DK175280B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, mellemprodukter samt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-paphtalenon - Google Patents

Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, mellemprodukter samt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-paphtalenon Download PDF

Info

Publication number
DK175280B1
DK175280B1 DK198803190A DK319088A DK175280B1 DK 175280 B1 DK175280 B1 DK 175280B1 DK 198803190 A DK198803190 A DK 198803190A DK 319088 A DK319088 A DK 319088A DK 175280 B1 DK175280 B1 DK 175280B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
dichlorophenyl
acid
approx
dihydro
reaction
Prior art date
Application number
DK198803190A
Other languages
English (en)
Other versions
DK319088A (da
DK319088D0 (da
Inventor
George Joseph Quallich
Michael Trevelyan Williams
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK319088D0 publication Critical patent/DK319088D0/da
Publication of DK319088A publication Critical patent/DK319088A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK175280B1 publication Critical patent/DK175280B1/da

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C61/00Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C61/15Saturated compounds containing halogen
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32Oxygen atoms
    • C07D307/33Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46Friedel-Crafts reactions
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/687Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
    • C07C49/697Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/367Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

i DK 175280 B1
Denne opfindelse angår en hidtil ukendt og nyttig fremgangsmåde til fremstilling af et kendt 4,4-diphenyl-butansyrederivat. Nærmere bestemt angår den en hidtil * ukendt 3-trins fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4- 5 dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, der tjener som et nøg lemellemprodukt ved fremstillingen af det antidepressive middel cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-napththalenamin (sertralin) via 4-(3,4-dichlorphenyl) -3,4-dihydro-l{2H)-naphthalenon. Op-10 findelsen inkluderer også sådanne hidtil ukendte forbindelser som 4-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, der anvendes som mellemprodukter ved den førnævnte hidtil ukendte 3-trins fremgangsmåde. Opfindelsen inkluderer desuden en hidtil ukendt fremgangsmåde til omdannel-15 se af både 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre og 5—(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon direkte til det førnævnte 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon.
20 I overensstemmelse med den kendte teknik er der i US patentskrift nr. 4 536 518 udstedt til W.M. Welch, Jr. et al., såvel som i artiklen af W.M. Welch, Jr. et al., i the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, side 1508 (1984), beskrevet en fremgangsmåde til frem-25 stilling af visse 4-(substitueret phenyl)-4-(eventuelt substitueret phenyl)butansyrer, hvori den eventuelle , substituent altid er forskellig fra alkoxy. Disse be-" stemte 4,4-diphenylbutansyrederivater er vist at være - nyttige som mellemprodukter, der fører til forskellige 30 antidepressive derivater af cis-4-phenyl-l,2,3,4-tetra-hydro-l-naphthalenarain, inklusive cis-(lS)(4S)-N-methyl- 4-(3,4-dichflorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenamin (sertralin), som er en specielt foretrukken udførelsesform i denne række. Den kendte fremgangsmåde angivet i 35 .____
I DK 175280 B1 I
I 2 I
I de førnævnte publikationer af W.M. Welch, Jr. et al. I
I involverer syntese af de ønskede 4,4-diphenylbutansyre- I
I mellemprodukter i flere trin ud fra den tilsvarende ben- I
I zophenon-forbindelse. F. eks. underkastes det passende » I
I 5 substituerede benzophenon-udgangsmateriale først en ba- I
I sekatalyseret Stobbe-kondensation med diethylsuccinat, - I
I efterfulgt af hydrolyse og decarboxylering med 48% van- I
I dig hydrogenbromidsyre til dannelse af den tilsvarende I
I 4,4-diphenylbut-3-ensyre, som derefter reduceres ved I
I 10 katalytisk hydrogenering eller ved anvendelse af hydro- I
I geniodidsyre og rødt phosphor, hvilket til sidst giver I
I det ønskede 4,4-diphenylbutansyre-mellemprodukt. I
I Ifølge den foreliggende opfindelse er der nu tilveje- I
I 15 bragt en hidtil ukendt og forbedret fremgangsmåde til I
I fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, I
I der som tidligere omtalt vides at være nyttig som mel- I
I lemprodukt ved en hidtil ukendt 3-trins fremgangsmåde I
I startende fra 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-ketobutansyre, I
I 20 hvorved det ønskede slutprodukt let opnås i ren form og I
I i højt udbytte. Nærmere bestemt fremstilles véd den hid- I
I til ukendte 3-trins-fremgangsmåde ifølge opfindelsen en I
I forbindelse med formlen I
I 25 I
I C00H I
CV " :
I 30 2 I
I hvori z betyder 3,4-dichlorphenyl, dvs. forbindelsen 4- I
I (3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, og fremgangsmåden I
I 35 I
3 DK 175280 B1 er ejendommelig ved, at den omfatter trinnene: (a) udsættelse af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-ketobutansyre med formlen: 5
O
Z-C-CH2CH2COOH (II) hvori Z har den ovenstående betydning, for den selektive 10 virkning af et carbonyl-reducerende middel i et polært protisk opløsningsmiddel eller et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 100 °C, indtil reduktionsreaktionen til dannelse af det ønskede 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre-mellemprodukt 15 er i det væsentlige fuldført; (b) omdannelse af det i trin (a) dannede hydroxysyre-mellemprodukt til den tilsvarende dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse med formlen: 20 2 “C ^=0
Nr (in) 25 hvori Z har den ovenstående betydning; og (c) efterfølgende omsætning af den i trin (b) dannede γ-butyrolacton-forbindelse med benzen i et overskud af det nævnte reagens som opløsningsmiddel eller i et reakti- 30 onsinert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en Frie-del-Crafts-type katalysator ved en temperatur på fra ca, 0 til ca. 100 °C, indtil alkyleringsreaktionen af benzen med den førnævnte γ-butyrolacton-forbindelse med formlen (III) til dannelse af det ønskede slutprodukt med form-35
I DK 175280 B1 I
I 4 I
I len (I) er i det væsentlige fuldført. I
I På denne måde omdannes en forbindelse, såsom 4-(3,4- I
I dichlorphenyl)-4-ketobutansyre, meget let og via de „ I
I 5 hidtil ukendte mellemprodukter henholdsvis 4-(3,4-di- I
I chlorphenyl)-4-hydroxybutansyre og 5-(3,4-dichlorphe- I
I nyl)-dihydro-2(3H)-furanon til 4-(3,4-dichlorphenyl)-4- I
I phenylbutansyre. Som tidligere anført vides det sidst- I
I nævnte slutprodukt at være nyttigt som et værdifuldt I
I 10 mellemprodukt ved fremstillingen af det antidepressive I
I middel sertralin, som er cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4- I
I dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin Ise I
I US patentskrift nr. 4 536 518 såvel som Journal of Medi- I
I cinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, side 1508 (1984)]. I
I 15 I
I I overensstemmelse hermed inkluderer opfindelsen også I
I den hidtil ukendte γ-butyrolacton-forbindelse fremstil- I
I let i trin (b), der er nyttig som mellemprodukt ved I
I fremstillingen af det ovenfor beskrevne slutprodukt. Op- I
I 20 findelsen inkluderer derfor den hidtil ukendte 5-(sub- I
I stitueret phenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse med I
I formlen: I
I . Z_i _0 (III) I
I 25 i I
I hvori Z betyder 3,4-dichlorphenyl, dvs. forbindelsen 5- I
I ( 3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon. Denne be- I
I stemte 5-(substitueret phenyl)-dihydro-2(3H)-furanon er I
I 30 det mellemprodukt, som specifikt fører til 4-(3,4-di- I
I chlorphenyl)-4-phenylbutansyre og i sidste ende til ser- I
I tralin som tidligere omtalt. I
I 35 I
DK 175280 B1 5
