PT87691B - Processo para a preparacao de compostos intermediarios da sertalina{cis-(1s) (4s)-n-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenoamina} - Google Patents

Processo para a preparacao de compostos intermediarios da sertalina{cis-(1s) (4s)-n-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1-naftalenoamina} Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados conhecidos do ãcido 4,4-difenilbutanéico. Refere-se mais particularmente, ao processo em três fases para a preparação do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, que serve como composto intermediário chave na preparação do agente antidepressivo conhecido como cis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenoamina (sertralina) via 4-(3,4)-diclorofenil)-3,4-di-bidro-l(2H)-naftalenona. A invenção compreende também os compostos como o ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-hidroxibutanóico e 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2-(3H)- furanona, que são utilizados como compostos intermediários no re
ferido processo em três fases. A invenção compreende ainda, ' o processo para converter-se tanto o ácido 4-(3,4-diclorofe- | nil)-4-hidroxibutanóico como o composto 5-(3,4-diclorofenil)- -di-hidro-2(3H)-furanona no referido composto 4-(3,4-diclorofenil) -3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona.
De acordo com um método anterior, foi ;
i descrito na Patente Norte-Americana N9. 4.536.518 de W. M. '
I
Welch, Jr. et al., bem como no artigo científico de W. M. Welj ch, Jr. et al., publicado no Journal of Medicinal Chemistry: j Vol. 27, N°. 11. p. 1508 (1984), um método para a preparação I de determinados ácidos 4-(fenil-substituído)- 4-(fenil-opcionalmente substituído) butanóicos nos quais o substituinte opcional é sempre diferente do grupo alcoxi, verificou-se que esses derivados particulares do ácido 4,4-difenilbutanóico são úteis como compostos intermediários que conduzem a vários compostos antidepressivos derivados de cis-4-fenil-1,2,3,4- |
-tetra-hidro-l-naftalenoamina, compreendendo o composto cis-(IS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-naftalenoamina (Sertralina) que nessa série representa uma forma de realização especialmente preferida. 0 método anterior, divulgado nas referidas publicações de W. M. Welch, Jr. et al., compreende a síntese dos desejados compostos intermediários do ácido 4,4-difenilbutanóico numa pluralidade de pas^ sos a começar pelo correspondente composto de benzofenona.
Por exemplo, o composto de partida de benzofenona adequadamen te substituído é primeiramente sujeito à condensação de Stobbe por catálise básica com succinato de dietilo, de seguida sujeito ã hidrólise e descarboxilação com ácido bromídrico a quoso 48£ para se obter o correspondente ácido 4,4-difenilbut. -3-enóico, que depois é reduzido por hidrogenação catalítica ou pela utilização de ãcido iodídrico e de fósforo vermelho para finalmente, se obter o desejado composto intermediário, o ácido 4,4-difenilbutanóico.
De acordo com a presente invenção, proporciona-se um processo melhorado para a preparação do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, composto conhecido por ser útil como intermediário como foi atrás referido, num mêto
do em três fases a começar paio ácido 4-( 3,4-diclorofenil)-4- ! -cetabutanóico, pelo qual o produto final desejado é obtido rápidamente na forma pura e num rendimento elevado. Mais par ticularmente, o método em três fases da presente invenção é | dirigido a um processo para a preparação do composto com a | fórmula: s
tes:
(a) na qual
Z tem a na qual
Z representa o grupo 3,4-diclorofenil i.e., o composto designado como o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, o qual compreende os fases seguin sujeitar-se o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-ce tobutanóico com a fórmula:
Z-C-CH2CH2-COOH (II) significação anterior, â acção selectiva de um agente de redução de carbonilo num solvente polar prótico ou num solvente aprótico â temperatura de OQC a cerca de 100QC até que a reacção de reducção para formar o desejado composto intermediário de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-h.idroxibutanóico, esteja substancialmente completa;
(b) converter-se o composto intermediário de hidroxi-ãcido formando na alínea (a) no corres pondente composto di-hidro-2 (3H)-furanona com a fórmula:
(III) na qual
Z tem a significação anterior e (c) depois disso, fazer-se reagir o resultante com posto gama-butirolactona formado na alínea (b) com benzeno num excesso do referido agente como solvente ou num solvente orgânico inerte na presença de um catalisador do tipo de Friedel-Prafts â temperatura de OQC a 100QC até que a alquilação do benzeno pelo composto de gama-lactona atrás referido com a fórmula (III) es. teja substancialmente completa, para se obter o desejado produto final com a fórmula (I).
Pelo processo referido, um composto tal como o ácido 4-(2,3-diclorofenil)-4-cetobutanóico é convertido rápidamente por via dos compostos intermediários de acordo com a invenção ácido 4-(3,4 -diclorofenil)-4-hidroxibutanóico e 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2-(3H)-furanona, respectivamente, no ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico de uma maneira mais fácil. Como atrás referido, o produto final designado em último lugar verificou-se ser útil como um composto intermediário valioso na preparação do agente antidepressjL vo Sertralina, que representa o composto cis-(IS) (4SQ-N-metil -4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hídro-l-naftalenoamina (veja-se a Patente Norte-Americana NQ. 4,536,518 bem como j
Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, NQ. 11. p. 1508, ) (1984)).
No objectivo da presente invenção por consequência, está também compreendido o composto de gama-butirolactona preparado na alínea (b), o qual é útil como composto intermediáriopara a preparação do composto final atrás
referido. Assim, a presente invenção compreende o composto 5-(fenil-substituído)-di-hidro-2(3H)-furanona com a fórmula: I (III) na qual Z representa o grupo 3,4-diclorofenil, i. e., o com- i posto designado por 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro- ί -2(3H)-furanona. Esse composto particular de 5- ; -(fenil-substituído)-di-hidro-2(3H)-furanona repre^ senta o composto intermediário que especificamente conduz ao ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanó_i co e por último ao composto de sertralina como atrás referido.
A presente invenção por outro lado, também compreende o composto designado por ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-hidroxibutanóico , o qual é utilizado caro o composto de partida na alínea (b) para se obter o próprio composto intermediário de gama-butirolactona supracitado. Por consequên cia, a presente invenção compreende também o composto de hidro xi-ácido com a fórmula:
H z-c-ch2 ch2 COOH (IV)
OH i
~ i e os seus sais de metais alcalinos e de adição de aminas, I na qual
Z representa o grupo 3,4-diclorofenil. Esse particu- I lar composto de ácido representa o composto de partida chave na alínea (b) que serve como um útil composto intermediário na síntese que conduz por úl. timo ao composto de sertralina.
