NO167731B - Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmaaten. - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmaaten. Download PDFInfo
- Publication number
- NO167731B NO167731B NO882566A NO882566A NO167731B NO 167731 B NO167731 B NO 167731B NO 882566 A NO882566 A NO 882566A NO 882566 A NO882566 A NO 882566A NO 167731 B NO167731 B NO 167731B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- dihydro
- furanone
- benzene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 32
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 72
- -1 gamma-butyrolactone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC(=O)CC1 HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 11
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 13
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 9
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 4
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 2
- XOBNPISZGBZRBV-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-3h-furan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCC(=O)O1 XOBNPISZGBZRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract description 7
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 abstract description 7
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N (1r,4r)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@H]2CC[C@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJKOYZFVSA-N 0.000 description 1
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKDKAGHZAOFATR-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbut-1-enylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCC)C1=CC=CC=C1 FKDKAGHZAOFATR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N boranamine Chemical class NB KKAXNAVSOBXHTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en ny og velegnet fremgangsmåte
for fremstilling av et kjent 4,4-difenylbutansyrederivat. Mer spesielt, angår den en ny tretrinns-prosess for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre som tjener som et nøkkel-intermediat ved fremstilling av det antidepressive middel cis-(1S)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin (sertraline) via 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenon. Innenfor rammen av oppfinnelsen faller også slike nye forbindelser som 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutan-syre og 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon som benyttes som mellomprodukter i den ovennevnte nye tretrinns-prosess.
I henhold til tidligere kjent teknikk beskrives i US-patent 4.536.518 til W.M. Welch, Jr. et al., samt i artikkel av W.M. Welch, Jr. et al., i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27,
Nr. 11, s. 1508 (1984), en fremgangsmåte for fremstilling av visse 4-(substituert fenyl)-4-(eventuelt-substituert fenyl)-butansyrer hvor den eventuelle substituent alltid er forskjellig fra alkoksy. Disse spesielle 4,4-difenylbutansyrederivater har vist å være nyttige som mellomprodukter som fører til forskjellige antidepressive derivater av cis-4-fenyl-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin, innbefattet cis-(lS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-naftalenamin (sertraline) som er et spesielt foretrukket produkt i denne rekke. Den tidligere kjente fremgangsmåte beskrevet i de nevnte publikasjoner av W.M. Welch, Jr. et al., innebærer syntetisering av de ønskede 4,4-difenylbutansyre-mellomprodukter i en rekke trinn ved å gå ut fra den korresponderende benzofenonfor-bindelse. For eksempel underkastes det passende substituerte benzofenon-utgangsmateriale først en basekatalysert Stobbe-konsentrasjon med dietylsuccinat, som så etterfølges av hydrolyse og dekarboksylering med 48% vandig hydrogenbromidsyre for å gi den korresponderende 4,4-difenyl-but-3-en-syre som deretter reduseres ved katalytisk hydrogenering eller ved bruk av hydrogenjodidsyre og rødt fosfor for tilslutt å gi det ønskede 4,4-difenylbutansyre-mellomprodukt.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en
ny og forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre som er et kjent egnet mellom-
produkt, ved en ny tretrinns-metode som går ut fra 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre, hvorved det ønskede sluttprodukt lett oppnås i ren form og i høyt utbytte. Den nye tretrinns-metoden i henhold til oppfinnelsen går ut på fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor Z er 3,4-diklorfenyl, dvs. forbindelsen kjent som 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, som omfatter følgende trinn: (a) underkastelse av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre med formel:
hvor Z er som tidligere definert, den selektive virkning av et karbonyl-reduserende middel i et polart protisk oppløsningsmiddel eller et aprotisk oppløsningsmiddel ved en temperatur på 0-100°C inntil reduksjonen til det ønskede 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre-mellomprodukt i det vesentlige er fullført; (b) omdannelse av den intermediære hydroksysyre dannet i trinn (a), til den korresponderende dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse med formel:
hvor Z er som tidligere definert; og
(c) omsetning av den resulterende gamma-butyrolakton-forbindelse dannet i trinn (b), med benzen i et overskudd av
dette reagens som oppløsningsmiddel eller i et reaksjons-inert oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts katalysator ved en temperatur på ca. 0-100°C inntil alkyleringen av benzen med den ovennevnte gamma-lakton-forbindelse med formel (III) for å danne det ønskede sluttprodukt med formel (I) i det vesentlige er fullført.