Desuden inkluderer opfindelsen den hidtil ukendte forbindelse 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre, der anvendes som udgangsmateriale i trin (b) til fremstilling af selve det førnævnte γ-butyrolacton-mellempro-5 dukt. I overensstemmelse hermed inkluderer opfindelsen også den hidtil ukendte hydroxysyre-forbindelse med formlen:
H
» 10 Z-C-CH2CH2COOH (IV)
OH
hvori Z betyder 3,4-dichlorphenyl, og dens alkalimetalsalte og aminadditionssalte. Denne bestemte syre er nøg-15 leudgangsmaterialet i trin (b), der tjener som nyttigt . mellemprodukt ved den syntese, der i sidste ende fører til sertralin.
Inden for opfindelsens omfang angives også en hidtil 20 ukendt fremgangsmåde til omdannelse af 5-(3,4-dichlor-phenyl)-dihydro-2(3H)-furanon direkte til 4-(3,4-di-chlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon såvel som en alternativ hidtil ukendt fremgangsmåde til omdannelse af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydrpxybutansyre direkte til 25 dette samme nøglemellemprodukt. Nærmere bestemt involverer den hidtil ukendte omdannelsesfremgangsmåde omsætning af en forbindelse med formlen: ...
Cl 35
I DK 175280 B1 I
I 6 I
I hvori R betyder I
I 5 Γ _n eller Η I
I —C-CH2CH2COOH I
I OH I
I (VI) (VII) I
I 10 med benzen i et overskud af dette reagens som opløs- I
I ningsmiddel eller i et reaktionsinert organisk opløs- I
I ningsmiddel i nærvær af en protisk eller Lewis-syre-ka- I
I talysator ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 180 I
I °c, indtil alkyleringen af benzen med enten den før- I
I 15 nævnte hydroxysyre eller den tilsvarende γ-butyrolacton- I
I forbindelse efterfulgt af ringslutning til dannelse af I
I det ønskede ringketon-slutprodukt er i det væsentlige I
I fuldført. I
I 20 På denne måde omdannes en kendt forbindelse, såsom det I
I endelige udgangsmateriale, som er 4-(3,4-dichlorphenyl)·* I
I 4-ketobutansyre, meget let og ligetil via de hidtil I
I ukendte mellemprodukter, henholdsvis 4-(3,4-dichlor- I
I phenyl)-4-hydroxybutansyre eller 5-{3,4-dichlorphenyl)- I
I 25 dihydro-2(3H)-furanon, til 4-{3,4-dichlorphenyl)-3,4- I
I dihydro-l(2H)-naphthalenon. Som tidligere anført vides I
I det sidstnævnte slutprodukt også at være nyttigt som et I
I værdifuldt mellemprodukt ved fremstillingen af det anti- I
I depressive middel sertralin. I
I 30 I
I Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen gennemføres reduk- I
I tionen af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-ketobutansyre til 4- I
I (3,4-^dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre i trin (a) ved I
I anvendelse af et carbonyl-reducerende middel, som er i I
I 35 I
7 DK 175280 B1 stand til at reducere en keton i nærvær af en carboxylsyre eller et salt deraf. Denne kategori inkluderer al-kalimetalborhydrider og beslægtede reagenser, aminbora-ner, reagenser afledt fra lithiumaluminiumhydrid og di-5 alkylalutniniumhydrid-reagenser. I almindelighed udføres reduktionstrinnet i et polært protisk eller et aprotisk opløsningsmiddel ved en temperatur på fra ca. 0 til ca.
100 °C, indtil reduktionsreaktionen til dannelse af den ønskede 4-hydroxy-forbindelse er i det væsentlige fuld-10 ført. Foretrukne polære protiske opløsninsmidler til anvendelse i denne forbindelse inkluderer vand og lavere alkanoler (C1-C4), såsom methanol, ethanol og 2-propa-nol, medens foretrukne aprotiske opløsningsmidler inkluderer acetonitril, dimethylformamid, diethylformamid, 15 dimethylacetamid, dioxan, tetrahydrofuran, benzen og lignende. Den sidstnæste type opløsningsmidler foretrækkes specielt, når der anvendes andre reagenser end alka-limetalborhydrider. En foretrukken udførelsesform involverer anvendelsen af et alkalimetalborhydrid, såsom na-20 triumborhydrid, i et polært protisk opløsningsmiddel, såsom vand, ved en temperatur på fra ca. 50 til ca. 75 °C. pH-værdien for reaktionen i denne type opløsnings-medium vil normalt være i området fra ca. pH 6 til ca. pH 12. Udgangs-ketosyren opløses i vand indeholdende en 25 tilstrækkelig mængde af et alkalimetalhydroxid til at holde pH-værdien i det førnævnte ønskede område. Efter fuldførelse af reaktionen udvindes det ønskede 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre-mellemprodukt let fra reaktionsblandingen i overensstemmelse med konventionel 30 procedure eller anvendes in situ i det næste reaktionstrin, uden at nogen yderligere behandling er nødvenidg.
Når reaktionen gennemføres i et vandigt opløsningsmedium som beskrevet ovenfor (pH 6), vil hydroxysyre-slutpro-duktet normalt være tilstede i form af et alkalimetal-35
I DK 175280 B1 I
I 8 I
I salt. I
I Hydroxysyre-mellemproduktet dannet i trin (a) omdannes I
I derpå til den tilsvarende γ-butyrolacton-forbindelse med I
I 5 strukturformlen (III) ved, at hydroxysyren først isole- I
I res fra reaktionsblandingen som anført ovenfor og der- I
I efter opvarmes i et aromatisk carbonhydridopløsningsmid- I
I del ved en temperatur i området fra ca. 55 til ca. 150 I
I °C, indtil omdannelsen til den førnævnte lactonforbin- I
I 10 delse er i det væsentlige fuldført. Foretrukne aromati- I
I ske carbonhydridopløsningsmidler til disse formål inklu- I
I derer dem, der har 6-8 carbonatomer, såsom benzen, tolu- I
I en, xylen og lignende. Benzen er særlig foretrukket i I
I denne forbindelse, da reaktionsblandingen derpå kan an- I
I 15 vendes direkte i det næste reaktionstrin, dvs. Priedel- I
I Crafts-type alkyleringen i trin (c), uden at nogen iso- I
I lering af lacton-mellemproduktet er nødvendig. I
I Alternativt frembringes omdannelsen af 4-(3,4-dichlor- I
I 20 phenyl)-4-hydroxybutansyre, som dannes i trin (a), til I
I den tilsvarende γ-butyrolacton-forbindelse i trin (b) I
I ved opvarmning af hydroxysyren in situ i et vandigt surt I
I opløsningsmedium ved en temperatur på fra ca. 20 til ca. I
I 100 °C, indtil omdannelsen til lactonforbindelsen med I
I 25 strukturformlen (III) er i det væsentlige fuldført. Det I
I vandige sure opløsninsmedium opnås fortrinsvis ved syr- I
I ning af det i trin (a) opnåede varme vandigt alkaliske I
I opløsningsmedium; det sidstnævnte medium indeholder også I
I hydroxysyre-mellemproduktet med sturkturformlen (IV), I
I 30 som i forvejen er dannet in situ. Den foretrukne syre I
I til dette syrningsformål er enten saltsyre eller svovl- I
I syre, og opvarmningstrinnet (b) gennemføres fortrinsvis I
I ved en temperatur på fra ca. 55 til ca. 80 °C, indtil I
I lactoniseringen er i det væsentlige fuldført. Efter I
I 35 I
DK 175280 B1 9 fuldførelsen af dette trin afkøles den endelige reaktionsblanding langsomt til stuetemperatur og granuleres på konventionel måde, medens den ønskede 5-(3,4-dichlorphe-nyl)-dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse derefter for-5 trinsvis isoleres fra blandingen ved anvendelse af sådanne midler som sugefiltrering og lignende eller ellers ved hjælp af ekstraktion med et opløsningsmiddel, såsom methylenchlorid, der også er egnet for det næste trin.
10 Det tredje og afsluttende trin i 3-trins fremgangsmåden ifølge opfindelsen involverer omsætning af den i trin (b) opnåede γ-butyrolacton-forbindelse med benzen i et overskud af dette reagens som opløsningsmiddel eller i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i nærvær af 15 en Friedel-Crafts-type katalysator ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 100 °C, indtil alkyleringen af benzen med γ-butyrolacton-forbindelsen med formlen (III) til dannelse af det ønskede slutprodukt med formlen (I) er i det væsentlige fuldført. Foretrukne reaktionsinerte or-20 ganiske opløsningsmidler til anvendelse i dette bestemte alkyleringstrin inkluderer carbondisulfid, nitrobenzen, forskellige lavere nitroalkaner, såsom nitromethan og nitroethan, såvel som halogenerede benzenforbindelser, såsom o-dichlorbenzen og brombenzen, foruden forskellige 25 halogenerede lavere carbonhydridopløsningsmidler, såsom methylenchlorid, ethylendichlorid, chloroform, trichlor-ethylen, s-tetrachlorethan og tetrachlormethan. Den foretrukne Friedel-Crafts-type katalysator til reaktionen i trin (c) er aluminiumchlorid. I en foretrukken ud-30 førelsesform af dette bestemte trin er molforholdet mellem γ-butyrolacton-forbindelsen med strukturformlen (III), der anvendes som udgangsmateriale i dette trin, og henholdsvis benzenreagenset og aluminiumchloridkata-lysatoren henholdsvis i området fra ca. 1,0:1,0 til ca.