A presente invenção também se refere ao processo para converter-se o composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona directamente no composto 4-(3,4-di5
clorofenil)-3,4-di-hidro-l(2Η)-naftalenona, assim como ao proj i
cesso alternativo para se converter o ãcido 4-(3,4-diclorofe- < nil)-4-hidroxibutanóico directamente nesse mesmo composto in- j termediário chave. Mais pormenorizadamente, o processo de í conversão compreende fazer-se reagir um composto com a fór- ί mula: I
na qual
R representa (VI) com benzeno num excesso desse
H ou - C-CH2CH2COOH
OH (VII) reagente como solvente ou num solvente orgânico inerte na presença de um catalisador de ãcido prótico ou de ácido de Lewis à temperaturade-202C a cerca de 180QC até que a alquilação do benzeno pelo composto de hidroxi-ãcido supracitado ou pelo composto correspondente da gama-butirolactona, seguida pelo fecho do anel esteja substan cialmente completa para se obter o desejado composto final de anel de cetona.
Por esse meio, um composto conhecido tal como o último composto de partida que representa o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-ceto-butanóico é convertido rãpidamente, pela via dos compostos intermediários de acordo com a invenção, o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxi-butanóico ou o composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona, no com posto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona de uma maneira mais fãcil.
Como atrás referido, o composto final designado último, é tam bém útil como um composto intermediário valioso na preparação do agente antidepressivo de sertralina.
De acordo com o processo da presente in venção, a redução do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetóbutanéico no ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico na alínea (a) é realizada por utilização de um agente de redução de car bonilo que é capaz de reduzir a cetona na presença de um ácido carboxílico ou de um seu sal. Nessa categoria compreendem-se os bcro-hidretos de metais alcalinos e reagentes relaciona dos, aminoboranos e reagentes derivados do hidretoaluminato de lítio e reagentes de hidretodslquilaluminatos. Em geral, a reacção de redução é realizada num solvente polar prótico ou num solvente aprótico á temperatura de 0°C a cerca de 100QC até que a reacção de redução esteja substancialmente completa para se obter o desejado composto 4-hidroxi. Os solventes polares, préticos preferidos para a utilização nessa ligação compreendem a água e alcanóis inferiores (C^-C/ tal como o metanol, o etanol e o isopropanol, etc., enquanto que os solventes apróticos preferidos compreendem o acetonitrilo, a dimetilformamida, a dietilformamida, a dimetilacetamida, o dioxano, o tetra-hidrofurano, o benzeno e análogos. 0 último ti. po de solventes é especialmente preferido quando se utilizam reagentes diferentes, dos boro-hidretos de metais alcalinos. Uma forma de realização preferida compreende a utilização de um boro-hidreto de metal alcalino, tal como o boro-hidreto de sódio e análogos, num solvente polar prótico, tal como a água, à temperatura de 502C a cerca de 752G. 0 pH da reacção no meio desse tipo de solvente varia normalmente de pH 6 a cerca de pH 12. 0 composto de partida de ceto-ácido é dissoJL vido em água contendo uma quantidade suficiente de um hidroxi do de metal alcalino para manter o pH dentro do intervalo desejado supracitado. Quando a reacção está completa o composto intermediário desejado, o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico é rápidamente recuperado da mistura reaccional de acordo com os métodos habituais ou utilizados como tais (i. e., in situ) no passo seguinte da reacção sem que qualquer outro tratamento seja necessário.
Quando a reacção é conduzida num meio de solvente aquoso como atrás descrito (pH 6), o composto final de hidróxi-ácido deve · estar presente normalmente, na forma de um sal de metal alca- : lino. i composto intermediário de hidroxi-ácido preparado na alínea (a) é convertido em seguida no corres- ; pondente composto de gama-butirolactona com a fórmula de es- ! trutura (III), isolando-se primeiro o composto de hidroxi-áci ί do da mistura reaccional como atrás referido e aquecendo-se depois o referido ácido num solvente de hidrocarboneto aromá- j tico á temperatura que se situa entre 552C e 1502C até que a i reacção de conversão do composto de lactona supracitado estejaj substancialmente completa. Os solventes de hidrocarbonetos aromáticos preferidos para esses fins compreendem os que possuem de seis a oito átomos de carbono tais como o benzeno, o j tolueno, o xileno e análogos. 0 benzeno é especialmente preferido nessa conexão visto que a mistura reaccional pode depois ser utilizada directamente no passo seguinte da reacção,
i.e., a alquilação do tipo de Friedel-Crafts da alínea (c), sem que seja necessário qualquer isolamento do composto inter mediário de lactona.
A conversão do ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-hidroxibutanóico preparado na alínea (a) no correspondente composto de gama-butirolactona preparado na alínea (b), é efectuada por aquecimento do composto de hidroxi-ácido in situ num meio de solvente ãcido aquoso à temperatura de 202C a cer ca de 100QC até que a conversão no composto de lactona com a fórmula estrutural (III) esteja substancialmente completa.
meio de solvente ácido aquoso é obtido preferivelmente por acidificação do meio aquecido de solvente alcalino aquoso obtido na alínea (a); o último meio reaccional também contém ! o composto de partida intermediário de hidroxi-ácido com a fór mula estrutural (IV) que tem sido previamente preparado in situ. 0 ácido preferido para fins da acidificação nessa conexão é o ácido clorídrico com o ãcido sulfúrico, e o aquecimento na reacção da alínea (b) é conduzido preferivelmente â temperatura de 552C a cerca de 802Caté que a reacção da forma ção da lactona esteja substancialmente completa.