På denne måte kan en forbindelse så som 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre lett omdannes via de nye mellomproduktene henholdsvis 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre og 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon til 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre på en meget enkel måte. Som tidligere angitt er sistnevnte sluttprodukt et kjent verdifullt mellomprodukt ved fremstilling av det antidepressive middel sertraline, som er cis-(IS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin [se US-patent 4.536.518 samt Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, Nr. 11, s. 1508 (1984)].
Foreliggende oppfinnelse omfatter også den nye gamma-butyrolakton-forbindelse fremstillet i trinn (b), som er egnet som et mellomprodukt for fremstilling av det tidligere omtalte sluttprodukt. Foreliggende oppfinnelse innbefatter derfor også den nye 5-(substituert fenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse med formel:
hvor Z er 3,4-diklorfenyl, dvs. forbindelsen med betegnelsen 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon. Dette spesielle 5-(substituert fenyl)-dihydro-2(3H)-furanon er mellomproduktet som fører til 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre og tilslutt til sertraline slik som tidligere beskrevet.
Oppfinnelsen omfatter dessuten den nye forbindelse med betegnelsen 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre, som benyttes som utgangsmateriale i trinn (b) for å fremstille det ovennevnte gamma-butyrolakton-mellomprodukt, som sådant.
Oppfinnelsen innbefatter således også den nye hydroksysyre-forbindelse med formel:
og dens alkalimetall- og amin-addisjonssalter, hvor Z er 3,4-diklorfenyl. Denne spesielle syre er nøkkelreaktanten i trinn (b) og tjener som et nyttig mellomprodukt i syntesen som tilslutt fører til sertraline. Etter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen foretas reduksjon av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre til 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre i trinn (a) ved å benytte et karbonylgruppe-reduserende middel som er i stand til å redusere ketonet i nærvær av en karboksylsyre eller et salt derav. Disse reduksjons-midlene innbefatter alkalimetall-borhydrider og beslektede reagenser, aminoboraner og reagenser oppnådd fra litium-aluminiumhydrid, samt dialkylaluminiumhydrid-reagenser. Generelt, utføres reduksjonstrinnet i et polart protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel ved 0-100°C inntil reduksjons-reaksjonen for å danne den ønskede 4-hydroksy-forbindelse i det vesentlige er fullført. Foretrukne polare protiske oppløsnings-midler til bruk i denne sammenheng innbefatter vann og lavere alkanoler (0-^-04) så som metanol, etanol og isopropanol, etc. Foretrukne aprotiske oppløsningsmidler innbefatter acetonitril, dimetylformamid, dietylformamid, dimetylacetamid, dioksan, tetrahydrofuran, benzen og lignende. Sistnevnte oppløsnings-middeltype er spesielt foretrukket ved bruk av andre reagenser enn alkalimetall-borhydridene. Ved en foretrukket utførelsesform benyttes et alkalimetall-borhydrid, så som natriumborhydrid og lignende, i et polart protisk oppløsningsmiddel så som vann, ved temperaturer i området 50-75°C. Under omsetningen i denne type oppløsningsmedia vil pH normalt ligge i området fra ca. pH 6 til ca. pH 12. Ketosyren som benyttes som utgangsmateriale, oppløses i vann inneholdende en tilstrekkelig mengde alkali-metallhydroksyd for å holde pH innenfor det nevnte ønskede området. Etter endt omsetning, isoleres det ønskede 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre-mellomprodukt lett fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle fremgangsmåter eller benyttes som det foreligger (dvs. in situ) i det neste reaksjonstrinn uten at ytterligere behandling er nødvendig. Når reaksjonen foretas som beskrevet i et vandig oppløsningsmiddel ved pH over 6, vil hydroksysyre-sluttproduktet vanligvis foreligge i form av et alkalimetallsalt.
Den intermediære hydroksysyre som dannes i trinn (a) omdannes deretter til det korresponderende gamma-butyrolakton med formel (III) ved først å isolere hydroksyren fra reaksjonsblandingen slik som angitt ovenfor, og deretter oppvarme syren i et aromatisk hydrokarbon til en temperatur i området fra ca. 55°C til ca. 150°C inntil omdannelsen til det nevnte lakton i det vesentlige er fullstendig. Foretrukne aromatiske hydrokarboner til dette formål innbefatter slike som har fra 6 til 8 karbonatomer, f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende. I denne sammenheng er benzen spesielt å foretrekke, idet reaksjonsblandingen da kan benyttes direkte i det neste trinn, dvs. i Friedel-Crafts-alkyleringen i trinn (c) uten at isolering av
den intermediære lakton-forbindelse er nødvendig.