35
I DK 175280 B1 I
I 10 I
I 1,0:20,0 og fra ca. 1,0:0,5 til ca. 1,0:10,0, idet de I
I optimale forhold er fra ca. 1,0:2,0 til ca. 1,0:15,0 (γ- I
I butyrolacton/benzen) og fra ca. 1,0:1,0 til ca. 1,0:2,0 I
I (γ-butyrolacton/aluminiumchlorid). Således har f. eks. I
I 5 et mest foretrukket optimalt forhold vist sig at være I
I omkring 1,0:2,5 for γ-butyrolacton/benzen og omkring I
I 1,0:1,0 for γ-butyrolacton/aluminiumchlorid. Det må I
I selvfølgelig forstås, at den anvendte mængde benzen vil I
I afhænge af, om det også anvendes som opløsningsmiddel I
I 10 for reaktionen eller blot som reagens i forbindelse med I
I et andet inert organisk opløsningsmiddel af den tidlige- I
I re omtalte type (f. eks. methylenchlorid). De mest fore- I
I trukne opløsningsmidler til disse formål er derfor enten I
I benzen eller et halogeneret lavere-carbonhydrid-opløs- I
I 15 ningsmiddel som methylenchlorid, idet Friedel-Crafts- I
I alkyleringsreaktionen i trin (c) fortrinsvis gennemføres I
I ved en temperatur på fra ca. 10 til ca. 30 °C. Efter I
I fuldførelse af dette trin udvindes den ønskede 4-(3,4- I
I dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre let fra reaktionsbian- I
I 20 dingen på en konventionel måde, som er fælles for Frie- I
I del-Crafts-type reaktioner, nemlig ved at blandingen I
I først hældes ud på omrørt is indeholdende en mineral- I
I syre, såsom koncentreret saltsyre, efterfulgt af yderli- I
I gere omrøring til frembringelse af en adskillelse af fa- I
I 25 serne og efterfølgende isolering af produktet fra den I
I organiske fase, hvor det sidstnævnte trin fortrinsvis I
I gennemføres ved afdampning af opløsningsmidlet og kry- I
I stallisation af den resulterende remanens. På denne måde I
I er den hidtil ukendte 3-trins fremgangsmåde ifølge op- I
I 30 findelsen til fremstilling af den værdifulde 4-(3,4-di- I
I chlorphenyl)-4-iphenylbutansyre ud fra 4-(3,4-dichlor- I
I phenyl)-4-ketobutansyre nu fuldført. I
I 35 I
11 DK 175280 B1 I overensstemmelse med den mere foretrukne alternative vej af fremgangsmåden ifølge opfindelsen underkastes enten det i trin (a) dannede hydroxysyre-mellemprodukt, nemlig 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre, eller 5 den i trin (b) dannede γ-butyrolacton-forbindelse, nemlig 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, en omsætning med benzen i et overskud af dette reagens som opløsningsmiddel eller i et reaktionsinert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en protisk syre eller Lewis-10 syre som katalysator ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. 180 °C, indtil alkyleringen af benzen med enten den førnævnte hydroxysyre eller den tilsvarende γ-buty-rolacton-forbindelse efterfuldgt af ringslutning til dannelse af det ønskede ringketon-slutprodukt, nemlig 4-15 (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon, der i det væsentlige er fuldført. Foretrukne reaktionsinerte organiske opløsninsmidler til anvendelse i denne forbindelse som hjælpeopløsningsmidler inkluderer de samme opløsningsmidler/ som anvendes i trin (c) af 3-trins frem-20 gangsmåden, idet de mest foretrukne medlemmer er methy-lencblorid og o-dichlorbenzen. Foretrukne protiske syrer eller Lewis-syrer til anvendelse som katalysatorer for denne bestemte reaktion inkluderer (mien er ikke begrænset til) svovlsyre, trifluormethansulfonsyre, hydrogen-25 fluoridsyre, methansulfonsyre, polyphosphorsyre, phos-phorpentoxid, aluminiumchlorid, phosphorpentachlorid, titantetrachlorid og forskellige sure ionbytterharpik-ser, idet de mest foretrukne medlemmer er de fire førstnævnte protiske syrer. I en foretrukken udførelsesform 30 af denne bestemte reaktion er molforholdet mellem hydroxysyre- eller γ-butyrolacton-udgangsroateriale og henholdsvis benzenreagenset og den sure katalysator i området fra ca. 1,0:1,0 til ca. 1,0:20,0 henholdsvis i området fra ca. 1,0:0,1 til ca. 1,0:90,0, idet de mest fore-35
I DK 175280 B1 I
I 12 I
I trukne forhold γ-butyrolacton/benzen/sur katalysator er I
I i området fra ca. 1,0:5,0:0,1 til ca. 1,0:10,0:90,0. I I
I praksis gennemføres reaktionen fortrinsvis ved en tem- I
I peratur i området fra ca. 15 op til ca. 145 °C, idet det I
I 5 mest foretrukne temperaturområde er fra ca. 15 til ca. I
I 100 °C. I det tilfælde, hvor den anvendte sure kataly- I
I sator er en protisk syre, såsom svovlsyre, trifluorme- I
I thansulfonsyre eller methansulfonsyre, er det foretrukne I
I temperaturområde almindeligvis fra ca. 15 til ca. 100 °C I
I 10 som førnævnt, og mest fortrinsvis fra ca. 20 til ca. 100 I
I °C. I det tilfælde, hvor den anvendte protiske syre er I
I hydrogenfluoridsyre, er det foretrukne temperaturområde I
I almindeligvis fra ca. 15 til ca. 100 °C som førnævnt, og I
I mest fortrinsvis fra ca. 15 til ca. 30 QC. Efter fuld- I
I 15 førelse af dette trin udvindes den ønskede 4-(3,4-di- I
I chlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon let fra re- I
I aktionsblandingen på en konventionel måde, som er fælles I
I for denne type reaktioner, som tidligere anført mere de- I
I taljeret i trin (c) af 3-trins fremgangsmåden. På denne I
I 20 måde er den hidtil ukendte alternative 1-trins frem- I
I gangsmåde ifølge opfindelsen til fremstilling af 4-(3,4- I
I dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon ud fra I
I enten 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon eller I
I 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre nu fuldført. I
I 25 I
I Det endelige udgangsmateriale, 4-(3,4-dichlorphenyl)-4- I
I ketobutansyre, der kræves for gennemførelsen af frem- I
I gangsmåden ifølge opfindelsen, er en kendt forbindelse, I
I som let kan syntetiseres af fagfolk ud fra almindelige I
I 30 kemiske reagenser og under anvendelse af konventionelle I
I metoder til organisk syntese. F. eks. fremstilles denne I
I bestemte forbindelse let ved anvendelse af fremgangs- I
I måden beskrevet af E.A. Steck et al. i the Journal of I
I the American Chemical Society, Vol. 75, side 1117 I
I 35 I
(1953) .
13 DK 175280 B1
Som tidligere anført er slutproduktet, 4-(3,4-dichlorphenyl ) -4-phenylbutansyre, som fås ved hovedfremgangs-5 måden ifølge opfindelsen, et værdifuldt mellemprodukt# som i sidste ende fører til det antidepressive middel cis-(IS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin, kendt som sertralin, som angivet i den tidligere omtalte teknik. Mere specifikt 10 omdannes 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre først til 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon og denne derpå til racemisk cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorphenyl )-1,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalenamin før den endelig omdannes til den ønskede cis-(lS)(4S)-N-methyl-15 4-(3,4-dichlorphenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naphthalen amin ved fler-trins fremgangsmåden ifølge den kendte fremgangsmåde som tidligere beskrevet af W.M. Welch, Jr. et al. i US patentskrift nr. 4 536 518 og the Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, No. 11, side 1508 (1984).
20 Endvidere tilvejebringer den alternative reaktionsvej ifølge opfindelsen en ejendommelig 1-trins fremgangsmåde til omdannelse af enten 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxy-butansyre eller 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-fu-ranon direkte til 4-{3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-25 1(2H)-naphthalenon, som derpå omdannes til sertralin som angivet ovenfor.
Således tilvejebringer den hidtil ukendte fremgangsmåde ifølge opfindelsen den ovenfor omtalte og værdifulde 4-30 (3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre i ren form og i højt udbytte ved en ejendommelig 3-trins fremgangsmåde, som repræsenterer en stor forbedring i betragtning af syntesens lethed og de stærkt reducerede omkostninger derved. Desuden repræsenterer den alternative reaktions-35