Quando esse passo estiver completo a mistura reaccional final é arrefecida lentamente até à temperatura ambiente e granula da pelo método habitual, enquanto o composto desejado de 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona é preferivelmente isolado posteriormente da mistura reaccional por utilização de meios tais como a filtração poi sucção e análogos, ou então por meio da extracção com um solvente, tal como o cloreto de metileno, o qual é também adequado para o passo seguinte .
terceiro e último passo do processo em vários passos da presente invenção compreende fazer-se reagir o composto de gama-lactona preparado na alínea (b), com benzeno num excesso desse reagente como solvente ou num solvente orgânico inerte na reacção, na presença de um catalisador do tipo de Friedel-Crafts à temperatura de 0°C a cerca de 1002C até que a alquilação do benzeno pelo composto de gama-lactona com a fórmula (III) esteja substancialmente completa para se obter o desejado produto final com a fórmula (I). Os solventes orgânicos inertes na reacção preferidos para a utilização nesse passo particular de alquilação, compreendem o dissulfeto de carbono, o nitrobenzeno, vários nitroalcanos inferiores como o nitrometano e o nitroetano, bem como os compostos de benzeno halogenados tais como o-diclorobenzeno e bromobenzeno adicionalmente a vários solventes de hidrocarbonetos inferiores halogenados tais como cloreto de metileno, dicloreto de etileno, clorofórmio, tricloroetileno, S-tetracloroetano e tetracloreto de carbono, etc. 0 catalisador de tipo de Friedel-Crafts preferido para a reacção da alínea (c) é o cloreto de alumínio. Numa forma de realização preferida desse particular passo, a proporção molar do composto da gama-butirolactona com a forma de estrutura (III) utilizado como composto de partida no referido passo para o reagente de benzeno e para o catalisador de cloreto de alumínio está compreendida entre 1,0:1,0 e 1,0:20,0 e entre 1,0:0,5 e 1,0:10,0, respecti. vamente, sendo a variação preferida que conduz â proporção óptima entre 1,0:2,0 e 1,0:15,0 (gama-butirolactona/benzeno) e entre 1,0:1,0 e 1,0:2,0 (gama-butirolactona/cloreto de alu mínio), respectivamente.
ϊ
Assim, por exemplo, a proporção óptima mais preferida, tem sido verificada ser de 1,0:2,5 no caso de gama-butirolactona/ /benzeno e de 1,0:1,0 quando se trata com gama-butirolactona/ /componente de cloreto de alumínio. Deve considerar-se, que a quantidade de benzeno utilizada deve ser dependente do facto de ser também utilizado como um solvente na reacção ou de ser meramente um reagente em conjunção com outro solvente or gânico inerte do tipo atrás referido (por ex. cloreto de metileno) . Os solventes mais preferidos para esses fins são por consequência, ou o benzeno ou um solvente de hidrocarbone to inferior halogenado como o cloreto de metileno, sendo a ; reacção de alquilação de Friedel-Crafts da alínea (c) preferi, velmente conduzida à temperatura de 10QC a cerca de 309C.
Uma vez completo esse passo, o desejado ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico é recuperado rápidamente da mistura reaccional da maneira habitual, comum âs reacções do tipo de Friedel-Crafts, a saber, primeiro deitando-se a mistura no gelo em agitação contendo um ácido mineral tal como o ácido clorídrico concentrado, seguida por posterior agitação para realizar-se a separação das fases e pelo isolamento subsequen te do composto da fase orgânica, sendo este último passo realizado preferivelmente pela evaporação do solvente, pela cri£ talização do resíduo resultante, etc. Por essa maneira, fica completo o processo em três fases da presente invenção, para a preparação do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico a partir do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico.
De acordo com uma via alternativa, mais preferida, do processo da presente invenção, o composto inter mediário de hidroxi-ácido preparado na alínea (a), a saber, o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico, ou o composto de gama-butirolactona preparado na alínea (b), a saber, o com posto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona, são cada um sujeitos â reacçao com benzeno num excesso desse reagente como solvente ou num solvente orgânico inerte na reacção, na presença de um catalisador de ácido prõtico ou de ácido de Lewis â temperatura de -202C a cerca de 180QC até que a alquilação do benzeno ou pelo composto de hidroxi-ácido supraci. tado ou pelo correspondente composto de gama-butirolactona,
AOJU liCXKaXUití* seguida do fecho do anel para formar o desejado produto final de anel de cetona, a saber, o composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H) -naftalenopa,esteja substancialmente comple^ ta. Os solventes orgânicos inertes na reacção preferidos nes^ sa conexão como co-solventes compreendem os mesmos solventes utilizados na alínea (c) do processo em três fases, sendo os mais preferidos o cloreto de metileno e o o-diclorobenzeno.
Os catalisadores do ácido prótico ou de ácido de Lewis preferidos nessa reacção particular compreendem (mas não são limitativos) o ácido sulfúrico, o ácido trifluorometanosulfónico, o ácido fluorídrico, o ácido metanosulfónico, o ácido polifos_ fórico, o pentóxido de fósforo, o cloreto de alumínio, o pentacloreto de fósforo, o tetracloreto de titânio e várias resi nas ácidas de troca iónica sendo os mais preferidos os primei ros quatro ácidos próticos referidos. Numa forma de realização preferida dessa reacção particular, a proporção molar do composto de partida de hidroxi-ácido ou de gama-butirolactona para o reagente de benzeno e para o ácido catalisador varia entre 1,0:1,0 e 1,0:20,0 e de 1,0:0,1 a cerca de 1,0:90,0, respectivamente, sendo as proporções mais preferidas de gama-butirolactona/benzeno/catalisador ácido as compreendidas entre 1,0:5,0:0,1 a cerca de 1,0:10,0:90,0, respectivamente.
Na prática, a reacção é conduzida preferivelmente à temperatu ra que varia de 152C até 1452C, sendo o intervalo de temperaturas mais preferido o de entre 152C e 1002C. No caso de o catalisador de ácido utilizado ser um ácido prótico tal como o ácido sulfúrico, o ácido trifluorometanosulfónico ou o ácido metanosulfónico, o intervalo de temperaturas preferido é geralmente entre 15 e 1002C como foi referido e mais preferivelmente, entre 20 e 1002C. No caso de o ácido prótico uti lizado ser o ácido fluorídrico, o intervalo de temperaturas preferido situa-se geralmente entre 15 e 1002C como atrás referido e mais preferivelmente entre 15 e 302C. Uma vez com pleto esse passo, o desejado composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona é recuperado râpidamente da mistura reaccional da maneira habitual comum para esse tipo de reacções, como atrás referido em grande detalhe na alínea (o) do processo em três fases.
- 11 I
Dessa maneira fica completo o processo de uma fase, alterna- ΐ tivo, da presente invenção para a preparação do composto 4- ί -(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalermaa partir ou ί do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona ou do j ãcido 4-3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico.