Som et alternativ kan omdannelsen av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre som er dannet in trinn (a), omdannes til det korresponderende gamma-butyrolakton dannet i trinn (b) skje ved å oppvarme hydroksysyren in situ i et vandig surt opp-løsningsmedium ved en temperatur på ca. 20-100°C inntil omdannelsen av laktonet med formel (III) i det vesentlige er fullført. Det vandige sure oppløsningsmiddel oppnås fortrinnsvis ved surgjøring av det varme vandige alkaliske oppløsningsmedium fra trinn (a); idet sistnevtne medium også inneholder det intermediære hydroksysyre-utgangsmateriale med formel (IV) som tidligere var dannet in situ. Den foretrukne syre for denne surgjøring er enten saltsyre eller svovelsyre, og oppvarmings-trinnet (b) foretas fortrinnsvis ved en temperatur på ca. 55-80°C inntil laktoniseringen i det vesentlige er fullført. Etter fullføring av dette trinn, avkjøles den endelige reaksjonsblanding langsomt til romtemperatur, hvorpå den på vanlig måte utgnis, mens den ønskede 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-forbindelse deretter fortrinnsvis isoleres fra blandingen ved vakuumfiltrering og lignende, eller ved ekstraksjon med et oppløsningsmiddel, så som metylenklorid, som også er egnet for det neste trinn.
Det tredje og endelige trinn av flertrinns-prosessen i henhold til oppfinnelsen går ut på å omsette gamma-lakton-forbindelsen oppnådd i trinn (b) med benzen i et overskudd av dette reagens som oppløsningsmiddel, eller i et reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator ved en temperatur på 0-100°C, inntil alkyleringen av benzen med gamma-lakton-forbindelsen (III) for å danne det ønskede sluttprodukt med formel (I) i det vesentlige er fullført. Foretrukne reaksjons-inerte organiske oppløsningsmidler for bruk i dette alkyleringstrinn, innbefatter karbondisulfid, nitrobenzen, forskjellige lavere nitroalkaner som nitrometan og nitroetan, samt halogenerte benzenforbindelser så som o-diklorbenzen og brombenzen, foruten forskjellige halogenerte lavere hydrokarboner så som metylenklorid, etylendiklorid, kloroform, trikloretylen, s-tetrakloretan og karbontetraklorid, etc. Den foretrukne Friedel-Crafts-katalysator for reaksjonen i trinn (c) er aluminiumklorid. I en foretrukket utførelse av dette spesielle trinn ligger det molare forhold mellom gamma-butyrolakton-forbindelsen (III), anvendt som utgangsmateriale i dette trinn og benzenreagenset og aluminiumkloridkatalysatoren, henholdsvis i området fra ca. 1,0:1,0 til ca. 1,0:20,0 og fra ca. 1,0:0,5 til ca. 1,0:10,0, idet det foretrukne optimalområdet henholdsvis er mellom ca. 1,0:2,0 og ca. 1,0:15,0 (gamma-butyrolakton/benzen) og ca. 1,0:1,0 og ca. 1,0:2,0 (gamma-butyrolakton/aluminiumklorid). Det mest foretrukne optimalforhold har for eksempel vist seg å være ca. 1,0:2,5 for gamma-butyrolakton/benzen og ca. 1,0:1,0 for gamma-butyrolakton/aluminiumklorid. Mengden av anvendt benzen vil selvsagt avhenge av hvorvidt benzen også benyttes som oppløsningsmiddel for reaksjonen, eller utelukkende tjener som reagens i forbindelse med et annet inert organisk oppløsningsmiddel av den tidligere omtalte type (f.eks. metylenklorid). De mest foretrukne oppløsningsmidler for disse formål er derfor enten benzen eller et halognert lavere hydrokarbon så som metylenklorid, hvorunder Friedel-Crafts-alkyleringen i trinn (c) fortrinnsvis foretas ved en temperatur i området 10-30°C. Etter at dette trinn er fullført, gjenvinnes den ønskede 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenyl-butansyre lett fra reaksjonsblandingen på vanlig måte for Friedel-Crafts-reaksjoner, dvs. ved først å helle blandingen på omrørt is som inneholder en mineralsyre, så som konsentrert saltsyre, og deretter foreta en omrøring for å oppnå en separasjon av fasene, og deretter isolere produktet fra den organiske fase. Sistnevnte trinn foretas fortrinnsvis ved å fordampe oppløsningsmidlet og utkrystallisere det resulterende residuum. Den nye tretrinns-prosess i henhold til oppfinnelsen, for fremstilling av det verdifulle 4-(3 ,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre fra 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre er således fullført.