I DK 175280 B1 I
I 14 I
I vej en yderligere besparelse i tid og penge ved, at den I
I gør det muligt at opnå 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihy- I
I dro-1(2H)-naphthalenon direkte ud fra det ene eller det I
I andet af de to hidtil ukendte mellemprodukter ifølge op- I
I 5 findelsen. I
I De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af I
I opfindelsen. I
I 10 Eksempel 1 I
I En prøve på 193 g {0,781 mol) 4-(3,4-dichlorphenyl)-4- I
I ketobutansyre [E.A. Steck et al., Journal of the Ameri- I
I can Chemical Society, Vol. 75, side 1117 (1953)] blev I
I 15 opslæmmet med 772 ml vand i en reaktionskolbe og opvar- I
I met til 70-80 °C, medens der langsomt tilsattes 70 ml I
I 15N vandig natriumhyddroxidopløsning (1,05 mol) i løbet I
I af § time, idet systemets pH-værdi holdtes inden for I
I området 10,7-11,9. Den resulterende mørkebrune opløs- I
I 20 nings pH-værdi var 11,7 (ved 75 °C), og derpå tilsattes I
I en opløsning bestående af 10,35 g (0,272 mol) natrium- I
I borhydrid opløst i 52,2 ml vand indeholdende 0,53 ml 15N I
I vandig natriumhydroxidopløsning (0,008 mol) i løbet af 5 I
I time. Efter fuldførelse af dette trin blev reaktions- I
I 25 blandingen yderligere omrørt ved den samme temperatur i I
I 45 minutter. Tyndtlagschromatografi (TLC) af en prøve I
I taget ved dette tidspunkt viste fuldstændigt fravær af I
I ketosyre-udgangsmaterialet. Denne opløsning indeholdt nu I
I 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre i form af na- I
I 30 triumsaltet. I
I En 50 ml aliquot af den ovennævnte alkaliske opløsning I
I (5 vol.-%) blev derpå udtaget fra reaktionskolben og I
I isafkølet til 0-10 °C, medens pH-værdien blev indstillet I
I 35 I
15 DK 175280 B1 til 1,0 ved tilsætning af 5N saltsyre (idet temperaturen hele tiden holdtes under 10 °C under forløbet af dette tilsætningstrin). Efter fuldførelse af dette trin blev den resutlerende opløsning ekstraheret med methylenchlo-5 rid, og de organiske ekstrakter blev derefter kombineret, vasket med vand og tørret over vandfrit natriumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved filtrering og af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk blev der opnået 10 g 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hy-10 droxybutansyre i form af en brunorange resterende olie.
Dette materiale blev derefter opløst i 40 ml diethyl-ether, og til denne opløsning sattes i én portion en opløsning af 9,05 g (0,05 mol) dicyclohexylamin i 30 ml diethylether. Den resulterende krystalopslæmning blev 15 derpå omrørt og afkølet til 10 °C i 1 time. På denne måde opnåedes let det tilsvarende krystallinske dicyclo-hexylaminsalt, som derefter blev udvundet ved sugefiltrering, vasket med diethylether og tørret i vakuum til konstant vægt, hvilket til sidst gav 9,6 g ren 4-(3,4-20 dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre (som dicyclohexylamin-saltet), smp. 152-154 °C. Omkrystallisation af dette materiale (9,4 g) fra ethylacetat (300 ml) hævede ikke smeltepunktet.
25 Eksempel 2
En blanding af 370,62 g (1,5 mol) 4-(3,4-dichlorphenyl)- 4-ketobutansyre (E.A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, side 1117 (1953)) og 30 1,505 liter demineraliseret vand blev omrørt og opvarmet til 70-80 °C, medens der gradvis tilsattes 130 ml 15N vandig natriumhydroxidopløsning og 47,5 ml 1,5N vandig natriumhydroxidopløsning i aliguote portioner. Den totale tid, der krævedes til opnåelse af fuldstændig opløs-35
I DK 175280 B1 I
I 16 I
I ning, var omkring 1 time, og den resulterende mørkebrune I
I opløsnings pH-værdi var 10,73 (ved 78 °C). Denne opløs- I
I ning blev derpå overført til en 5 liters flangekolbe, og I
I temperaturen blev holdt ved ca. 65 °C (± 3 °C), medens I
I 5 der dråbevis tilsattes en opløsning af 19,86 g (0,525 I
I mol) natriumborhydrid i 100,3 ml demineraliseret vand I
I indeholdende 1,03 ml 15N vandig natriumhydroxidopløsning I
I i løbet af 44 minutte/. Efter fuldførelse af dette trin I
I blev reaktionsblandingen yderligere omrørt ved samme I
I 10 temperatur i ca. 2 timer. Tyndtlagschromatografi (TLC) I
I af en prøve taget 6 minutter efter fuldførelsen af til- I
I sætningstrinnet viste fuldstændigt fravær af ketosyre- I
I udgangsmaterialet. Denne opløsning indeholdt nu 4-(3,4- I
I dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre i form af natriumsal- I
I 15 tet. Den blev anvendt som sådan (viz. in situ) i det I
I næste trin af fremgangsmåden, uden at nogen isolering af I
I produktet var nødvendig. I
I Eksempel 3 I
I 20 I
I Den varme vandige alkaliske opløsning indeholdende 4- I
I (3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre fra eksempel 2 I
I blev omrørt og opvarmet til 57-62 °C, medens der lang- I
I somt dråbevis tilsattes 5,8N saltsyre (436 ml) i løbet I
I 25 af 65 minutter, idet man passede på under den første I
I halve time af tilsætningstrinnet på grund af dannelsen I
I af et skum. Efter fuldførelse af dette trin blev den I
I resulterende reaktionsblanding af olie og syrnet vand I
I omrørt kraftigt og opvarmet til 65-70 °C i 4 timer, før I
I 30 den fik lov at afkøle til stuetemperatur (ca. 20 °C). I
I Tyndtlagschromatografi (TLC) af prøver taget fra bian- I
I dingen henholdsvis 1, 2, 2,5 og 3,5 timer efter starten I
I af det afsluttende opvarmningstrin viste, at omdannelsen I
I af hydroxysyren til lactonen var fuldført efter 3,5 ti- I
I 35 I
17 DK 175280 B1 mer. Den endelige blanding fik lov til gradvis at afkøles og blev granuleret natten over i omkring 16 timer, og det således opnåede hvide faste bundfald blev udvundet ved sugefiltrering og derefter vasket med to 80 ml 5 portioner demineraliseret vand. Efter først lufttørring på filtertragten og derpå tørring i vakuum ved 46 °C i en vakuum ovn natten over (ca. 16 timer) blev der til sidst opnået 320 g (92%) rent 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, smp. 64-65 °C.
10
Eksempel 4
Til en godt omrørt opslæmning af 19,5 g (0,25 mol) benzen og 13,5 g (0,10 mol) aluminiumchlorid i 22,5 ml me-15 thylenchlorid sattes dråbevis en opløsning af 23,1 g (0,10 mol) 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3) opløst i 22,5 ml methylen-chlorid. Tilsætningstrinnet blev udført i løbet af en 15 minutters periode, hvorunder reaktionsblandingens tem-20 peratur steg fra 23 °C til 35 °C. Efter fuldførelse af dette trin blev reaktionsblandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 20 °C) i 2 timer, hvorunder der dannedes en mørkebrun opløsning. Tyndtlagschromatografi (TLC) af en prøve af blandingen taget efter 1,5 time viste, at der 25 intet udgangsmateriale var tilstede ved dette tidspunkt.
Den omrørte blanding blev dernæst hældt ud på 100 g is indeholdende 20 ml koncentreret saltsyre, og den resulterende vandige sure blanding blev omrørt i 15 minutter.
Den organiske fase af det resulterende to-fase-system 30 blev derpå skilt fra og vasket godt med vand efterfulgt af destillation ved atmosfærisk tryk til fjernelse af methylenchloridet. Den resterende væske blev derpå behandlet dråbevis med hexan og fik lov at afkøles til stuetemperatur, hvilket resulterede i udfældningen af et 35 I DK 175280 B1
I 18 I
I lysebrunt fast stof. Dette materiale blev granuleret ved I stuetemperatur i 1 time og endeligt udvundet fra blan- I dingen ved sugefiltrering og vasket med en lille portion
I frisk hexan. Efter tørring i vakuum til konstant vægt I
5 blev der til sidst opnået 28,0 g (91%) 4-(3,4-dichlor- I
phenyl)-4-phenylbutansyre, smp. 121-122 °C [literatur- I
I smp. 118-120 °C ifølge W.H. Welch, Jr. et al. i enten US I
I patentskrift nr. 4 536 518 eller Journal of Medicinal I
Chemistry, Vol. 27, No. 11, side 1508 (1984)]. Et NMR- I
H 10 spektrum af materialet fandtes at være identisk med I
spektret af en autentisk prøve fremstillet ved procedu- I
ren beskrevet af W.M. Welch, Jr. et al i den ovennævnte I
I litteratur. I
I 15 Eksempel 5 I
Til en godt omrørt opslæmning af 126,4 g (1,49 mol) ben- I