último composto de partida, o ácido 4-
-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanóico necessário para conduzir ί o processo da presente invenção é um composto conhecido que pode ser facilmente sintetizado pelos especialistas na matéria, começando pelos reagentes químicos comuns e utilizando I os métodos habituais da síntese orgânica. Por exemplo, esse ! composto particular é fácilmente preparado utilizando-se o método de E.A. Steck et al., como descrito noJournal of the American Chemical Society Vol. 75, p. 1117 (1953).
Como atrás referido, o composto final de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico obtido pelo pro cesso principal da presente invenção é um composto intermediá rio importante que conduz por fim ao agente antidepressivo de signado como sertralina ou como cis-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-1-naftalenoamina divulgado na literatura atrás referida. Mais especificamente, o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico é convertido primeiro no composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftaleno na e depois finalmente na forma racémica cis-N-metil-4- (3, !
-diclorofenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l-naftalenoamina antes de | ser por último convertido no desejado composto cis-(IS) (4S)- j -N-metil-· 4- (3,4-diclorofenil)-l,2,3,4-tetra-hidro-1-naftaleno j amina pelo método de múltiplas fases do processo precedente j inicialmente descrito por W.M. Welch. Jr. et al., na Patente ! Norte-Americana NQ. 4.536.518 e noJournal of Medicinal Che- mistry1,' Vol. 27, NQ. 11, p. 150 8 (1984). Além disso, a via I alternativa proporciona ainda um método de uma única fase para converter ou o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico ou o composto 5-(3,4-diclorof enil)-di-hidro-2(3H)-furanona di. rectamente no composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)_ -naftalenona, o qual é depois convertido na sertralina como atrás referido.
processo de acordo com a presente invenção proporciona o necessário e importante ácido 4-(3,4-d±_ clorofenil)-4-fenilbutanóico atrás referido, numa forma pura e num rendimento elevado por um método único de três fases que representa o principal aperfeiçoamento com vista a facilitar a síntese e reduzir grandemente a natureza dos custos envolvidos. Por outro lado, a via alternativa representa ainda uma economia de tempo e de dinheiro ao proporcionar a obtenção directa do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalarraa partir de ambos os dois compostos in termediários de acordo com a presente invenção.
Exemplo 1
Foi misturado com 772 ml de ãgua uma amostra de 193 g (0,781 mole) do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4- j -cetobutanóico [E.A.Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, p. 1117 )1953)] num balão de vidro reaccional e aqueceu-se a 70-802C, enquanto se adicionou lentamente 70 ml de hidróxido de sódio aquoso 15 N (1,05 mole) durante um período de meia hora, sendo o sistema mantido dentro da variação do pH de 10,7 a 11,9. 0 valor de pH da so lução resultante de côr castanho escuro foi de 11,7 (a 752C), nesse momento foi adicionada uma solução consistindo em 10,35 g (0,272 mole) de boro-hidreto de sódio dissolvido em 52,2 ml de água contendo 0,53 ml de hidróxido de sódio aquoso 15 N (0,008 mole), durante o período de meia hora. Quando completo esse passo, a mistura reaccional resultante foi ainda agita da â mesma temperatura durante um período de 45 minutos. A análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) de uma amostra tomada nesse ponto não apresentou qualquer presença do composto de partida de ceto-ácido. Essa solução contem o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico na forma de sal de sódio.
Uma aliquota de 50 ml da solução alcalina atrás referida (5% por volume) foi depois retirada do balão de vidro reaccional e foi arrefecida com gelo a 0-102C, enquan to o pH foi ajustado a pH 1,0 por adição de ácido clorídrico
N (sendo a temperatura sempre mantida abaixo de 102C no decurso dessa adição). Uma vez completo esse passo, a solução resultante foi extraída com cloreto de metileno e os extractos orgânicos foram depois reunidos, lavaram-se com água e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Após a remoção do agente secante por meio de filtraçao e do solvente, por meio da evaporação sob pressão reduzida, foram obtidos 10 g do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico na forma de um óleo residual de cor castanho alaranjado. A última substância foi subsequentanente dis solvida em 40 ml de éter dietílico e a essa solução foi adicionado, numa porção, uma solução consistindo em 9,05 g (0,05 mole) de diciclo-hexilamina dissolvida em 30 ml de éter dietílico. A mistura cristalina re sultante foi depois agitada e arrefecida a 102C durante um período de uma hora. Dessa maneira, foi fácilmente obtido o correspondente sal de diciclo-hexilamina cristalino, que foi depois recuperado por meio de filtração por sucção, foi lava do com éter dietílico e seco in vácuo até peso constante para finalmente se obter 9,6 g de ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico puro (como sal de diciclo-hexilamina), p.f. 152—1542C.
À recristalização da última substância (9,4 g) em acetato de etilo (300 ml) não elevou o ponto de fusão.
Exemplo 2
Foi agitada a mistura consistindo de 370,62 g (1,5 moles) de ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobuta nóico [E.A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, p. 1117 (1953)] e de 1,505 litros de água desmineralizada e aquecida a 70-802C, enquanto foi gradualmen te adicionado em porçoes alíquotas 130 ml de hidróxido de sódio aquoso 15N e 47,5 ml de hidróxido de sódio aquoso 1,5N.
O tempototal necessário para se obter a solução completa foi aproximadamente de uma hora, sendo o valor de pH da solução castanho'escura resultante, de pH 10,73 ( a 78Xc). Essa solução foi depois transferida para um balão de rebordo de 5 litros e a temperatura foi mantida a ca. 652C (+ 32C). enquan
to foi adicionada gota a gota durante o período de 44 minutos uma solução consistindo de 19,86 g (0,525 mole) de boro-hidre to de sódio dissolvido em 100,3 ml de água desmineralizada contendo 1,03 ml de hidróxido de sódio aquoso 15N. Uma vez completo esse passo, a memória reaccional resultante foi ain da agitada â mesma temperatura durante um período de aproxi. madamente duas horas. A análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) de uma amostra tomada seis minutos após o passo da adição completo, não apresentou qualquer presença do composto de partida de ceto-ácido. Essa solução continha o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanoico na forma de sal de sódio. Foi utilizado como tal (i.e., in situ ) no passo seguinte do processo sem que fosse necessário qualquer isola mento do composto.
