,5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Łączny czas potrzebny do uzyskania całkowitego rozpuszczania wynosił około 1 godzinę, przy czym wartość pH otrzymanego, ciemno brązowego roztworu wynosiła 10,75 (w temperaturze 78°C). Roztwór ten przeniesiono następnie do 5 litrowej kolby z kołnierzem, a temperaturę utrzymywano w około 65°C (±3°C) i do tego roztworu dodano kroplami, w ciągu 44 minut, roztwór zawierający 19,86 g (0,525 mola) borowodorku sodu rozpuszczonego w 100,3 ml odmineralizowanej wody zawierającej 1,03 ml 15N wod153 028 nego roztworu wodorotlenku sodu. Po zakończeniu tego etapu, otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano dalej w tej samej temperaturze w ciągu około 2 godzin. Chromatograficzna analiza cienkowarstwowa (TLC) próbki pobranej 6 minut po zakończeniu dodawania wykazała całkowity brak wyjściowego ketokwasu. Roztwór ten zawierał obecnie kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4hydroksybutanowy w postaci soli sodowej. Sól tę używano jako taką (czyli in situ) w następnym etapie procesu bez wyodrębniania potrzebnego produktu.
Przykład III. Ciepły, alkaliczny roztwór wodny zawierający kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/4-hydroksybutanowy, opisany w przykładzie II, mieszano i ogrzewano w temperaturze 57-62°C i powoli dodawano do niego kroplami 5,8N kwas solny (436 ml) w ciągu 65 minut ze szczególną ostrożnością podczas pierwszej pół godziny dodawania, ze względu na tworzenie się piany. Po zakończeniu tego etapu, otrzymaną mieszaninę reakcyjną oleju i zakwaszonej wody mieszano energicznie i ogrzewano do temperatury 65-70°C w ciągu 4 godzin, zanim pozwolono jej na wystygnięcie do temperatury (około 20°C). Chromatograficzna analiza cienkowarstwowa (TLC) próbek pobranych z mieszaniny po 12, 2,5 i 3,5 godzinach od rozpoczęcia ostatniego etapu ogrzewania wykazała, że konwersja hydroksykwasu w lakton była całkowita po 3,5 godzinach. Mieszaninie końcowej pozwolono na stopniowe ostygnięcie i krystalizowano przez noc w ciągu około 16 godzin, a zabarwione biało, wytrącone ciało stałe otrzymane w ten sposób odzyskano następnie przez odsączenie z odsysaniem i przemycie dwiema 80 ml porcjami odmineralizowanej wody. Po pierwszym suszeniu na powietrzu na sączku, suszono następnie osad w próżni w temperaturze 46°C przez noc (około 16 godzin), po czym otrzymano ostatecznie 320 g (92%) czystego 5-/3,4-dichlorofenylo/-dihydro-2-/3H/-furanonu, temperatura topnienia 64-65°C.
Przykład IV. Do dobrze mieszanej zawiesiny zawierającej 19,5g (0,25 mola) benzenu i
13,5 g (0,10 mola) chlorku gli^u w 22,5 mlchlorkk metyknn dodano krc^p^l^r^i roztwór zawierający 23,1 g (0,10 mola) 5-/3l4-dichlorofenylo/-dihydro-2/3H/-furanonu (produkt z przykładu III) rozpuszczonego w 22,5 ml chlorku metylenu. Etap dodawania prowadzono w ciągu 15 minut i w tym czasie temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła z 23°C do 35°C. Po zakończeniu tego etapu, mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej (około 20°C) w ciągu 2 godzin i w tym czasie otrzymano brązowy roztwór. Chromatograficzna analiza cienkowarstwowa (TLC) próbki mieszaniny pobranej po 1,5 godzinie wykazała nieobecność związku wyjściowego w tej temperaturze. Mieszaninę wylano następnie podczas mieszania na 100 g lodu zawierającego 20 ml stężonego kwasu solnego i otrzymaną, kwaśną mieszaninę wodną mieszano 15 minut. Fazę organiczną otrzymanego dwufazowego układu oddzielono następnie i dokładnie przemyto wodą, a następnie destylowano pod ciśnieniem atmosferycznym w celu usunięcia chlorku metylenu. Pozostałą ciecz zadano z kolei heksanem, dodając go kroplami i pozwolono na wystygnięcie do temperatury pokojowej, co spowodowało wytrącenie jasndbcązowegd ciała stałego. Substancję tę krystalizowano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny i w końcu odzyskano z mieszaniny reakcyjnej przez odsączenie z odsysaniem i przemycie małą porcją świeżego heksanu. Po wysuszeniu w próżni do stałej wagi, otrzymano ostatecznie 28,0 g (91%) kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego, temperatura topnienia 121-122°C. [Literaturowa temperatura topnienia 118-120°C według W.M.Welcha Jr. i in. albo w opisie patentowym St.Zjedn.Ameryki nr 4536518 lub Journal of Medicinal Chemistry, tom 27, nr 11, str. 1508 (1984)]. Widmo NMR tej substancji było jak stwierdzono identyczne z uzyskanym z autentycznej próbki otrzymanej w sposób opisany przez W.M.Welcha Jc i in. w cytowanej literaturze.