I zen og 86,4 g (0,640 mol) aluminiumchlorid i en 2 liters I
I fire-halset rundbundet reaktionskolbe under en nitrogen I
I 20 atmosfære ved 18 °C sattes langsomt dråbevis en opløs- I
I ning af 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihy- I
I dro-2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3) opløst i I
I 800 ml benzen. Tilsætningstrinnet blev udført i løbet af I
I 50 minutter, hvorunder reaktionsblandingens temperatur I
I 25 holdtes i området fra ca. 15 til ca. 20 °C ved hjælp af I
I et isbad. Efter fuldførelse af trinnet blev reaktions- I
I blandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 20 °C) i 2 ti- I
roer, hvorunder der dannedes en brun opløsning. Den om- I
I rørte blanding blev dernæst hældt ud i 648 ml is/vand I
30 indeholdende 129,6 ml koncentreret saltsyre ved 1 °C, og I
I den resulterende vandige sure blanding blev omrørt i | I
I time. Den organiske fase af det resulterende to-fase- I
I system blev derpå adskilt fra den vandige fase, og den I
I sidstnævnte blev ektraheret to gange med 100 ml benzen. I
I 35 I
19 DK 175280 B1
De kombinerede benzenlag blev derpå filtreret og underkastet vakuumdestillation for at fjerne benzenet. Den næsten hvide, lyst gyldenbrune faste remanens, som blev tilbage, blev derpå granuleret med 500 ml hexaner i 45 5 minutter, frafiltreret og derpå vasket med tre 100 ml portioner friske hexaner. Det faste produkt og hexan-vaskevæskerne blev derpå overført til en 2000 ml tre-halset rundbundet kolbe og granuleret i omkring 16 timer. Efter frafiltrering af det udvundne produkt og 10 vaskning med endnu tre 100 ml portioner friske hexaner, efterfulgt af vakuumtørring ved ca. 50 °C, blev der til sidst opnået 154,7 g (77%) ren 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre i form af et næsten hvidt fast pulver.
Dette produkt var i enhver henseende identisk med pro-15 duktet fra eksempel 4.
Eksempel 6
Til en godt omrørt opslæmning af 126,22 g (1,49 mol) 20 benzen (146,3 ml) og 86,4 g (0,640 mol) aluminiumchlorid i .186 ml o-dichlorbenzen indeholdt i en 2-liters fire-halset rundbundet reaktionskolbe under en nitrogen atmosfære ved 7 °C sattes langsomt dråbevis en opløsning af 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-25 2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3) i 600 ml o-di chlorbenzen. Tilsætningstrinnet blev udført i løbet af 2,5 timer, hvorunder reaktionsblandingens temperatur blev holdt i området fra ca. 7 til ca. 9 °C ved hjælp af et isbad. Efter fuldførelse af dette trin blev reakti-30 onsblandingen omrørt ved stuetemperatur (ca. 20 °C) i 35 minutter, og derpå blev reaktionen udslukt i en blanding af 650 ml vand og 130 ml koncentreret saltsyre ved -4 °C, idet temperaturen af den resulterende vandige sure blanding hele tiden holdtes under 28 °C under forløbet 35
I DK 175280 B1 I
I 20 I
I af udslukningstrinnet. Den sidstnæste blanding (nu en I
I hvid opslæmning) blev omrørt i 10 minutter og fik derpå I
I lov at adskilles i to lag. Det fraskilte organiske lag I
I blev vasket to gange med et lige så stort volumen varmt I
I 5 vand, og en 550 ml aliquot af dette vaskede lag blev I
I derpå overført til en 3-liters fire-halset rundbundet I
I kolbe og påfyldt 500 ml vand og 60 ml 50% vandig natri- I
I umhydroxidopløsning, efterfulgt af omrøring i 10 minut- I
I ter. Det resulterende organiske lag blev derpå adskilt I
I 10 fra det vandige alkaliske lag og ekstraheret én gang til I
I med 500 ml 50% vandig natriumhydroxidopløsning. De kom- I
I binerede vandige alkaliske lag blev dernæst ekstraheret I
I med 300 ml methylenchlorid, og det sidstnævnte organiske I
I lag blev skilt fra og derpå underkastet vakuumdestilla- I
I 15 tion for at fjerne det meste af methylenchloridet. Efter I
I podning af det resterende tykt flydende materiale med en I
I lille smule autentisk 44-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenyl- I
I butansyre (fremstillet som i eksempel 4) og omrøring i I
I omkring i time blev der opnået en meget tyk krystalop- I
I 20 slæmning, som derefter blev påfyldt 400 ml heptan. Den I
I resulterende blanding blev omrørt i omkring 16 timer I
I (dvs. natten over), filtreret, og det krystallinske pro- I
I dukt derefter udvundet ved sugefiltrering og vasket med I
I en frisk portion heptan, hvilket gav et hvidt fast mate- I
I 25 riale. Efter genopslæmning af dette produkt med 500 ml I
I hexan og efterfølgende filtrering og tørring i en vakuum I
I til konstant vægt blev der til sidst opnået 82,0 g (41%) I
I ren 4—(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, som i en- I
I hver henseende var identisk med produktet fra eksempel I
I 30 4. I
I 35 I
21 DK 175280 B1
Eksempel 7 I en 25 ml rundbundet reaktionskolbe udstyret med tilbagesvaler blev der anbragt 8,0 g (0,083 mol) methan-5 sulfonsyre. Dette stof blev derpå opvarmet til 95 °C, ved hvilket punkt der dråbevis tilsattes en opløsning af 1,0 g (0,004 mol) 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3) i 2 ml (0,022 mol) benzen i løbet af 20 minutter. Efter fuldførelse af det-10 te trin blev reaktionsblandingen omrørt ved 95 °C i 7 timer og derpå afkølet og udslukt ved udhældning på 60 g is. Efter at den udslukte reaktionsblanding havde fået lov at opvarmes til stuetemperatur (ca. 20 °C), blev den ekstraheret med tre 30 ml portioner diethylether. De 15 fraskilte etherlag blev derpå kombineret og tilbagevasket med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning, efterfulgt af tørring over vandfrit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved filtrering og af opløsningsmidlet ved inddampning under reduceret tryk blev 20 der til sidst opnået en resterende olie, som viste sig at være råt 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon. Dette materiale blev derefter chromatogra-feret på 20 g silicagel (maskevidde 63-212 μιη) under anvendelse af 25% ethylacetat i hexan som elueringsmiddel.
• 25 På denne måde blev der til sidst opnået 724 mg (62%) rent 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthale-non, som i enhver henseende var identisk med produktet fra eksempel 1 (E) i US patentskrift nr. 4 536 518.
30 Eksempel 8 I en 20 ml rundbundet reaktionskolbe udstyret med en tilbagesvaler anbragtes 1,0 g (0,004 mol) 5 —(3,4-dichlorphenyl )-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra ek-35
I DK 175280 B1 I
I 22 I
I sempel 3), 4 ml (0,045 mol) benzen og 5 ml 96% svovlsyre I
I (0,094 mol), der altsamment tilsattes ved stuetemperatur I
I (ca. 20 °C). Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet til I
I 95 °C i 1 time og derefter til 140 °C i 1,5 time. Efter I
I 5 fuldførelse af dette trin blev reaktionsblandingen afkø- I
I let til stuetemperatur, og reaktionen udslukt ved ud- I
I hældning på 40 g is. Efter omrøring af den resulterende I
I vandige blanding ved stuetemperatur i 18 timer blev det I
I bleggrønne faste produkt udvundet ved sugefiltrering og I
I 10 lufttørret til konstant vægt. På denne måde blev der til I
I sidst opnået 740 mg (63%) 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-di- I
I hydro-1(2H)-naphthalenon af god kvalitet, der kun inde- I
I holdt et spor af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre I
I som påvist via tyndtlagschromatografi (TLC) og høj-felt- I
I 15 styrke lH- og 13C-NMR-data. I
I Eksempel 9 I
I I en 250 ml rundbundet reaktionskolbe udstyret med til- I
I 20 bagesvaler anbragtes 10 g (0,04 mol) 5-(3,4-dichlorphe- I
I nyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3), I
I 20 ml (0,22 mol) benzen og 80 g (0,830 mol) methansul- I
I fonsyre ved stuetemperatur (ca. 20 °C). Reaktionsbian- I
I dingen blev derpå opvarmet til 100 °C i 20 timer. Efter I
I 25 fuldførelse af dette trin blev reaktionsblandingen af- I
I kølet til stuetemperatur, og reaktionen udslukt ved ud- I
I hældning på 200 g is. Ved dette punkt tilsattes 50 ml I
I methylenchlorid, og den vandige fases pH-værdi blev ind- I
I stillet til 11,3 med 167 ml 20% vandig natriumhydroxid- I
I 30 opløsning. Derpå sattes endnu en 50 ml portion methylen- I