Exemplo 3
A solução alcalina aquosa quente contendo o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico, como descrito no Exemplo 2, foi agitada e aquecida a 57-622C, enquanto foi adicionado lentamente gota a gota ãcido clorídrico
5,8 N (436 ml) durante um período de 65 minutos sendo tomado particular cuidado durante a primeira meia hora da adição devido â formação de uma espuma. Uma vez completo este passo, a mistura reaccional resultante do óleo e da água acidificada foi agitada vigorosamente e aquecida a 65-70QC durante um período de quatro horas antes de ser deixada a arrefecer à temperatura ambiente (ca, 202C). A análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) das amostras tomadas da mistura a 1,2:2,5 e 3,5 horas após o começo do ultimo passo de aquecimento mostrou que a conversão do composto de hidroxi-ácido no composto de lactona ficou completa após três horas e meia. A mistura reaccional final foi deixada a arrefecer gradualmente e a depositar-se durante a noite por um período de aproximada mente 16 horas e o precipitado sólido de cór branca assim obtido foi subaequentemente recuperado por meio de filtração por sucção e em seguida foi lavado com água desmineralizada em porções de 2 x 80 ml. Após secar-se primeiro no filtrode flitíl
e depois no vácuo a 462C numa estufa de vácuo durante toda a noite (ca. 16 horas) foram finalmente obtidos 320 g (92%) do j composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona puro, p.f. 64-652C.
I
Exemplo 4 t
À mistura bem agitada consistindo de 19,5! g (0,25 mole) de benzeno e 13,5 g (0,10 mole) de cloreto de S alumínio em 22,5 ml de cloreto de metileno foi adicionado gota a gota uma solução consistindo de 23,1 g (0,10 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona (o composto obtido no Exemplo 3) dissolvido em 22,5 ml de cloreto de metileno. 0 peso da adição foi realizado durante um período de 15 minutos e durante esse tempo a temperatura da mistura reaccional elevou-se de 232C para 352C. Uma vez completo esse passo, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente (ca. 202C) por um período de duas horas, durante o qual resultou uma solução de côr castanho escuro. A análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) de uma amostra da mistura tomada a 1,5 horas revelou que nessa altura não se encontrava qualquer composto de partida. A mistura reaccional agitada foi em seguida deitada em 100 g de gelo contendo 20 ml de ácido clorídrico concentrado e a mistura aquosa ácida resul tante foi agitada durante um período de 15 minutos. A fase or gânica do sistema resultante de duas fases foi depois separada e bem lavada com água e em seguida sujeita a destilação atmosférica para remover o cloreto de metileno. 0 líquido residual foi depois tratado com hexano, gota a gota e deixado a arrefe cer á temperatura ambiente de que resultou a precipitação de ' um sólido castanho-claro. A última substância foi granulada à temperatura ambiente durante um período de uma hora e finalmente recuperada da mistura por meio de filtração por sucção e lavado com uma pequena porção de hexano fresco. Após secagem no vácuo até peso constante, foram finalmente obtidos 28,0 g (91 %) do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, p.f. 118-1222C
(p.f. 118-1202C da literatura, de acordo com W. M. Welch. Jr. et al., tanto na Patente Norte-Americana N2. 4.536.518 como no Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, N2. 11, p. 1508 (1984)). 0 espehtro de ressonância nuclear magnética da subs tância verificou-se ser idêntico ao de uma amostra autêntica preparada pelo processo descrito por W.M. Welch, Jr. et al. na literatura atrás referida.
Exemplo 5
A uma mistura bem agitada consistindo em 126,4 g de benzeno (1,49 moles) e 86,4 (0,640 mole) de cio reto de alumínio contido num balão de vidro de fundo redondo de quatro bocas e de 2 litros de capacidade sob atmosfera de azoto a 182C, foi adicionado lentamente gota a gota uma solu çao consistindo em 149,6 g (0,648 mole) do composto 5-(3,4-0.1^ clorofenil)di-hidro-2(3H)-furanona (o composto obtido no Exem pio 3) dissolvido em 800 ml de benzeno. 0 passo da adição foi realizado durante um período de 50 minutos, durante o qual a temperatura da mistura reaccional foi mantida no inter valo de ca. 15-202C com a ajuda de um banho de gelo. Uma vez completo esse passo, a mistura reaccional foi agitada à tempe ratura ambiente (ca. 202C) durante um periodo de duas horas, ao fim do qual resultou uma solução de côr castanha. A mistu ra reaccional agitada foi em seguida deitada em 648 ml de gelo e água contendo 129,6 ml de ácido clorídrico concentrado à temperatura de 12C e a mistura aquosa ácida resultante foi agitada durante um período de meia hora. A fase orgânica do sistema resultante_de duas fases foi depois separada da fase aquosa e esta última foi preservada e extraída duas vezes com 100 ml de benzeno. As camadas de benzeno reunidas foram depois filtrados e posteriormente sujeitas à destilação no vácuo para remover o benzeno. 0 quase branco resíduo sólido bronze-dourado que se depositou foi depois granulado com 500 ml de hexanos durante um período de 45 minutos, foi filtrado e lavado subsequentemente com três porções de 100 ml de hexa nos frescos.
A substância sólida e as lavagens de hexano foram depois transi feridas para um balão de vidro de fundo redondo de três tubu ’ ladurase deixou-se precipitar durante um período de aproxima- í damente 16 horas. Após filtração e lavagem da substância re ;
cuperada, com outras três porções de 100 ml de hexano fresco, '
J seguida da secagem no vacuo a ca. 50QC, foram finalmente obti i dos 154,7 (77 Z) do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanói^! co na forma de um sólido em pó quase branco. Esta substância ! ê idêntica em todos os aspectos com a substância obtida no Exemplo 4.
Exemplo 6
A uma mistura bem agitada consistindo em
126,22 g (1,49 moles) de benzeno (146,3 ml) 86,4 g (0,640 mo le) de cloreto de alumínio em 186 ml de o-diclorobenzeno contido num balão de vidro de fundo redondo de quatro tubuladuras e de 2 litros de capacidade sob atmosfera de azoto a 7QC, foi adicionado lentamente gota a gota, uma solução consistindo em
149,6 g (0,648 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2 (3H) -furanona (o composto obtido no Exemplo 3) dissolvido em 600 ml de ç-diclorobenzeno. O passo da adição foi realizado durante o período de duas horas e meia, durante o qual a temperatura da mistura reaccional foi mantida no intervalo de ca. 7-92C com a ajuda de um banho de gelo. Uma vez comple to esse passo, a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente (ca. 20QC) durante um período de 35 minutos e em seguida foi arrefecida numa mistura de 650 ml de água e 130 ml de ãcido clorídrico concentrado a -4QC, sendo a temperatura da mistura aquosa ácida resultante sempre mantida abaixo de 28QC através do decurso do passo de arrefecimento. A última mistura (agora uma mistura de côr branca) foi agitada durante um período de dez minutos e depois foi deixada em repouso para separar-se em duas camadas. A camada orgânica retirada foi lavada duas vezes com um igual volume de ãgua quente e uma alíquota de 550 ml dessa camada lavada foi depois transfe rida para um balão de vidro de fundo castanho de quatro tubuladuras e de 3 litros de capacidade, foi adicionado 500 ml de
água e 60 ml de solução de hidróxido de sódio aquosa 50% e em seguida agitou-se durante um período de dez minutos.