Przykład V. Do dobrze mieszanej zawiesiny zawierającej 126,4g (1,49 moli) benzenu i 86,4g (0,640 mola) chlorku glinu w 2 litrowej, okrągłodennej kolbie reakcyjnej z czterema szyjami w atmosferze azotu, w temperaturze 18°C, dodano powoli, kroplami, roztwór zawierający 149,6 g (0,648 mola) 5-/3l4-dichloroffnyla/-dihydro-2/3H/-furanonu (produkt z przykładu III) rozpuszczony w 800 ml benzenu. Etap dodawania prowadzono w ciągu 50 minut, utrzymując w tym czasie temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie około 15-20°C za pomocą łaźni lodowej. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze pokojowej (około 20°C) i w tym czasie otrzymano brązowy roztwór. Mieszaną mieszaninę wylano następnie do 648 ml lodu/wody, zawierających 129,6 ml stężonego kwasu solnego, o temperaturze 1°C i otrzymaną kwaśną mieszaninę wodną mieszano przez pół godziny. Fazę organiczną otrzymanego dwufazowego układu oddzielono następnie od fazy wodnej i tę ostatnią zachowano i dwukrotnie
153 028 ekstrahowano 100 ml benzenu. Połączone warstwy benzenowe odsączono, a następnie poddano destylacji próżniowej w celu usunięcia benzenu. Kremową, złoto-brązową pozostałość krystalizowano następnie z użyciem 500 ml heksanów w ciągu 45 minut, odsączono i następnie przemyto trzema 100 ml porcjami świeżych heksanów. Stały produkt i popłuczki heksanowe przeniesiono następnie do 2000 ml, trójszyjnej, okrągłodennej kolby i krystalizowano w ciągu około 16 godzin. Po przesączeniu i przemyciu otrzymanego produktu innymi trzema 100 ml porcjami świeżych heksanów, suszono go następnie w próżni w temperaturze około 50°C, przy czym otrzymano 154,7 g (77%) czystego kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego w postaci kremowego, sproszkowanego ciała stałego. Produkt ten był identyczny pod każdym względem z produktem z przykładu IV.