Utgangsmaterialet, 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre, som er nødvendig for gjennomføring av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, er en kjent forbindelse som lett kan syn-tetiseres ved å gå ut fra vanlige kjemiske reagenser og benytte konvensjonelle organiske syntesemetoder. Eksempelvis kan denne spesielle forbindelse lett fremstilles ved å benytte fremgangsmåten til E.A. Steck et al., som beskrevet i Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, s. 1117 (1953).
Som tidligere angitt, er 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutan-syre sluttproduktet fra fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen, et verdifullt mellomprodukt som tilslutt fører til det antidepressive middel betegnet sertraline eller cis-(1S)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin omtalt i tidligere referanser. Mer spesifikt, omdannes først 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre til 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon og deretter tilslutt til det racemiske cis-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2 ,3 ,4-tetrahydro-l-naftalenamin før endelig omdannelse til det ønskede cis-(lS)(4S)-N-metyl-4-(3,4-diklorfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin etter den tidligere refererte flertrinns-metode beskrevet av W.M. Welch, Jr. et al., i US-patent 4.536.518 og i Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, Nr. 11, s. 1508
(1984) .
Den nye fremgangsmåten i henhold til foreliggende oppfinnelse, fører således til den ønskede og verdifulle tidligere omtalte 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre i ren form og i høyt utbytte ved en unik tretrinns-metode, hvilket representerer en betydelig forbedring med hensyn til synteseforenkling og betydelig reduserte omkostninger.
Eksempel 1 ( mellomprodukt)
En 193 g (0,781 mol) prøve av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre [E.A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, s. 1117 (1953)] ble oppslemmet med 772 ml vann i en reaksjonskolbe og oppvarmet til 70-80°C under langsom tilsetning av 70 ml 15N vandig natriumhydroksyd (1,05 mol) i løpet av 1/2 time, hvorunder blandingen ble holdt innen pH-området 10,7-11,9. pH-verdien av den resulterende mørkebrune oppløsning var 11,7 (ved 75°C) idet en oppløsning av 10,35 g (0,272 mol) natriumborhydrid oppløst i 52,2 ml vann inneholdende 0,53 ml 15N vandig natriumhydroksyd (0,008 mol)
ble tilsatt i løpet av 1/2 time. Etter at dette trinn var fullført ble den resulterende reaksjonsblanding videre omrørt ved samme temperatur i 45 minutter. Tynnskiktkromatografisk (TLC) analyse av en prøve uttatt på dette tidspunkt vist fullstendig fravær av ketosyre-utgangsmaterialet. Oppløsningen inneholdt nå 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre i form av natriumsaltet.
En 50 ml alikvot av den alkaliske oppløsningen (5 volum-prosent) ble deretter tatt ut fra reaksjonskolben og avkjølt til 0-10°C i is mens pH ble justert til 1,0 ved tilsetning av 5N saltsyre (hvorunder temperaturen hele tiden ble holdt lavere enn 10°C). Etter at dette trinn var fullført ble den resulterende oppløsning ekstrahert med metylenklorid og de organiske ekstraktene deretter kombinert, vasket med vann og tørket over vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av tørkemidlet ved hjelp av filtrering og av oppløsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk, ble det oppnådd 10 g 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre i form av et brunorange oljeaktig residuum. Dette ble deretter oppløst i 40 ml dietyleter og i én porsjon tilsatt en oppløsning av 9,05 g (0,05 mol) dicykloheksylamin oppløst i 30 ml dietyleter. Den resulterende krystallinske oppslemming ble deretter omrørt og avkjølt til 10°C i løpet av 1 time. På denne måte ble det korresponderende krystallinske dicykloheksylaminsalt lett oppnådd. Det ble frafiltrert under sug, vasket med dietyleter og tørket i vakuum til konstant vekt for tilslutt å gi 9,6 g ren 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutan-syre (som dicykloheksylaminsaltet), smp. 152-154°C. Omkrystal-lisasjon av sistnevtne materiale (9,4 g) fra etylacetat (300 ml) førte ikke til økning av smeltepunktet.