I chlorid til den basiske vandige blanding, og den vandige I
I fase blev ekstraheret. Det fraskilte vandige lag blev I
I ekstraheret igen med 50 ml methylenchlorid, og de kombi- I
I nerede organiske ekstrakter blev derefter tørret over I
I 35 I
23 DK 175280 B1 vandfrit magnesiumsulfat, filtreret og underkastet destillation ved atmosfærisk tryk for at fjerne opløsningsmidlet. Under destillationstrinnet blev methylen-chloridet også uddrevet med ialt 50 ml hexaner og 75 ml . 5 isopropylether. Efter at det totale volumen af resteren de destillant var blevet reduceret til ca. 90 ml, fik reaktionsopløsningen lov at afkøles til stuetemperatur under konstant omrøring. Efter omrøring ved denne temperatur (dvs. ca. 20 °C) i 18 timer blev det lysegule fa-10 ste produkt udvundet ved sugefiltrering og lufttørret til konstant vægt. På denne måde blev der til sidst opnået 7,24 g (62%) 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalenon af god kvalitet.
15 Eksempel 10
Den i eksempel 7 beskrevne procedure blev gentaget, undtagen at der anvendtes polyphosphorsyre som den sure katalysator i stedet for methansulfonsyre, idet der an-20 vendtes de samme molære mængdeforhold som før. 1 dette bestemte tilfælde var det tilsvarende opnåede slutprodukt også rent 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon. Lignende resultater blev også opnået, når phosphorpentoxid, aluminiumchlorid og titantetrachlorid 25 hver for sig blev anvendt i stedet for methansulfonsyre, igen under anvendelse af de samme molære mængdeforhold som før.
Eksempel 11 30
En 25 ml aliquot af den vandige alkaliske opløsning indeholdende 4-(3,4-dichlorpheny1)-4-hydroxybutansyre (5,0 g, 0,018 mol), fremstillet som beskrevet i eksempel 2, blev behandlet med 25 ml methylenchlorid, og den van-35
I DK 175280 B1 I
I 24 I
I dige fases pH-værdi blev indstillet til 1,0 med 96% I
I svovlsyre (1,5 ml). De to lag blev derpå adskilt, og den I
I resulterende organiske ekstrakt blev overført til en 100 I
I ml rundbundet reaktionskolbe udstyret med destillations- I
I 5 apparat. Ved dette punkt tilsattes 25 ml (0,28 mol) ben- I
I zen, og methylenchloridopløsningsmidlet blev fjernet ved I
I destillation ved atmosfærisk tryk. Derefter sattes yder- I
I ligere 25 ml 96% svovlsyre (0,48 mol) og 5 ml (0,056 I
I mol) benzen til den resterende destillant, og reaktions- I
I 10 kolben indeholdende denne blev derefter forsynet med en I
I tilbagesvaler, efter at destillationsapparatet først var I
I blevet fjernet. Reaktionsblandingen i kolben blev derpå I
I opvarmet til 95 °C i 1 time og derefter til 135 °C i 3 I
I timer. Efter fuldførelse af dette trin blev den resulte- I
I 15 rende blanding afkølet til stuetemperatur (ca. 20 °C), I
I og reaktionen udslukt ved udhældning på 200 g is. Den I
I resulterende vandige fase blev dernæst ekstraheret to I
I gange med methylenchlorid (50 ml/10 ml), og de kombine- I
I rede organiske ekstrakter blev tørret over vandfrit mag- I
I 20 nesiumsulfat og filtreret. Efter fjernelse af tørrings- I
I midlet ved filtrering og af opløsningsmidlet ved ind- I
I dampning under reduceret tryk blev der endeligt opnået I
I 2,89 g resterende materiale i form af et fult skum. I
I Tyndtlagschromatografi (TLC) og høj-feltstyrke ‘h-NMR- I
I 25 data viste derpå, at hovedkomponenten af skummet var 4- I
I (3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon. I
I 30 I
I 35 I
25 DK 175280 B1
Eksempel 12 I en 125 ml polypropylen-reaktionsbeholder anbragtes 3,0 g (0,012 mol) 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-fura-5 non (produktet fra eksempel 3) opløst i 6 ml (0,067 mol) benzen. Reaktionsbeholderen blev derpå anbragt på et po-lypropylen-grenrør, og 20 ml (1,0 mol) vandfrit hydrogenfluorid blev destilleret ind i beholderen indeholdende den førnævnte benzenopløsning ved -78 °C. Reaktions-10 blandingen fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur (ca. 20 °C) og blev derefter omrørt ved denne temperatur i 18 timer. Efter fuldførelse af dette trin blev overskuddet af hydrogenfluoridsyre og benzen fjernet fra blandingen ved vakuumdestillation, og den udvundne hy-15 drogenfluoridsyre blev derefter vasket med calciumoxid.
Systemet blev derpå skyllet med nitrogen, og reaktionsbeholderen blev derefter fjernet fra drænrøret. Ved dette punkt sattes 30 ml methylenchlorid og 5 ml vand til polypropylen-reaktionsbeholderen, og dens indhold blev 20 derpå afkølet til 0 °C. Derefter sattes 1,0N vandig natriumhydroxidopløsning til reaktionssystemet, indtil den vandige opløsnings pH-værdi var indstillet til 12,0 (dette krævede 13 ml tilsat base). Det resulterende organiske lag blev derpå adskilt fra to-fase-systemet, og 25 det vandige lag igen ekstraheret med 30 ml methylenchlorid. De kombinerede organiske lag blev dernæst tørret over vandfrit magnesiumsulfat og filtreret, og filtratet blev overført til en 125 ml rundbundet kolbe, hvori det , blev koncentreret via destillation ved atmosfærisk tryk.
30 Efter at volumenet først var blevet reduceret til ca. 30 ml, tilsattes hexan (40 ml), og destillationen blev genoptaget, indtil destillatet nåede en temperatur på 67 °C. Ved dette punkt blev varmekappen fjernet, og inden for et tidsrum på 5 minutter begyndte der at dannes et 35
I DK 175280 B1 I
I 26 I
I hvidt bundfald. Efter omrøring af den resulterende hvide I
I suspension i 16 timer blev det fuldstændigt udfældede I
I hvide faste produkt udvundet ved filtrering og derefter I
I tørret i en vakuumovn til konstant vægt. På denne måde I
I 5 blev der til sidst opnået 3,43 g (97%) 4-(3,4-dichlor- I
I phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon af god kvalitet, I
I smp. 102-103 °C. Det rene produkt blev yderligere karak- I
I teriseret ved hjælp af tyndtlagschromatografi {TLC) og I
I høj-feltstyrke *H- og 1*C-NMR-data. I
I 10 I
I Eksempel 13 I
I I en 25 ml rundbundet reaktionskolbe udstyret med tilba- I
I gesvaler anbragtes 3,0 g (0,012 mol) 5-(3,4-dichlorphe- I
I 15 nyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra eksempel 3) I
I opløst i 6 ml (0,067 mol) benzen. Til den omrørte ben- I
I zenopløsning sattes 5,34 ml (0,060 mol) trifluormethan- I
I sulfonsyre ved stuetemperatur (ca. 20 °C), efterfulgt af I
I yderligere omrøring ved denne temperatur i 5 minutter. I
I 20 Reaktionsblandingen blev derpå opvarmet til 75 °C i 1,5 I
I time og fik endelig lov at afkøles til stuetemperatur. I
I Efter fuldførelse af dette trin blev reaktionen udslukt I
I ved udhældning på 20 g is, og blandingen blev derefter I
I behandlet med 30 ml methylenchlorid. Den udslukte reak- I
I 25 tionsblanding blev dernæst gjort basisk med 15 ml 4N I
I vandig natriumhydroxidopløsning, således at det vandige I
I mediums pH-værdi blev indstillet til 9,0. Ved dette I
I punkt blev de to lag adskilt, og det vandige lag blev I
I ekstraheret igen med 30 ml methylenchlorid. De organiske I
I 30 lag blev derpå kombineret og tørret over vandfrit magne- I
I siumsulfat, efterfulgt af filtrering og overførsel af I
I det resulterende filtrat til en 125 ml rundbundet de- I
I stillationskolbe. Methylenchloridopløsningsmidlet blev I
I derpå fjernet ved destillation under atmosfærisk tryk, I
I 35 I
27 DK 175280 B1 indtil volumenet af destillanten i kolben var blevet reduceret til ca. 40 ml, ved hvilket punkt der tilsattes 40 ml hexan, og destillationen blev genoptaget, indtil destillatet nåede en temperatur på 67 °C. Ved dette 5 punkt blev varmekappen fjernet, og inden for et tidsrum på 5 minutter begyndte der at dannes et hvidt bundfald.
Efter omrøring af den resulterende hvide suspension i 16 timer blev det fuldstændigt udfældede hvide faste produkt udvundet ved filtrering og derefter tørret i en va-10 kuumovn til konstant vægt. På denne måde blev der til sidst opnået 3,22 g (91%) 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-di-hydro-l(2H)-naphthalenon af god kvalitet, smp. 103-104 °C. Det rene produkt blev yderligere karakteriseret ved hjælp af tyndtlagschromatografi (TLC) og høj-feltstyrke 15 *H- og 13C-NMR-data.
20 25 t1 30 35