A camada orgânica resultante foi depois separada da camada cáustica aquosa e re-extraída uma vez mais com 500 ml de hidróxido de sódio aquoso 50%. As camadas cáusticas aquosas reuni, das foram extraídas em seguida com 300 ml de cloreto de metileno e a última camada orgânica foi separada posteriormente, foi preservada e depois sujeita ã destilação no vácuo para remover a maior parte de cloreto de metileno. Após a sementeira da substância líquida espessa residual com uma pitada do autêntico ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico(pre parado como no Exemplo 4), seguida pela agitação durante um período de aproximadamente uma meia hora, resultou uma mistu ra muito espessa cristalina a qual foi posteriormente adicio nada de 400 ml de heptano. A mistura resultante foi depois agitada durante um período de aproximadamente 16 horas (i.e. durante uma noite), foi filtrada e a substância cristalina foi recuperada subsequentemente por meio da filtração por suc ção e lavada com uma porção fresca de heptano para proporcionar-se uma substância sólida de cór branca. Após misturar-se a última substância com 500 ml de hexano e depois de filtrar -se e de secar-se igualmente numa estufa de vácuo até peso constante, foram finalmente obtidos 82,0 g (4l%) do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico puro idêntico em todos os aspectos com a substância activa no Exemplo 4.
Exemplo 7
Num balão de vidro de fundo redondo de 25 ml de capacidade munido de refrigerante de refluxo foram colocados 8,0 g (0,083 mole) de ãcido metanosulfónico. A última substância foi depois aquecida a 952C e nesse ponto foi adicionado gota a gota durante um período de 20 minutos, uma solução consistindo em 1,0 g (0,004 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona (o composto obti do no Exemplo 3) dissolvido em 2 ml (0,022 mole) de benzeno. Uma vez completo esse passo, a mistura reaccional foi agitada
a 952C durante um período de sete horas e, depois foi arrefe j cida e mais rapidamente arrefecida em 60 g de gelo. Quando ! a mistura reaccional fria aquecida à temperatura ambiente : (ca. 202G) foi extraída com três porções de 30 ml de éter J dietilico. As camadas de éter separadas foram depois reuni- I das e lavadas com solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada, seguida por secagem sobre sulfato de magnésio anidro. ; Após a remoção do agente secante por meio da filtração e do < solvente por meio da evaporação sob pressão reduzida, foi j obtido finalmente um óleo residual que se verificou ser o 4- |
-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona em bruto.
A ultima substância foi subsequentemente cromatografáda em 20 g de sílica gel de malha 70-230, utilizando como eluente acetato de etilo/hexano 25%. Dessa maneira foram finalmente obtidos 724 mg (62%) do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hi dro-1(2H)-naftalenona puro idêntico em todos os aspectos com o composto obtido no Exemplo 1(E) da Patente Norte-Americana N2. 4.536.518.
Exemplo 8
Num balão de vidro de fundo redondo de 20 ml de capacidade munido com um refrigerante de refluxo, foram colocados 1,0 g (0,004 mole) do composto 5-(3,4-diclorc) fenil)-di-hidro-2(3H)-furanona (o composto obtido no Exemplo
3), 4 ml (0,045 mole) de benzeno e 5 ml de ácido sulfúrico 96% (0,094 mole), sendo todos adicionados â temperatura ambiente (ca. 202C). A mistura reaccional resultante foi depois aquecida a 952C durante um período de uma hora e posteriormen te a 1402C durante uma hora e meia. Uma vez completo esse passo da reacção, a mistura reaccional foi arrefecida à tempe ratura ambiente e depois rapidamente arrefecida em 40 g de gelo. Após a agitação da mistura aquosa resultante â tempera tura ambiente durante um período de 18 horas, a substância só lida verde-pálida foi recuperada por meio da filtração por sucção e foi seca ao ar até peso constante. Dessa maneira, foram finalmente obtidos 740 mg (63%) do composto 4-(3,4-di20
-hidro-1(2Η)-naftalenona de boa qualidade contendo apenas ves. tígios do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, como se demonstrou via análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) e pelos dados da ressonância nuclear magnética do campo elevado de carbono e do protão.
Exemplo 9
Num balão de vidro de fundo redondo de 250 ml de capacidade munido com um refrigerante de refluxo, foram colocados lOg (0,04 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil) -di-hidro-2(3H) -furanona (o composto obtido no Exemplo
3), 20 ml (0,22 mole) de benzeno e 80 g (0,830 mole) de ácido metanosulfónico à temperatura ambiente (ca. 202C). A mistura reaccional foi depois aquecida a 1002C durante um período de 20 horas. Uma vez completo esse passo da reacção,a mistura reaccional foi arrefecida â temperatura ambiente e depois rapidamente arrefecida em 200 g de gelo. Nesse ponto, foram adi. cionados 50 ml de cloreto de metileno e o pH da fase aquosa foi ajustada a pH de 11,3 com 167 ml de hidróxido de sódio aquoso 20X. Foi depois adicionada uma outra porção de 50 ml de cloreto de metileno á mistura reaccional aquosa alcalina e a fase aquosa foi extraída. A camada aquosa separada foi ex traída outra vez com 50 ml de cloreto de metileno, os extractos orgânicos reunidos foram subsequentemente secos sobre sul fato de magnésio anidro, filtrados e posteriormente sujeitos à destilação atmosférica para remover o solvente. Durante o passo da destilação, o cloreto de metileno foi também desloca do com um total de 50 ml de hexano e de 75 ml de éter isopropílico. Quando o volume total do líquido a destilar residual tinha sido reduzido a ca. de 90 ml, a solução reaccional foi deixada a arrefecer até â temperatura ambiente com agitação constante. Após a agitação durante um período de 18 horas até esse ponto (i.e. até ca. 202C), o produto sólido amarelo pálido foi recuperado por meio da filtração por sucção e seco ao ar atê peso constante. Dessa maneira, foram finalmente obtidos 7,24 g (62%) do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-1(2H)-naftalenona de boa qualidade.