Eksempel 2 ( mellomprodukt)
En blanding inneholdende 370,62 g (1,5 mol) 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre [E.A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Vol. 75, s. 1117 (1953)] og
1,505 liter demineralisert vann, ble omrørt og oppvarmet til 70-80°C samtidig som 13 0 ml 15N vandig natriumhydroksyd og 47,5 ml 1,5N vandig natriumhydroksyd gradvis ble tilsatt i porsjoner. Totaltiden for å oppnå fullstendig oppløsning var ca. 1 time. pH av den resulterende mørkebrune oppløsning var 10,73 (ved 78°C). Oppløsningen ble deretter overført til en 5 liters kolbe og temperaturen holdt ved ca. 65°C (± 3°C)., samtidig som en oppløsning av 19,86 g (0,525 mol) natriumborhydrid oppløst i 100,3 ml demineralisert vann inneholdende 1,03 ml 15N vandig natriumhydroksyd dråpevis ble tilsatt i løpet av 44 minutter. Etter at dette trinn var fullført ble den resulterende reaksjonsblanding omrørt videre ved samme temperatur i ca. 2 timer. Tynnskiktkromatografisk analyse av en prøve uttatt 6 minutter etter at tilsetningstrinnet var fullført, viste fullstendig fravær av ketosyre-utgangsmaterialet. Oppløsningen inneholdt nå 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre i form av natriumsaltet. Det ble benyttet i den foreliggende tilstand (in situ) i det neste trinn av prosessen uten at isolering av produktet var nødvendig.
Eksempel 3 ( mellomprodukt)
Den varme vandige alkaliske oppløsning som inneholdt 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre som beskrevet i Eksempel
2, ble omrørt og oppvarmet til 57-62°C hvorunder 5,8N saltsyre (436 ml) ble langsomt dråpevis tilsatt i løpet av 65 minutter under spesiell forsiktighet den første halvtime av tilsetningen på grunn av skumdannelse. Etter fullføring av dette trinn, ble
den resulterende reaksjonsblanding av olje og surgjort vann, kraftig omrørt og oppvarmet til 65-70°C i 4 timer før avkjøling til romtemperatur (ca. 20°C). Tynnskiktkromatografisk analyse av prøver tatt fra blandingen 1, 2, 2,5 og 3,5 timer etter start av det siste oppvarmingstrinn viste at omdannelsen av hydroksysyren til laktonet var fullført etter 3,5 timer. Den endelig blanding fikk stå for avkjøling og utfelling i ca. 16 timer i løpet av natten, hvorpå det derved oppnådde hvite faste bunnfall ble frafiltrert under sug og deretter vasket med to 80 ml porsjoner demineralisert vann. Etter lufttørking på filtertrakten og deretter i vakuum ved 4 6°C i en vakuumovn over natten (ca. 16 timer), ble det tilslutt oppnådd 320 g (92%) rent 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)furanon, smp. 64-65°C.
Eksempel 4
Til en grundig omrørt oppslemming av 19,5 g (0,25 mol) benzen og 13,5 g (0,10 mol) aluminiumklorid i 22,5 ml metylenklorid, ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 23,1 g (0,10 mol) 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra Eksempel 3) oppløst i 22,5 ml metylenklorid. Tilsetningstrinnet ble foretatt i løpet av 15 minutter, hvorunder temperaturen i reaksjonsblandingen steg fra 23°C til 35°C. Etter at dette trinn var fullført ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i 2 timer, hvorved det oppsto en mørkebrun oppløsning. Tynnskiktkromatografisk analyse av en prøve av blandingen tatt etter 1,5 timer, viste at det ikke var igjen utgangsmateriale på dette tidspunkt. Den omrørte blandingen ble deretter helt over i 100 g is inneholdende 20 ml konsentrert saltsyre, hvoretter den resulterende vandige sure blanding ble omrørt i 15 minutter. Den organiske fase av det resulterende tofase-system ble fraskilt og vasket grundig med vann, deretter destillert ved atmosfæretrykk for å fjerne metylenklorid. Den gjenværende væske ble deretter dråpevis behandlet med heksan og avkjølt til romtemperatur, hvilket resulterte i utfelling av et lysebrunt faststoff. Det sistnevnte materiale fikk utfelles ved romtemperatur i 1 time og ble deretter isolert fra blandingen ved filtrering under sug og vasket med små porsjoner heksan. Etter tørking i vakuum til konstant vekt, ble det tilslutt oppnådd 28,0 g (91%) 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, smp. 121-122°C [litteratur-smp. 118-120°C ifølge W.M. Welch, Jr. et al., i US-patent 4.536.518 eller Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 27, Nr. 11, s. 1508
(1984)]. Et kjernemagnetisk resonansspektrum av materialet viste seg å være identisk med spekteret fra en autentisk prøve fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet av W.M. Welch, Jr.