Claims (16)

  1. 28 I Patentkrav: I
  2. 1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlor- I 5 phenyl)-4-phenylbutansyre, kendetegnet ved de I følgende trin: I (a) udsættelse af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-ketobutansyre I for den selektive virkning af et carbonyl-reducerende I 10 middel i et polært protisk eller et aprotisk opløsnings- I middel ved en temperatur på fra ca. 0 til ca. 100 °C, I indtil reduktionsreaktionen til dannelse af det ønskede I 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre-mellemprodukt I er i det væsentlige fuldført; I
  3. 15 I (b) omdannelse af det i trin (a) dannede hydroxysyre- I mellemprodukt til 5-{3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)- I furanon; og I 20 (c) efterfølgende omsætning af den i trin (b) dannede γ- I butyrolacton-forbindelse med benzen i et overskud af I dette reagens som opløsningsmiddel eller i et reaktions- I inert organisk opløsningsmiddel i nærvær af en Friedel- I Crafts-type katalysator ved en temperatur på fra ca. 0 I 25 til ca. 100 indtil alkyleringen af benzen med den I førnævnte γ-butyrolacton-forbindelse til dannelse af den I ønskede 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre er i det I væsentlige fuldført. I
  4. 2. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet I ved, at der som carbonyl-reducerende middel i trin (a) I anvendes et alkalimetalborhydrid. I 1 DK 175280 B1
  5. 3. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved, at der som polært protisk opløsningsmiddel i trin (a) anvendes vand, og at reduktionsreaktionen gennemføres ved en temperatur på fra ca. 50 til ca. 75 °C. 5
  6. 4. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at omdannelsen af det i trin (a) dannede 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre-mellemprodukt til 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon i trin (b) 10 frembringes ved, at hydroxysyren først isoleres fra reaktionsblandingen og derefter opvarmes i et aromatisk carbonhydridopløsningsmiddel til en temperatur i området fra ca. 55 til ca. 150 °C, indtil omdannelsen til den ønskede γ-butyrolacton-forbindelse er i det væsentlige 15 fuldført.
  7. 5. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet ved, at omdannelsen af det i trin (a) dannede 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre-mellemprodukt til 5- 20 (3,4-dichlorphenyl)-2(3H)-furanon i trin (b) frembringes ved opvarmning af hydroxysyren in situ i et vandigt surt opløsningsmedium til en temperatur på fra ca. 20 til ca. 100 °C, indtil omdannelsen til den ønskede γ-butyrolac-ton-forbindelse er i det væsentlige fuldført. 25
  8. 6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der som Friedel-Crafts-type katalysator i trin (c) anvendes aluminiumchlorid, og at Friedel-Crafts-al-kyleringsreaktionen gennemføres ved en temperatur på fra 30 ca. 10 til ca. 30 °C. 1 2 3 35 Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet 2 ved, at det molære forhold mellem den som udgangsmate 3 riale i trin (c) anvendte γ-butyrolacton-forbindelse og DK 175280 B1 I
  9. 30 I henholdsvis benzenreagenset og aluminiumchloridkataly- I satoren er henholdsvis i området fra ca. 1,0:1,0 til ca. I I, 0:20,0 og i området fra ca. 1,0:0,5 til ca. 1,0:10,0. I
  10. 8. Fremgangsmåde ifølge krav 1,kendetegnet I ved, at der som reaktionsinert organisk opløsningsmiddel I i trin (c) anvendes methylenchlorid eller o-dichlorben- I zen, eller at trin (c) gennemføres ved anvendelse af et I overskud af benzen som opløsningsmiddel. I
  11. 10 I 9. 5-(3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon. I 10. 4-{3,4~dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre og alkali- I metalsalte og aminadditionssalte deraf. I
  12. 15 I II. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlor- I phenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naphthalenon, kendete g- I net ved, at 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-hydroxybutansyre I eller 5-{3,4-dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon omsæt- I 20 tes med benzen i et overskud af dette reagens som opløs- I ningsmiddel eller i et reaktionsinert organisk opløs- I ningsmiddel i nærvær af en protisk syre eller Lewis-syre I som katalysator ved en temperatur på fra ca. -20 til ca. I 180 °C, indtil alkyleringen af benzen med enten den før- I 25 nævnte hydroxysyre eller den tilsvarende γ-butyrolacton- I forbindelse efterfulgt af ringslutning til dannelse af I det ønskede ringketon-slutprodukt er i det væsentlige I fuldført. I
  13. 12. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet I ved, at den som katalysator anvendte protiske syre er I svovlsyre, trifluormethansulfonsyre, hydrogenfluoridsyre I eller methansulfonsyre. I 1 DK 175280 B1
  14. 13. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at det molære forhold mellem hydroxysyre- eller γ-butyrolacton-udgangsmateriale og henholdsvis benzenrea- ' genset og den sure katalysator er henholdsvis i området 5 fra ca. 1,0:1,0 til ca. 1,0:20,0 og i området fra ca. 1,0:0,1 til ca. 1,0:90,0.
  15. 14. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved en temperatur på fra 10 ca. 15 til ca. 145 °C.
  16. 15. Fremgangsmåde ifølge krav 11, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres under anvendelse af et overskud af benzen som opløsningsmiddel. 15 20 25 1 35
DK198803190A 1987-06-11 1988-06-10 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, mellemprodukter samt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-paphtalenon DK175280B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/060,577 US4777288A (en) 1987-06-11 1987-06-11 Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative
US6057787 1987-06-11

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK319088D0 DK319088D0 (da) 1988-06-10
DK319088A DK319088A (da) 1988-12-12
DK175280B1 true DK175280B1 (da) 2004-08-09

Family

ID=22030394

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198803190A DK175280B1 (da) 1987-06-11 1988-06-10 Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, mellemprodukter samt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-paphtalenon

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4777288A (da)
EP (1) EP0295050B1 (da)
JP (1) JPH0627098B2 (da)
KR (1) KR910000780B1 (da)
CN (2) CN1025328C (da)
AT (1) ATE62657T1 (da)
AU (1) AU586953B2 (da)
CA (1) CA1285574C (da)
CS (1) CS272238B2 (da)
DD (2) DD279013A5 (da)
DE (1) DE3862434D1 (da)
DK (1) DK175280B1 (da)
EG (1) EG18404A (da)
ES (1) ES2022621B3 (da)
FI (1) FI90657C (da)
GR (1) GR3001908T3 (da)
HU (2) HU213617B (da)
IE (1) IE61072B1 (da)
IL (1) IL86629A0 (da)
MX (1) MX172786B (da)
MY (2) MY103570A (da)
NO (1) NO167731C (da)
NZ (1) NZ224984A (da)
PH (1) PH25099A (da)
PL (2) PL156829B1 (da)
PT (1) PT87691B (da)
RU (2) RU1799377C (da)
YU (2) YU47120B (da)
ZA (1) ZA884161B (da)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2093848T3 (es) * 1991-12-13 1997-01-01 Pfizer Procedimiento para la preparacion de enantiomeros de cetonas.
US5196607A (en) * 1992-02-14 1993-03-23 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
US5466880A (en) * 1992-09-15 1995-11-14 Pfizer Inc. Process for preparing ketone enantiomer
DK0724552T3 (da) * 1993-11-30 1997-12-22 Pfizer Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon
US6410794B1 (en) 1994-12-16 2002-06-25 Uop Llc Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones
AU739261B2 (en) 1997-07-01 2001-10-11 Pfizer Inc. Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline
WO1999046233A1 (fr) * 1998-03-09 1999-09-16 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Derives de l'alcool benzylique
IL132500A0 (en) 1998-10-29 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone
IN187170B (da) 2000-01-04 2002-02-23 Sun Pharmaceutical Ind Ltd
FR2817256B1 (fr) 2000-11-27 2005-07-15 Univ Pasteur Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques
CN100413856C (zh) * 2006-09-06 2008-08-27 大连来克精化有限公司 一种威士忌内酯的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3412146A (en) * 1965-08-13 1968-11-19 Geigy Chem Corp Process for preparation of diphenyl alkanoic acids
DE2112715A1 (de) * 1971-03-17 1972-10-05 Thomae Gmbh Dr K Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone
US4536518A (en) * 1979-11-01 1985-08-20 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
US4556676A (en) * 1979-11-01 1985-12-03 Pfizer Inc. Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine
FR2504127B1 (fr) * 1981-04-17 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments
FR2521857B1 (fr) * 1982-02-23 1985-10-31 Solvay Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee
US4543428A (en) * 1983-03-11 1985-09-24 Oregon Graduate Center For Study & Research Production of a hexahydronaphthalenone compound
DE3615157A1 (de) * 1986-05-05 1987-11-12 Schwabe Willmar Gmbh & Co 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe
US4855500A (en) * 1988-05-04 1989-08-08 Pfizer Inc. Process for preparing a ketimine

Also Published As

Publication number Publication date
RU1799377C (ru) 1993-02-28
CN1025328C (zh) 1994-07-06
HUT47070A (en) 1989-01-30
PL156829B1 (pl) 1992-04-30
IE61072B1 (en) 1994-09-21
PT87691B (pt) 1992-09-30
MY107026A (en) 1995-08-30
FI90657B (fi) 1993-11-30
NO167731C (no) 1992-03-04
YU112788A (en) 1989-10-31
NO167731B (no) 1991-08-26
AU586953B2 (en) 1989-07-27
PT87691A (pt) 1988-07-01
DK319088A (da) 1988-12-12
FI882779A (fi) 1988-12-12
NO882566L (no) 1988-12-12
MX11861A (es) 1993-03-01
YU47120B (sh) 1994-12-28
JPH0627098B2 (ja) 1994-04-13
YU60893A (sh) 1997-05-28
MX172786B (es) 1994-01-13
ZA884161B (en) 1990-02-28
DE3862434D1 (de) 1991-05-23
HU213617B (en) 1997-08-28
CS397688A2 (en) 1990-03-14
ES2022621B3 (es) 1991-12-01
PL278118A1 (en) 1989-08-21
CN1031837A (zh) 1989-03-22
ATE62657T1 (de) 1991-05-15
FI882779A0 (fi) 1988-06-10
MY103570A (en) 1993-08-28
CA1285574C (en) 1991-07-02
IL86629A0 (en) 1988-11-30
PH25099A (en) 1991-02-19
JPS649953A (en) 1989-01-13
IE881762L (en) 1988-12-11
AU1761388A (en) 1988-12-15
US4777288A (en) 1988-10-11
DK319088D0 (da) 1988-06-10
FI90657C (fi) 1994-03-10
GR3001908T3 (en) 1992-11-23
CS272238B2 (en) 1991-01-15
PL272949A1 (en) 1989-07-10
EP0295050A1 (en) 1988-12-14
RU1839670C (ru) 1993-12-30
DD287483A5 (de) 1991-02-28
CN1100086A (zh) 1995-03-15
CN1042129C (zh) 1999-02-17
EP0295050B1 (en) 1991-04-17
NZ224984A (en) 1990-04-26
KR890000393A (ko) 1989-03-14
DD279013A5 (de) 1990-05-23
EG18404A (en) 1993-02-28
PL153028B1 (en) 1991-02-28
KR910000780B1 (ko) 1991-02-08
YU49242B (sh) 2004-12-31
HU198670B (en) 1989-11-28
NO882566D0 (no) 1988-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK175280B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbutansyre, mellemprodukter samt fremgangsmåde til fremstilling af 4-(3,4-dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-paphtalenon
NO326516B1 (no) Fremgangsmate ved fremstilling av 5-cyanftalid
US4839104A (en) Process for preparing sertraline intermediates
US4503240A (en) Process for preparing 8,12-epoxy-13,14,15,16-tetranorlabdane
NO853255L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av 6-klor-n-metyl-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin.
US3978085A (en) Process for benz[f]-2,5-oxazocines
SU963468A3 (ru) Способ получени производных 2,3,4,5-тетрагидро-1-бензоксепин-3,5-диона
CN110776510A (zh) 一种1-(2-喹啉基)-β-咔啉天然产物及衍生物的制备方法
EP0285890B1 (en) New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile
DK169033B1 (da) Fremgangsmåde til adskillelse af racemiske spiro-hydantoin-forbindelser i deres optiske antipoder og mellemprodukter ved fremgangsmåden
FI91391B (fi) Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi
SU772483A3 (ru) Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана
NO149387B (no) Fremgangsmaate til fremstilling av 6,11-dihydro-11-oksodibenz(b,e)-oksepinalkansyrer
Brown et al. Aspects of isocoumarin chemistry. Part I. A synthesis of berbine derivatives
Cooper Stereospecific synthesis of cis-and trans-2-(3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-cyclopropylamines
EP0021645B1 (en) Process for the preparation of 3-thienylmalonic acid
DK173998B1 (da) 3-Oxobutylmercaptoacetaldehyd-forbindelser
Howarth et al. Pyrroles and related compounds. Part XXVI. Pyrrole β-keto-esters
Gardner et al. Seven-membered Ring Compounds. II. 7, 8-Dihydrocyclohepta [de] naphthalene, 1, 2, 8, 9, 10, 10a-Hexahydrocyclohepta [klm] benz [e] indene and the Attempted Synthesis of Cyclohepta [de] naphthalene1
NO140297B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av alfa1-t-butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylen-alfa1,alfa3-diol
Andrew et al. A convenient synthetic route to 7, 8-fused heterocyclic ring derivatives of (S)-2, 3-Dihydro-1, 4-benzodioxin-2-methanol
KR920005417B1 (ko) 디벤조티에핀 유도체의 제조방법
Lamm et al. THERMOLYSIS OF 6‐HYDROXY‐3, 4, 5‐TRIS‐METHOXYCARBONYL‐2H‐BENZO (B) THIOCIN
NO140929B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2-amino-3-benzoyl- og 2-amino-5-benzoylfenyl-eddiksyrer
CS272250B2 (en) Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed

Country of ref document: DK