Exemplo 10 método descrito no exemplo 7 foi repe tido com a excepção de que o ácido catalisador utilizado foi o átomo polifosférico em vez do ácido metanosulfónico, utilizando as mesmas proporções molares como atrás referidas.
Neste caso particular, foi também obtido o produto final correspondente o composto puro de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona. Foram também obtidos resultados aná logos quando se utilizaram cada um de entre pentóxido de fõ_s foro, cloreto de alumínio e tetracloreto de titânio, em vez do ácido metanosulfónico, utilizando novamente as mesmas proporções molares como atrás referidas.
Exemplo 11
Uma alíquota de 25 ml de uma solução alcalina aquosa contendo o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanõico (5,0 g; 0,018 mole), preparada como foi descrito no Exemplo 2, foi tratada com 25 ml de cloreto de metileno e o pH da fase aquosa foi ajustada a pH 1,0 com ãcido sulfúrico 96% (1,5 ml). As duas camadas foram depois separadas e o extracto orgânico resultante foi transferido para um balão de vidro de fundo redondo de 100 ml de capacidade munido com o aparelho de destilação. Neste ponto, foram adicionados 25 ml (0,28 mole) de benzeno e o solvente de cloreto de metileno foi removido por meio de destilação atmosférica. Posteriormen te, foram adicionados 25 ml de ãcido sulfúrico 96% (0,48 mole) e 5 ml (0,056 mole) de benzeno ao líquido a destilar residual e o balão de vidro reaccional contendo a mistura foi em seguida ajustado a um refrigerante de refluxo apos ter sido primeiro retirado o aparelho de destilação. A mistura reac· cional contida no balão de vidro foi depois aquecida até 952C durante um período de uma hora e posteriormente aquecida atê 1352C durante três horas. Uma vez completo esse passo da rea£ ção, a mistura reaccional foi arrefecida até â temperatura ambiente (ca.20QC) e depois rapidamente arrefecida em 200 g de gelo. A fase aquosa resultante foi seguidamente extraída
duas vezes com cloreto de metileno (50 ml/100 ml) e os extrac tos orgânicos reunidos foram subsequentemente secos sobre sul. fato de magnésio anidro e filtrados. Após a remoção do agente secante por meio de filtração e do solvente por meio da evaporação sob pressão reduzida, foram finalmente obtidos 2,89g de substância residual na forma de uma espuma amarela. A análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) e pelos dados de ressonância nuclear magnética de elevado campo do protão mostraram depois que o maior componente da espuma era o composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona.
Exemplo 12
Num recipiente de polipropileno de 125 ml de capacidade, foram colocados 3,0 g (0,012 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona (o compos_ to obtido no Exemplo 3), dissolvido em 6 ml (0,076 mole) de benzeno. 0 recipiente contendo a mistura reaccional foi depois ligado a um tubo de distribuição de polipropileno e foi destilado 20 ml (1,0 mole) do ácido fluorídrico anidro (fluo reto de hidrogénio) dentro do recipiente contendo a solução de benzeno atrãs referida, â temperatura de -782C. A mistura reaccional foi depois deixada a aquecer até â temperatura ambiente (ca. 20°C) e posteriormente foi agitada a essa temperatura durante um período de 18 horas. Uma vez completo esse passo da reacção, o excesso do ácido fluorídrico e o benzeno foram removidos da mistura reaccional por meio da desti. lação no vácuo e o ãcido fluorídrico recuperado foi posterior mente purificado com óxido de cálcio. O sistema foi depois purificado com azoto e o recipiente com a mistura reaccional foi removido subsequentemente do tubo de distribuição de ácido fluorídrico. Nessa altura, foram adicionados 30 ml de cloreto de metileno e 5 ml de água ao recipiente de polipropileno contendo a mistura reaccional e o seu conteúdo foi depois arrefecido até 02C. Foi adicionado posteriormente hidróxido de sódio aquoso (l,0N) ao sistema reaccional até o pH da solução aquosa ser ajustado ao valor de pH 12,0 (para isso foi necessária adicionar 13 ml da base).
I
I !
ί ι
Α camada orgânica resultante foi depois separada do sistema ’ de duas fases e a camada aquosa foi novamente extraída com 30 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas reunidas foram em seguida secos sobre sulfato de magnésio anidro e filtradas e o filtrado orgânico resultante posteriormente transferido para um balão de vidro de fundo redondo de 125 ml de capacidade, antes de ser concentrado via destilação atmosférica. Após o volume ter sido primeiro reduzido a ca. 30 ml, foi adicionado hexano (40 ml) e a destilação foi retomada de o destilado atingir a temperatura de 67°C. Nesse ponto, foi retirada a placa de aquecimento e dentro de um período de cinco minutos começou a formar-se um precipitado branco.
Após a agitação da suspensão branca resultante durante um período de 16 horas, o produto sólido branco completamente precipitado foi recuperado por meio da filtração e foi subsequen temente seco numa estufa de vácuo até peso constante. Dessa maneira, foram finalmente obtidos 3,43 g (97%) do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona de boa qua lidade, p.f. 102-1032C.
O produto puro foi ainda caracterizado por meio de análise por cromatografia de camada delgada (T.L.C.) e pelos dados de ressonância nuclear magnético do elevado campo do protão e do átomo de carbono.
Exemplo 13
Num balão de vidro de fundo redondo de 25 ml de capacidade munido de refrigerante de refluxo, foram colocados 3,0 g (0,012 mole) do composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona (o composto obtido no Exemplo 3) dissolvido em 6 ml (0,067 mole) de benzeno. Foram depois adicionados â solução agitada de benzeno, 5,34 ml (0,060 ml) de ácido trifluorometanosulfónico à temperatura ambiente (ca.20QC), seguida ainda de agitação a essa temperatura durante um período de cinco minutos. A mistura reaccional resultante foi depois aquecida a 752C durante um período de uma hora e meia e finalmente deixada a arrefecer até à temperatura ambiente.