et al., i ovennevnte referanser.
Eksempel 5
Til en grundig omrørt oppslemming av 126,4 g (1,49 mol) benzen og 86,4 g (0,640 mol) aluminiumklorid i en 2 liter firehalset rundkolbe, ble det under nitrogenatmosfære ved 18°C langsomt dråpevis tilsatt en oppløsning av 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra Eksempel 3) oppløst i 800 ml benzen. Tilsetningstrinnet ble utført i løpet av 50 minutter, hvorunder temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt innen et område på ca. 15-20°C ved hjelp av et isbad. Etter at dette trinn var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i 2 timer, hvorved det oppsto en brun oppløsning. Den omrørte blandingen ble deretter helt over i 648 ml isvann inneholdende 129,6 ml konsentrert saltsyre, ved 1°C, hvorpå den resulterende vandige sure blanding ble omrørt i 1/2 time. Den organiske fase av det resulterende tofase-system ble deretter adskilt fra den vandige fase, og sistnevnte ekstrahert to ganger med 100 ml benzen. De kombinerte benzenlagene ble så filtrert og deretter underkastet vakuum-destillasjon for å fjerne benzenen. Det hvitaktige glinsende faste residuum ble deretter utgnidd med 500 ml heksaner i 45 minutter, filtrert og vasket med tre 100 ml porsjoner heksan. Det faste produkt og heksan-vaskevæsken ble deretter overført til en 2000 ml trehalset rundkolbe og satt til utfelling i ca. 16 timer. Etter filtrering og vasking av det isolerte produkt med ytterligere tre 100 ml porsjoner heksaner og vakuumtørking ved ca. 50°C, ble det tilslutt oppnådd 154,7 g (77%) ren 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre i form av et hvitaktig fast pulver. Dette produkt var i enhver henseende identisk med produktet fra Eksempel 4.
Eksempel 6
Til en grundig omrørt oppslemming av 126,22 g (1,49 mol) benzen (146,3 ml) og 86,4 g (0,640 mol) aluminiumklorid i 186 ml o-diklorbenzen i en 2 liter firehalset rundkolbe holdt under nitrogenatmosfære ved 7°C, ble det langsomt dråpevis tilsatt, en oppløsning av 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (produktet fra Eksempel 3) oppløst i 600 ml o-diklorbenzen. Tilsetningstrinnet ble foretatt i løpet av 2,5 timer, hvorunder temperaturen av reaksjonsblandingen ble holdt innen området 7-9°C ved hjelp av et isbad. Etter at dette trinn var fullført, ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur (ca. 20°C) i 35 minutter og deretter helt over i en blanding av 650 ml vann og 13 0 ml konsentrert saltsyre ved -4°C, hvorunder temperaturen av den resulterende vandige sure blanding hele tiden ble holdt lavere enn 28°C. Sistnevnte blanding (nå en hvit oppslemming) ble omrørt i 10 minutter, og ble fikk deretter adskilles i to lag. Det fraskilte organiske lag ble vasket to ganger med et tilsvarende volum varmt vann,
og en 550 ml alikvot av dette vaskede lag ble deretter overført til en 3 liter firehalset rundkolbe og tilsatt 500 ml vann og 60 ml 50% vandig natriumhydroksydoppløsning, hvorpå blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det resulterende organiske lag ble fraskilt fra det vandige alkaliske lag og ekstrahert igjen med 500 ml 50% vandig natriumhydroksyd. De kombinerte vandige alkaliske lag ble deretter ekstrahert med 3 00 ml metylenklorid og det sistnevnte organiske lag ble deretter fraskilt, og destillert i vakuum for å fjerne det meste av metylenkloridet. Etter poding av det gjenværende tykke flytende materiale med litt autentisk 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre (fremstillet som i Eksempel 4) og påfølgende omrøring i ca. 1/2 time, oppsto en meget tykk krystallinsk oppslemming som deretter ble tilsatt 4 00 ml heptan. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i ca. 16 timer (dvs. over natten) og filtrert hvorpå det krystallinske produkt ble isolert ved filtrering under sug og vasket med en ny porsjon heptan for å gi et hvitt faststoff. Etter oppslemming av sistnevnte produkt med 500 ml heksan og påfølgende filtrering og tørking i vakuum-ovn til konstant
vekt, ble det tilslutt oppnådd 82,0 g (41%) ren 4-(3 ,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre som i enhver henseende var identisk med produktet fra Eksempel 4.