Przykład VI. Do dobrze mieszanej zawiesiny zawierającej 126,22 g (1,49 moli) benzenu (146,3 ml) i 86,4 g (0,640 mola) chlorku glinu w 186 ml o-dichlorobenzenu w 2 litrowej, czteroszyjnej, okrągłodennej kolbie reakcyjnej w atmosferze azotu, w temperaturze 7°C, dodano powoli, kroplami, roztwór zawierający 149,6 g (0,648 mola) 5-/3,4-dichlorofenylo/-dihydro-2/3H/furanonu (produkt z przykładu III) rozpuszczonego w 600 ml o-dichlorobenzenu. Etap dodawania prowadzono w ciągu 2,5 godziny, utrzymując w tym czasie temperaturę mieszaniny reakcyjnej w zakresie około 7-9°C za pomocą łaźni lodowej. Po zakończeniu tego etapu mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej (około 20°C) w ciągu 35 minut, a następnie wlano do mieszaniny 650 ml wody i 130 ml stężonego kwasu solnego o temperaturze -4°C, przy czym temperaturę otrzymanej, kwaśnej mieszaniny wodnej utrzymywano poniżej 28°C podczas dodawania mieszaniny. Tę ostatnią mieszaninę (obecnie białą zawiesinę) mieszano przez 10 minut, a następnie pozwolono na podzielenie się jej na dwie warstwy. Zachowaną warstwę organiczną przemyto dwukrotnie równą objętością ciepłej wody i 550 ml porcję tę przemytej warstwy przeniesiono następnie do 3 litrowej, czteroszyjnej, okrągłodennej kolby zawierającej 500 ml wody i 60 ml 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu, następnie mieszano przez 10 minut. Otrzymaną warstwę organiczną oddzielono następnie od wodnej warstwy kaustycznej i ekstrahowano jeszcze raz 500 ml 50% roztworu wodnego wodorotlenku sodu.
Połączone, wodne warstwy kaustyczne ekstrahowano następnie 300 ml chlorku metylenu, tę ostatnią warstwę organiczną oddzielono, następnie zachowano, a po tym poddano destylacji próżniowej w celu usunięcia większości chlorku metylenu. Po zaszczepieniu pozostałej, lepkiej cieczy szczyptą autentycznego kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobuta.nowego (otrzymanego według przykładu IV), następnie mieszano całość około pół godziny i otrzymano bardzo gęstą zawiesinę kryształów, do której dodano z kolei 400 ml heptanu. Otrzymaną mieszaninę mieszano następnie około 16 godzin (czyli przez noc), sączono i krystaliczny produkt odzyskano następnie przez odsączenie z odsysaniem, a osad przemyto świeżą porcją heptanu, przy czym otrzymano białe ciało stałe. Po zmieszaniu tego ostatniego produktu z 500 ml heksanu, a następnie odsączeniu i suszeniu osadu w suszarni próżniowej, otrzymano 82,0 g (41%) czystego kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego identycznego pod każdym względem z produktem z przykładu IV.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania kwasu 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-fenylobutanowego, znamienny tym, że kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-ketobutanowy poddaje się selektywnemu działaniu środka redukującego karbonyl, w polarnym rozpuszczalniku protycznym lub aprotycznym, w temperaturze około 0-100°C, otrzymany kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4-hydroksybutanowy przekształca się w S^//3,4-«di<^lhl^Ir^f¢^Il2/lcJO^<^ii^h^llr^c^_^//^^'/-furanon i otrzymany y-butyrolakton poddaje się reakcji z benzenem w nadmiarze, używając ten reagent jako rozpuszczalnik, albo w obojętnym wobec reakcji rozpuszczalniku organicznym, w obecności katalizatora typu Friedela Craftsa, w temperaturze około 0-100°C.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek redukujący karbonyl stosuje się borowodorek metalu alkalicznego.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w etapie selektywnej redukcji jako polarny rozpuszczalnik protyczny stosuje się wodę, a reakcję prowadzi się w temperaturze około 50-75°C.
    153 028
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pośredni kwas 4^//3,4^(^^i^i^l(^^ofenyli^//-4-hydroksybutanowy przekształca się w 5-/3,4-dichlon)fenylo/-dihydro-2/3H/-furanon przez wyodrębnienie hydroksykwasu z mieszaniny reakcyjnej, a następnie ogrzewanie hydroksykwasu w aromatycznym rozpuszczalniku węglowodorowym, w temperaturze zawartej w zakresie około 55-15O°C.
  5. 5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że pośredni kwas 4-/3,4-dichlorofenylo/-4hydroksybutanowy przekształca się w 5-/3,4-dichlorofenylo/-2/3H/-furanon przez ogrzewanie hydroksykwasu in situ, w środowisku wodnego rozpuszczalnika, w temperaturze około 20-100°C.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako katalizator typu Friedela Craftsa stosuje się chlorek glinu, a reakcję alkilowania Friedela Craftsa prowadzi się w temperaturze około 10-.30°C.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że stosuje się związek y-butyrolaktonowy i reagent benzenowy oraz chlorek glinu jako katalizator we wzajemnych stosunkach molowych wnoszących odpowiednio od około 1,0:1,0 do około 1,0:20,0 i od około 1,0:0,5 do około 1,0:10,0.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny wobec reakcji rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako obojętny wobec reakcji rozpuszczalnik organiczny stosuje się o-dichlorobenzen.