- 24 4
I
Uma vez concluído esse passo da reacção, a mistura reaccional final foi arrefecida em 20 g de gelo e foi posteriormente tra tada com 30 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional arrefecida foi em seguida alcalinizada com 15 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso 4 N para se ajustar o pH do meio aquoso até pH de 9,0. Nessa altura, foram separadas as duas camadas e a camada aquosa foi extraída novamente com 30 ml de cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram depois reunidas e subsequentemente secas sobre sulfato de magnésio anidro, seguida pela filtração e transferência do filtrado resultante para um balão de vidro de destilação de fundo redondo e de 125 ml de capacidade. Foi em seguida removido o solvente de cloreto de metileno por meio da destilação atmosférica até o volume do líquido a destilar no balão de vidro ter sido reduzido a ca. de 40 ml, foram adicionadas nessa altura, 40 ml de hexano e a destilação foi retomada até o destilado atingir a temperatura de 672C. Nessa temperatura foi removida a placa ! de aquecimento e dentro de um período de cinco minutos começou a formar-se um precipitado branco. Após agitação da suspensão branca resultante durante um período de 16 horas foi recuperado por filtração o produto sólido branco completamente precipitado e foi seco subsequentemente numa estufa de vácuo até peso constante. Dessa maneira foram finalmente obtidos 3,22 g (9H) do composto de 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-1(2H)-naftalenona de boa qualidade,
p.f. 103-1042C.
produto puro foi ainda caracterizado por meio da análise por cromatografia em camada delgada (T.L.C.) e pelos dados da ressonância nuclear magnética do elevado campo do protão e do átomo de carbono.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lê Processo para a preparação do ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico, caracterizado por compreender :
    a) sujeitar-se o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-cetobutanói co à acção selectiva de um agente de redução carbonilo num solvente polar prótico ou aprótico ã temperatura de OSC a cerca de 100SC até que a reacção de redução esteja substancialmente completa, para se obter o dese jado composto intermediário, o ácido 4-(3,4-diclorofenil) -4-hidroxibutanóico;
    b) converter-se o composto intermediário do hidróxi-ácido obtido na alínea (a) no composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona e
    c) fazer-se reagir depois disso o composto resultante de gama-butirolactona obtido na alínea (b), com benzeno num excesso do referido reagente como solvente ou numa mistura reaccional de um solvente orgânico inerte na presença de um catalisador do tipo de Friedel-Crafts,ã temperatura de OSC a cerca de 100SC até que a alquilação de benzeno pelo composto de gama-lactona atrás referido esteja substancialmente completa, para se obter o desejado ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-fenilbutanóico
    - 2ê Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por o agente de redução de carbonilo utiliza do na alínea (a) ser um borohidreto de anel alcalino.
    - 3ê Processo de acordo com a reivindicação
  2. 2, caracterizado por o solvente polar prótico utilizado na reacção da alínea (a) ser a ãgua e por a reacção de redução ser conduzida ã temperatura de 50SC a cerca de 75SC.
    ϊ
    - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a conversão do composto intermediário, o ãcido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico obtido na alínea (a), no composto 5-(3,4-diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona obtido na alínea (b) se efectuar de maneira a isolar -se primeiro o composto de hidroxi-ácido da mistura reaccional e depois disso, aquecer-se o referido ácido num solvente hidrocarbonado aromático ã temperatura que se situa entre 55QC a cerca de 1502C até que a conversão no desejado composto de gama-lactona, esteja substancialmente completa.
    _ 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a conversão do composto intermediário, o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hidroxibutanóico obtido na alínea (a) no composto 5-(3,4-diclorofenil)-2(3H)-furanona obtido na alínea (b) se efectuar de maneira a aquecer-se o composto de hidróxi-ácido in situ num meio de solvente ãcido aquoso á temperatura de 202C a cerca de 100QC até que a conversão no composto de gama-lactona desejado, esteja substancialmente completa.
    - 62 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catalisador do tipo de Friedel-Crafts a utilizar-se na alínea (c) ser 0 cloreto de alumínio e por a reacçao de alquilação de Friedel-Crafts ser conduzida â tem. peratura de 102C a cerca de 30QC.
    - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por a proporção molar do composto de gama-butirolactona a utilizar-se como o composto da partida na alínea (c) para o reagente de benzeno e para o catalisador de cloreto de alumínio ser de 1,0:1,0 a cerca de 1,0:20,0 e de 1,0:0,5 a cerca de 1,0:10,0, respectivamente.
    - 8ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico inerte a utilizar-se na reacção da alínea (c) ser o cloreto de metileno.
    - 92 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o solvente orgânico inerte a utilizar-se na reacção da alínea (c) ser o O-diclorobenzeno.
    - 102 Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção da alínea (c) ser conduzida utilizando-se como solvente um excesso de benzeno.
    - lia _
    Processo para a preparação do composto 4-(3,4-diclorofenil)-3,4-di-hidro-l(2H)-naftalenona, caracte rizado por fazer-se reagir o ácido 4-(3,4-diclorofenil)-4-hi droxibutanóico ou o composto 5-(3,4- diclorofenil)-di-hidro-2(3H)-furanona com benzeno num excesso de referido reagente como solvente ou numa mistura reaccional de um solvente orgâ nico inerte na presença de um catalisador de ácido prótico ou de ãcido de Lewis â temperatura de -202C a cerca de 1802C até que a alquilação de benzeno pelo composto de hidroxi-ácido atrás referido ou pelo composto correspondente de gama-butirolactona seguida de fecho do anel esteja substancialmente completa para se obter o desejado composto final de anel de cetona.
    - 122 Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o ácido prótico a utilizar-se como cata lisador ser o ácido sulfúrico, o ácido trifluoranetanosulfónico, o ácido fluorídrico ou o ácido metanosulfónico.
    - 132 28
    I
    Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a proporção molar do composto de partida de hidroxi-ácido ou de gama-butirolactona para o reagente
    I de benzeno e para o acido catalisador ser de 1,0:1,0 a cerca !
    í de 1,0:20,0 e de 1,0:0,1 a cerca de 1,0:90,0, respectivamente.!
    !
    f
    - 14ê - i
    Processo de acordo com a reivindicação j
    11, caracterizado por a reacção ser conduzida ã temperatura j de 152G a cerca de 145QC. í
    I
    - 15a Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a reacção ser conduzida utilizando-se como solvente um excesso de benzeno.
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