Claims (10)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre,
karakterisert ved: (a) underkastelse av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-ketobutansyre den selektive virkning av et karbonyl-reduserende middel i et polart protisk oppløsningsmiddel eller et aprotisk oppløsnings-middel ved en temperatur på 0-100°C inntil reduksjonen til det ønskede 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre-mellomprodukt i det vesentlige er fullført; (b) omdannelse av den intermediære hydroksysyre dannet i trinn (a), til 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon; og (c) omsetning av den resulterende gamma-butyrolakton-forbindelse dannet i trinn (b), med benzen i et overskudd av dette reagens som oppløsningsmiddel, eller i et reaksjons-inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en Friedel-Crafts-katalysator ved en temperatur på 0-100°C inntil alkyleringen av benzen med den ovennevnte gamma-lakton-forbindelse for å danne den ønskede 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, i det vesentlige er fullført.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det karbonyl-reduserende middel som benyttes i trinn (a), er et alkalimetall-borhydrid.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2,
karakterisert ved at det polare protiske oppløsningsmiddel som benyttes i trinn (a), er vann og at reaksjonen foretas ved en temperatur på 50-75°C.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at omdannelsen av mellomproduktet 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre dannet i trinn (a) til 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon dannet i trinn (b), foretas ved først å isolere hydroksysyren fra reaksjonsblandingen og deretter oppvarme syren i et aromatisk hydrokarbon ved en temperatur i området 55-150°C inntil
omdannelsen til den ønskede gamma-lakton-forbindelse i det vesentlige er fullført.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at omdannelsen av mellomproduktet 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre dannet i trinn (a), til 5-(3,4-diklorfenyl)-2(3H)-furanon dannet i trinn (b), foretas ved å oppvarme hydroksysyren in situ i et vandig surt oppløsningsmiddel ved en temperatur på 20-100°C inntil omdannelsen til den ønskede gamma-lakton-forbindelse i det vesentlige er fullført.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at Friedel-Crafts-katalysatoren som benyttes i trinn (c), er aluminiumklorid og at Friedel-Crafts-alkyleringen foretas ved en temperatur på 10-30°C.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 6,
karakterisert ved at det molare forhold mellom gamma-butyrolakton-forbindelsen som benyttes som utgangsmateriale i trinn (c), og benzenreagenset, henholdsvis aluminiumklorid-katalysatoren, henholdsvis ligger innen området fra 1,0:1,0 til 1,0:20,0 og fra 1,0:0,5 til 1,0:10,0.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1,
karakterisert ved at det reaksjons-inerte organiske oppløsningsmiddel som anvendes i trinn (c), er metylenklorid eller o-diklorbenzen eller at trinn (c) foretas ved å benytte et overskudd av benzen som oppløsningsmiddel.
9. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 5-(3,4-diklorfenyl)-dihydro-2(3H)-furanon.