  10. 10. Ssosóó wedłuuzastrz. znnmiennytym, żż ostatni etap reakcji prowadzi s ię w nadmiarze benzenu, który spełnid rolę roapuszczdlyiCa.
    Wzór
    COOH
    Wzór 2
    Wzór 3
    Wzór 4
PL1988272949A 1987-06-11 1988-06-09 Method of obtaining 4-/3,4-dichlorofhenyl/-4-phenylbutene acid PL153028B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/060,577 US4777288A (en) 1987-06-11 1987-06-11 Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL272949A1 PL272949A1 (en) 1989-07-10
PL153028B1 true PL153028B1 (en) 1991-02-28

Family

ID=22030394

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988272949A PL153028B1 (en) 1987-06-11 1988-06-09 Method of obtaining 4-/3,4-dichlorofhenyl/-4-phenylbutene acid
PL1988278118A PL156829B1 (pl) 1987-06-11 1988-06-09 Sposób wytwarzania 4-/3,4-dichlorofenylo/ -3,4-dihydro-1/2H/-naftalenonu PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988278118A PL156829B1 (pl) 1987-06-11 1988-06-09 Sposób wytwarzania 4-/3,4-dichlorofenylo/ -3,4-dihydro-1/2H/-naftalenonu PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4777288A (pl)
EP (1) EP0295050B1 (pl)
JP (1) JPH0627098B2 (pl)
KR (1) KR910000780B1 (pl)
CN (2) CN1025328C (pl)
AT (1) ATE62657T1 (pl)
AU (1) AU586953B2 (pl)
CA (1) CA1285574C (pl)
CS (1) CS272238B2 (pl)
DD (2) DD279013A5 (pl)
DE (1) DE3862434D1 (pl)
DK (1) DK175280B1 (pl)
EG (1) EG18404A (pl)
ES (1) ES2022621B3 (pl)
FI (1) FI90657C (pl)
GR (1) GR3001908T3 (pl)
HU (2) HU213617B (pl)
IE (1) IE61072B1 (pl)
IL (1) IL86629A0 (pl)
MX (1) MX172786B (pl)
MY (2) MY103570A (pl)
NO (1) NO167731C (pl)
NZ (1) NZ224984A (pl)
PH (1) PH25099A (pl)
PL (2) PL153028B1 (pl)
PT (1) PT87691B (pl)
RU (2) RU1799377C (pl)
YU (2) YU47120B (pl)
ZA (1) ZA884161B (pl)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE145198T1 (de) * 1991-12-13 1996-11-15 Pfizer Verfahren zur herstellung eines keton enantiomers
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5466880A (en) * 1992-09-15 1995-11-14 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
IL152330A0 (en) 1997-07-01 2003-05-29 Pfizer Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
IN187170B (pl) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
FR2817256B1 (fr) * 2000-11-27 2005-07-15 Univ Pasteur Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques
CN100413856C (zh) * 2006-09-06 2008-08-27 大连来克精化有限公司 一种威士忌内酯的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412146A (en) * 1965-08-13 1968-11-19 Geigy Chem Corp Process for preparation of diphenyl alkanoic acids
DE2112715A1 (de) * 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2521857B1 (fr) * 1982-02-23 1985-10-31 Solvay Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee
US4543428A (en) * 1983-03-11 1985-09-24 Oregon Graduate Center For Study & Research Production of a hexahydronaphthalenone compound
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine

Also Published As

Publication number Publication date
NO882566D0 (no) 1988-06-10
NZ224984A (en) 1990-04-26
IE61072B1 (en) 1994-09-21
HUT47070A (en) 1989-01-30
HU198670B (en) 1989-11-28
PT87691A (pt) 1988-07-01
KR890000393A (ko) 1989-03-14
DD287483A5 (de) 1991-02-28
EP0295050A1 (en) 1988-12-14
FI882779A0 (fi) 1988-06-10
IL86629A0 (en) 1988-11-30
RU1839670C (ru) 1993-12-30
EP0295050B1 (en) 1991-04-17
ATE62657T1 (de) 1991-05-15
JPH0627098B2 (ja) 1994-04-13
PT87691B (pt) 1992-09-30
DK319088D0 (da) 1988-06-10
DK175280B1 (da) 2004-08-09
PH25099A (en) 1991-02-19
DD279013A5 (de) 1990-05-23
CN1100086A (zh) 1995-03-15
MX11861A (es) 1993-03-01
MY107026A (en) 1995-08-30
DE3862434D1 (de) 1991-05-23
FI90657B (fi) 1993-11-30
AU586953B2 (en) 1989-07-27
IE881762L (en) 1988-12-11
ES2022621B3 (es) 1991-12-01
DK319088A (da) 1988-12-12
FI90657C (fi) 1994-03-10
CS397688A2 (en) 1990-03-14
FI882779A (fi) 1988-12-12
RU1799377C (ru) 1993-02-28
HU213617B (en) 1997-08-28
CN1042129C (zh) 1999-02-17
YU47120B (sh) 1994-12-28
PL272949A1 (en) 1989-07-10
NO167731B (no) 1991-08-26
YU60893A (sh) 1997-05-28
CN1025328C (zh) 1994-07-06
ZA884161B (en) 1990-02-28
YU49242B (sh) 2004-12-31
EG18404A (en) 1993-02-28
GR3001908T3 (en) 1992-11-23
JPS649953A (en) 1989-01-13
CS272238B2 (en) 1991-01-15
NO167731C (no) 1992-03-04
KR910000780B1 (ko) 1991-02-08
CA1285574C (en) 1991-07-02
PL156829B1 (pl) 1992-04-30
YU112788A (en) 1989-10-31
AU1761388A (en) 1988-12-15
CN1031837A (zh) 1989-03-22
PL278118A1 (en) 1989-08-21
MX172786B (es) 1994-01-13
US4777288A (en) 1988-10-11
MY103570A (en) 1993-08-28
NO882566L (no) 1988-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Knölker et al. Transition Metal‐Diene Complexes in Organic Synthesis. Part 15. Iron‐mediated total synthesis of carbazomycin A and B
PL153028B1 (en) Method of obtaining 4-/3,4-dichlorofhenyl/-4-phenylbutene acid
US4839104A (en) Process for preparing sertraline intermediates
US6500954B1 (en) Synthesis of 5- or 8-bromoisoquinoline derivatives
SU824893A3 (ru) Способ получени 5-фтор-2-метил-1- (п-МЕТилСульфиНилбЕНзилидЕН) иНдЕН- 3-уКСуСНОй КиСлОТы
DE2543870A1 (de) Verfahren zur herstellung von 5-fluor-2-methyl-1-(p-methyl-sulfinylbenzyliden)-indenyl-3-essigsaeure
US4970345A (en) Process for preparing oxocyclopentene derivatives
US4704472A (en) Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid
Cooper Stereospecific synthesis of cis-and trans-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclopropylamines
EP0285890B1 (en) New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile
HU182436B (en) Process for producing 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepine-3,5-dion derivatives
DE1545942A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinazolin-Derivaten
US3950407A (en) Process for preparing dibenzo[a,d]cycloheptenes
SU772483A3 (ru) Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана
Yadav et al. [Yb (OTf) 3] catalysed facile conversion of ketoximes to amides and lactams
FI91391B (fi) Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi
CS272250B2 (en) Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production
US4578484A (en) Process for the preparation of lineatin
RU2201418C2 (ru) Производные аминофенилкетона и способ их получения
US4209633A (en) 9-10 Ethanoanthracene derivatives
US4376860A (en) Pyridyl ketone
HU201292B (en) Process for producing 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2h)-naphthalenone
JPH11302216A (ja) ジアルコキシ置換インダノン誘導体の製造方法
JPH0827138A (ja) テトラヒドロフラン誘導体の製造方法
JPH07133270A (ja) クロマン誘導体およびその製法