10. Ny forbindelse, karakterisert ved at den er 4-(3,4-diklorfenyl)-4-hydroksybutansyre.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NO910095A NO170077C (no) | 1987-06-11 | 1991-01-09 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-3,4-dihydro-1(2h)-naftalenon |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO882566D0 NO882566D0 (no) | 1988-06-10 |
| NO882566L NO882566L (no) | 1988-12-12 |
| NO167731B true NO167731B (no) | 1991-08-26 |
| NO167731C NO167731C (no) | 1992-03-04 |
Family
ID=22030394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO882566A NO167731C (no) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmaaten. |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (no) |
| EP (1) | EP0295050B1 (no) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (no) |
| KR (1) | KR910000780B1 (no) |
| CN (2) | CN1025328C (no) |
| AT (1) | ATE62657T1 (no) |
| AU (1) | AU586953B2 (no) |
| CA (1) | CA1285574C (no) |
| CS (1) | CS272238B2 (no) |
| DD (2) | DD279013A5 (no) |
| DE (1) | DE3862434D1 (no) |
| DK (1) | DK175280B1 (no) |
| EG (1) | EG18404A (no) |
| ES (1) | ES2022621B3 (no) |
| FI (1) | FI90657C (no) |
| GR (1) | GR3001908T3 (no) |
| HU (2) | HU213617B (no) |
| IE (1) | IE61072B1 (no) |
| IL (1) | IL86629A0 (no) |
| MX (1) | MX172786B (no) |
| MY (2) | MY103570A (no) |
| NO (1) | NO167731C (no) |
| NZ (1) | NZ224984A (no) |
| PH (1) | PH25099A (no) |
| PL (2) | PL153028B1 (no) |
| PT (1) | PT87691B (no) |
| RU (2) | RU1799377C (no) |
| YU (2) | YU47120B (no) |
| ZA (1) | ZA884161B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE145198T1 (de) * | 1991-12-13 | 1996-11-15 | Pfizer | Verfahren zur herstellung eines keton enantiomers |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| DK0724552T3 (da) * | 1993-11-30 | 1997-12-22 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| IL152330A0 (en) | 1997-07-01 | 2003-05-29 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (no) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) * | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Konieczny et al. | Efficient reduction of polycyclic quinones, hydroquinones, and phenols with hydriodic acid | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| NO167731B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 4-(3,4-diklorfenyl)-4-fenylbutansyre, og mellomprodukter til bruk ved fremgangsmaaten. | |
| US4335262A (en) | Process for the preparation of muscone | |
| Schultz et al. | An annulation approach to the synthesis of pseudoguaianolide sesquiterpene lactones. Total syntheses of dl-confertin and dl-aromatin | |
| WO2005014586A1 (en) | Novel process for the preparation of 2h-chromenes | |
| JP2001233870A (ja) | ３−（１−ヒドロキシ−ペンチリデン）−５−ニトロ−３ｈ−ベンゾフラン−２−オン、その製造方法及びその用途 | |
| US4102896A (en) | Preparation of a 5-(2,2-dihalovinyl)-4,4-dimethyl-2-oxotetrahydrofuran | |
| EP0285890B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| FI91391B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi | |
| HU178581B (en) | Process for producing 6-chloro-alpha-methyl-carbasole-2-acetic acid | |
| HU186528B (en) | Process for producing tetronnoic acid | |
| EP1554266B1 (en) | Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes | |
| JPS6151572B2 (no) | ||
| US2435018A (en) | Process for the production of unsaturated aldehydes | |
| EP0352959A1 (en) | Resolution process for racemic spiro-hydantoins | |
| CS272250B2 (en) | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production | |
| US4443632A (en) | Macrocyclic carbonyl compounds, process for their preparation and their use as starting materials for the preparation of bicyclic unsaturated hydrocarbons | |
| Müller et al. | The Synthesis of n, n‐Dimethyl‐2‐(1‐phenyl‐2, 5‐cyclohexadien‐1‐yl)‐ethylamine and of Mesembrine‐Like Metabolites of this Potential Analgesic | |
| US5463085A (en) | Synthesis method of physiologically active delta-lactone | |
| KR100710556B1 (ko) | 3,4,5,7,8,9-헥사히드로-2수소-디벤조퓨란-1-온, 및 이를중간체로 하는 1-히드록시디벤조퓨란, 4-히드록시카바졸의제조 방법 | |
| Heaney et al. | Rearrangement reactions of bicyclic systems. Part IV. Acid-catalysed rearrangements of 5, 6, 7, 8-tetrafluoro-1, 4-dihydro-1-methoxy-3, 9-dimethyl-1, 4-ethenonaphthalene (1-methoxy-3, 5-dimethyltetrafluorobenzobarrelene) | |
| KR20010022485A (ko) | 1-(3,4-디메톡시페닐)에탄올의 제조 방법 | |
| JPH0114208B2 (no) | ||
| HU201292B (en) | Process for producing 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-1(2h)-naphthalenone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |