CS272238B2 - Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production - Google Patents
Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production Download PDFInfo
- Publication number
- CS272238B2 CS272238B2 CS883976A CS397688A CS272238B2 CS 272238 B2 CS272238 B2 CS 272238B2 CS 883976 A CS883976 A CS 883976A CS 397688 A CS397688 A CS 397688A CS 272238 B2 CS272238 B2 CS 272238B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- temperature
- formula
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 18
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical group Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims description 8
- HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC(=O)CC1 HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 4
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- XOBNPISZGBZRBV-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)-3h-furan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCC(=O)O1 XOBNPISZGBZRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229930188620 butyrolactone Natural products 0.000 description 3
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CCC(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940006015 4-hydroxybutyric acid Drugs 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Vynález popisuje nový účelný způsob výroby známého derivátu 4,4-difenylbutanové kyseliny, konkrétně nový třístupňový způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny, která slouží jako klíčový meziprodukt při výrobě antideprssivně účinného činidla cis-(lS)-(4S)-N-methyl-4-(3,'4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu, známého pod názvem “sertralin, přes 4-(3,4-dichlorfenylJ-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon. Vynález rovněž popisuje novou 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu a nový
5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2-(3H)furanon, kteréžto nové sloučeniny jsou užitečné Jako meziprodukty při shora zmíněném novém třístupňovém způsobu podle vynólezu.
V americkém patentovém spisu č. 4 536 518 (W. M.Welch Jr. a spol,), jakož i v práci W. M, Welch jr. a spol.,: Oournal of Medtcinal Chemistry, sv. 27, č. 11, str. 1508 (1984) je popsán způsob výroby určitých 4-(subst.fenyl)-4-(popřipadě subst.fenyl)butanových kyselin,· kde případný substituent je vždy různý od alkoxyskupiny. Tyto konkrétní deriváty 4,4-difenylbutanové kyseliny jsou užitečné jako meziprodukty vedoucí k různým antidepresivně účinným derivátům cis-4-fenyl-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenaminu, včetně cis (lS) (4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydronaftalenaminu (sertralinu), který je z této skupiny látek zvlášř výhodný. Způsob popsaný ve shora uvedených pracích W. M, Walche Jr. a spol., který tedy náleží k dosavadnímu stavu techniky,' spočívá v syntéze žádaných lntermediárnich derivátů 4,4-difenylbutanové kyseliny probíhající v řadě stupňů vycházející z odpovídajícího benzofenonu. Postupuje se například tak, že se příslušně substituovaný výchozí bsnzofenon nejprve podrobí bázicky katalyzovaná Stobbeho kondenzaci s diethyl-sukcinátem, pak se provede hydrolýza a dekarboxylace 48% vodnou kyselinou bromovodikovou za vzniku odpovídající 4,4-difenylbut-3-anové kyseliny, která se pak redukuje katalytickou hydrogenaci nebo použitím jodovodikové kyseliny a červeného fosforu. 3ako finální produkt se ziská žádaná intermediární 4,-4-difenylbutanová kyselina.
Vynález nyní poskytuje nový zlepšený způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanová kyseliny, o niž je známo, že ji lze používat jako meziprodukt,’ jak Je diskutováno výše. Tento způsob spočívá v nové třístupňové metodě, při niž se vychází z 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-ketobutanové kyseliny, přičemž žádaný finální produkt se snadno získává v Čisté formě a ve vysokém výtěžku.
Vlastním předmětem vynálezu je způsob výroby 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny vzorce I
vyznačující se tím, že se (a) 4-(3/4-dlchlorfenyl)-4-ketobutanová kyselina vzorce IX
C-CH2CH2C00H
Cl (II) podrobí selektivnímu působeni činidla redukujícího karbonylovou skupinu, vybraného za skupiny zahrnující borohydridy alkalických kovů, aminborany a činidla na bázi lithiumaluminiumhydridu, v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle, při teplotě v rozmezi 0 až 100 °,
sa dehydrataci převede na 5-(3,4-dichlorfenyl)dlhydro-2-(3H)-furanon vzorce IV
(c) a tento lakton ee nechá reagovat 8 benzenem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla,’ v přítomnosti Friadal-Craftsova katalyzátoru při teplotě od 0 °C do 100 °C.
V souladu se způsobem podle vynálezu se redukce 4-(3,4-dichlorfenyl)4-ketobutanovó kyseliny na 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu ve stupni (a) provádí za použiti činidla redukujícího karbonylovou skupinu,které je schopné redukovat keton v přítomnosti karboxylové skupiny nebo její soli. Mezi činidla tohoto druhu náležejí borohydridy alkalických kovů a příbuzná činidla, aminborany a činidla odvozená od lithiumaluminiumhydridu, jakož i dialkylaluminiumhydridová činidla. Obecně se tato redukční reakce provádí v polárním protickém nebo aprotickém rozpouštědle při teplotě zhruba od 0 °C do 100 °C, a to až do prakticky úplného ukončeni redukce vedoucí ke vzniku žádané 4-hydroxysloučaniny,.Mezi výhodná polární protická rozpouštědla použitelná k této reakci náležejí voda a nižši alkanoly s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methanol, ethanol, isopropanol apod,, mezi výhodná aprotická rozpouštědla pak náležejí acetonitril, dimethylformamid, diethylformamid/ dimethylacetamid,’ dioxan, tetrahydrofuran, benzen apod, Rozpouštědla posledně uvedeného typu jsou zvlášf výhodná při použiti jiných činidel než borohydridů alkalických kovů, V souladu a výhodným prováděním ee používá borohydrid alkalického kovu, jako natrium borohydrid apod.,' a pracuje ee v polárním protickém rozpouštědle, jako va vodě, při teplotě zhruba od 50 °C do 75 °C. Hodnota pH při reakci v tomto typu rozpouštědla se normálně pohybuje zhruba od 6 do 12. Výchoz! ketokyselina se rozpustí ve vodě obsahující dostatečné množetvi hydroxidu alkalického kovu k udrženi hodnoty pH ve shora uvedeném žádaném rozmezi. Po ukončeni reakce se žádaná intermediárni 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanová kyselina snadno izoluje z reakční směsi běžným způsobem nebo se používá Jako taková (tady in šitu) v následujícím reakčním stupni bez jakéhokoliv dalšího zpracováni. Provádi-li se reakce v přítomnosti vody. Jak Je popsáno výše (pH 6),' Je výsledná hydroxykyselina normálně přítomna v reakčmi směsi ve formě soli s alkalickým kovem.
Intermediárni hydroxykyselina připravená ve stupni (a) se pak převádí na odpovídající JA-butyrolakton vzorce IV tak, že ee hydroxykyselina nejprve z reakční eměsí izoluje»' jak je uvedeno výše, a pak ae v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle zahřívá na teplotu zhruba od 55 °C do 150 °c tak dlouho, až je prakticky ukončena přeměna na shora uvedený lakton. Mezi výhodná aromatická uhlovodíková rozpouštědla vhodná pro tento účel náležejí příslušná rozpouětědlo obsahující 6 až 8 atomů uhliku, jako benzen, toluen, xylen apod. V daném případě je zvlášt výhodný benzen, protože reakčni směs pak lze přímo použit v následujícím reakčním stupni, tj, k alkylaci Friedel-Craftsova typu podle stupně (c), aniž by bylo nutno intermediárni lakton izolovat.
Alternativně se konverze 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny vzniklé ve stupni (a),' na odpovídající^» -butyrolakton vznikající ve stupni (b),! uskutečňuje záhřavem hydroxykysaliny in sítu ve vodném kyselém rozpouě^ědlovém prostředí na teplotu zhruba od 20 °C do 100 °C až do prakticky úplného proběhnuti konverze na lakton vzorce IV. Kyselé vodné rozpouětědlové prostředi sa s výhodou ziská okyselením teplého vodného alkalického rozpouštědlového prostředi ze stupně (a). Toto posledně zmíněné prostředi rovněž obsahuje intermediárni hydroxykyselinu vzorce III,· která v něm vznikla přadchozi ieakci. Výhodnou kyselinou pro toto okysslováni je bučí kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová a zahříváni ve stupni (b) se s výhodou provádí ne teplotu zhruba od 55 °C do 80 °C, a to až do prakticky úplného proběhnutí laktonizace. Po ukončeni této reakce se finální reakčni směs pomalu ochladí na teplotu místnosti a produkt se nechá běžným způsobem vysrážet. Žádaný 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanon se pak z této směsi β výhodou izoluje například odsátím apod. nebo extrakci rozpouštědlem, jako methylenchloridem, který je rovněž vhodný pro práci v následujícím reakčnlm stupni.
Třetí a závěrečný stupeň vícestupňového způsobu podle vynálezu spočívá v reakci •jl·. -laktonu získaného ve stupni (b) s benzenem bud v nadbytku tohoto činidla jako rozpouštědle nebo v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti katalyzátoru Friedel-Craftsova typu při teplotě zhruba od 0 °C do 100 °C až do prakticky úplného proběhnuti alkylace benzenu 7^-laktonem vzorce IV zo vzniku žádaného finálního produktu vzorce I. Mezi výhodná inertní organická rozpouštědla pro tuto alkylačni reakci náležej! sirouhlik, nitrobenzen, různé nižší nitroalkany, jako nitromethan a nitroethan. Jakož i halogenové benzeny, jako o-dichlorbenzen a brombenzen, a dále různá halogenová nižší uhlovodíková rozpouštědla, jako methylenchlorid, ethylsndichlorid, chloroform, trichlorethylen,· l,l,2,=2-tetrachlorethan, tetrachlormethan apod. Výhodným katalyzátorem Friedel-Craftsova typu pro reakci podle stupnš (c) je chlorid hlinitý. V souladu s výhodným provedením tohoto reakčního stupně se výchozí -butyrolakton vzorce IV a benzen používají v molárnim poměru zhruba od leC j 1,0 do 1,0 : 20,0,: β výhodou zhruba od 1,0 s 2,0 do 1,0 t 15,0,' a # -butyrolakton a chlorid hlinitý jako katalyzátor v molárnim poměru zhruba od 1,0 : 0,5 do 1,0 : 10,0, s výhodou zhruba od 1,0 : 1,0 do 1,0 j 2,0, Tak například bylo zjištěno, že nejvýhodnějši poměr v případě -butyrolaktonu a benzenu Je zhruba 1,0 j 2,5 a v připadě -butyrolaktonu a chloridu hlinitého zhruba 1,-0 t 1,0, 3e pochopitelné, že množství benzenu závisí na tom, zda se benzen bude při reakci používat i Jako rozpouětědlo nebo jen jako reakčni činidlo společně s jiným intertnim organickým’rozpouštědlem shora popsaného typu (například s raethylenchloridem).
Nejvýhodnějšími rozpouštědly pro tyto účely jsou tedy buď benzen nebo halogenované nižší uhlovodíkové rozpouštědlo,1 jako methylenchlorid, přičemž Friedel-Craftsova alkylačni reakce podle stupně (c) se a výhodou provádí při teplotě zhruba od 10 °C do 30 °C. Po ukončení této reakce se žádaná 4-(3,-4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanová kyselina snadno izoluje z reakčni směsi způsobem obvyklým pro reakce Friedel-Craftsova typu, tj. vylitím směsi za mícháni na led obsahující minerální kyselinu, jako koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou,’ promícháním výsledné směsi, oddělením fázi a následující izolaci produktu z organické fáze,l což se s výhodou uskutečňuje tak, že se z organické fáze odpaří rozpouštědlo a zbytek se podrobí krystalizaci apod. Tim je nový třístupňový způsob výroby cenné 4-(3,4-diohlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny z 4*(3»4-dichlorfenyl)-4-ketobutanovó kyseliny podle vynálezu ukončen. Celý tento postup je velmi jednoduchý. 3ak již bylo uvedeno výše, je posledně jmenovaný finální produkt znám jako cenný meziprodukt pro výrobu antidepresivně účinné látky sertralinu, oož Je cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)»l,2,<3,4CS 272238 82
-tetrahydro-l-naftalenamin £viz americký patentový spis δ. 4 536 518, jakož i Journal of Medicinal Chemietry, sv, 27, č. 11, str. 1508 (1984)] . Konkrétně se postupuje tak, že se 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanová kyselina nejprve převede na 4-(3,4-dichlorfenyl)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenon, ten na racemický cis-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenylJ-l^/bA-tetrahydro-l-naf talenamin a nakonec na žádaný cis-(lS)(4S)-N-methyl-4-(3,4-dichlorfenyl)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftalenamin vicestupňovým způsobem známým z dosavadního stavu techniky,' Jak jej popsali W. M. Weloh Jr. a spol, ve shora citovaných publikacích.
Novým způsobem podle vynálezu lze tedy nyni vyrábět žádanou a cennou 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanovou kyselinu v čisté formě a ve vysokém výtěžku Jedinečnou třístupňovou metodou, což představuje velké zlepšení z hlediska obtížnosti syntézy a umožňuje značné sníženi výrobních nákladů.
4-(3,'4-dichlorfenyl)-4-ketobutanová kyselina, která je základním výchozím materiálem pro práci způsobem podle vynálezu, je známou látkou, kterou lze snadno syntetizovat z běžných chemických látek za použití obvyklých metod organické syntézy. Tak napřiklad je možno tuto látku snadno připravit podle postupu, který popsali E. A, Steck a spol. v Journal of the American Chemical Society, sv. 75, str. 1117 (1953).
Vynélaz ilustruji následující příklady provedeni,· jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přiklad 1
193 g (0,781 mol) 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-ketobutanovó kyseliny £e,A. Stec!: a spol., Journal of the American Chemical Society, ev, 75, str, 1117 (1953)] se v reakčni nádobě suspenduje v 772 ml vody,' suspenze se zahřeje na 70 až 80 °C a během 0,5 hodiny «o k ni pomalu přidá 70 ml 15N vodného roztoku hydroxidu sodného (1,05 mol), přiěemž se dbá na to, aby se pH reakčni směsi udrželo v rozmezí od 10,7 do 11,9. Výsledný tmavohnědý roztok má pH 11,7 (při 75 °C). K tomuto roztoku se během 0,5 hodiny přidá roztok 10,35 g (0,272 mol) natriumborohydridu v 52,'2 ml vody obsahujici 0,53 ml 15N vodného hydroxidu sodného (0,008 mol). Po skončeném přidáváni se reakčni směs při stejné teplotě michá ještě 45 minut, načež se z ni odebere vzorek,' který se podrobí chromatografií na tenké vrstvě, která prokazuje úplnou absenci výchozí ketokyseliny, Reakčni roztok nyni obsahuje 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu ve formě sodné soli.
ml shora připraveného alkalického roztoku (5 % objemových) se z reakčni nádoby vyjme, v ledu se ochladí na O až 10 °C a za udrženi teploty pod 10 °C se přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové okyselí na pH 1,'O, Po skončeném okyseleni se výsledný roztok extrahuje methylenchloridem,' organické extrakty se spoji, promyjí se vodou a vysuší se bezvodým si raném sodným, Sušici činidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaři za sníženého tlaku. Získá se 10 g 4-(3,4-diohlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny ve formě hnědooranžového olejovitóho zbytku. Tento materiál se rozpustí ve 40 ml diethyletheru a k roztoku se v jediné dávce přidá roztok 9,05 g (0,05 mol) dicyklohexylaminu ve 30 ml diethyletheru. Výsledná suspenze krystalů se za mícháni 1 hodinu chladi na 10 °C. Tímto způsobem se ziská příslušná krystalická sůl s dicyklohexylaminsm, která se odsaje, promyje se diethyletherem a vysuši se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Ziská se 9,5 g čisté 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovó kyseliny (ve formě soli s dicyklohexylaminem) o teplotě táni 152 až 154 °C. Po překrystalován! 9,(4 g tohoto materiálu ze 300 ml ethylacetátu se teplota táni nezvýší.
Přiklad 2
Směs 370,62 g (1,5 mol) 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-ketobutanové kyseliny £e. A. Steck a spol,,· Journal of the American Chemical Society, sv. 75, str. 1117 (1953)] a 1,505 litru demineralizované vody se za mícháni zahřeje na 70 až 80 °C a postupně se k ni v alikvotnich částech přidá 130 ml 15N vodného roztoku hydroxidu sodného a 47,5 ml 1,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Celková doba potřebná k úplnému rozpuštěni činí zhruba 1 hodinu, Ziská se tmavě hnědý roztok,' který má při 78 °C pH 10,73« Tento roztok se přenese do pětilitrovó
CS 27223S B2 baňky a za udržováni teploty na cca 65 °C (+3 °C) se k ni během 44 minut přikape roztok 19/85 g (0,525 mol) natriumborohydridu ve 100,3 ml demineralizované vody obsahujici 1,03 ml 15N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po skončeném přidáváni se reakčni směs při shora uvedené teplotě michá ještě asi 2 hodiny. Za 6 minut po skončeném přidáváni se z reakčni směsi odebere vzorek,1 který se analyzuje chromatografii na tenké vrstvě, která svědčí o úplné absenci výchoz! ketokyseliny. Výsledný roztok nyni obsahuje 4-(3, 4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu ve formě sodné soli. Tento roztok se bez izolace produktu přímo používá v následujícím reakčním stupni.
Přiklad 3
K teplému vodnému zásaditému roztoku obsahujícímu 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovou kyselinu, jak je popsán v příkladu 2, se za mícháni a zahříváni na 57 až 62 °C přikape během 65 minut 436 ml 5,8N kyseliny chlorovodíkové, přičemž během prvni půlhodiny se přikapáváni věnuje zvýšená péče, protože dochází k tvorbě pěny. Po skončeném přikapáváni se reakčni směs tvořená olejovitou a kyselou vodnou vrstvou 4 hodiny intensivně míchá za záhřevu na 65 až 70 °C, načež se nechá zchladnout na teplotu místnosti (cca 20 °C). Za 1, 2, 2,5 až 3/5 hodiny po zahájeni finálního zahříváni se ze směsi odebírají vzorky/ které se analyzuji chromatogragii na tenké vrstvě, Z těchto analýz vyplývá, že konverze hydroxykyseliny na lakton Je ukončena za 3,5 hodiny. Výsledná směs se nechá postupně zchladnout a pak se nechá 16 hodin v klidu stát. Vysrážená oilá pevná sraženina se odsaje,promyje se dvakrát vždy 80 ml demineralizované vody,vysuší se nejprve na odsávací nálevce vzduchem a pak se dosuší přea noc (cca 16 hodin) ve vakuové sušárně při teplotě 46 °C. Ziská se 320 g (92 %) čistého 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3(-furanonu o teplotě táni 64 až 55 °C.
Přiklad 4
K intensivně míchaná suspenzi 19,5 g (0,25 mol) benzenu a 13,5 g (0/10 mol) chloridu hlinitého ve 22,5 ml methylenchloridu se přikape roztok 23,1 g (0/10 mol) 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu (produkt z příkladu 3) ve 22,5 ml methylenohloridu.
Toto přikapáváni trvá 15 minut, během kteréžto doby vystoupí teplota reakčni směsi z 23 °C na 35 °C. Po skončeném přikapáváni se reakčni směs 2 hodiny míchá při teplotě místnosti (cca 20 °C)/ přičemž přejde na tmavě hnědý roztok. Po 1,5 hodiny se ze směsi odebere vzorek/ který se analyzuje chromatografii na tenká vrstvě podlá niž neni již přítomen žádný výchozí materiál. Reakčni směs sa za micháni vylije na 100 g ledu obsahujícího 20 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a kyselá vodná směs se 15 minut michá. Organická fáze výsledného dvoufázového systému se oddělí, důkladně sa promyje vodou a methylenchlorid se odpaří za atmosférického tlaku. Ke kapalnému zbytku se přikape benzen a směs se nechá zchladnout na teplotu místnosti, přičemž se z ní vysráži slabě hnědý pevný materíái. Výsledná směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti, vysrážený produkt ss odsaje, promyje se malým množstvím čerstvého hexanu a vysuší se ve vakuu do konstantní hmotnosti. Ziská se 28,0 g (91 %) 4-(3/4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny o teplotě táni 121 až 122 °C £w. (T. Welch jr, a spol, jak v americkém patentovém spisu č. 4 536 518 tak v Journal of Medicinal Chemistry, sv, 27/ č, 11, str. 1508 (1984) uvádějí teplotu táni 118 až 120 °c. NMR spektrum vyrobeného produktu je identické se spektrem autentického vzorku připraveného postupem, který popsali W. M. Welch Jr. a spol. vs shora citovaných pracích.
Příklad 5
K intensivně míchané suspenzi 86,4 g (0,640 mol) chloridu hlinitého ve 126,4 g (1,49 mol) benzenu, nacházející se ve dvoulitrové čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem, se v dusíkové atmosféře při teplotě 18 °C pomalu přikape roztok 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanonu (produkt z přikladu 3) v 800 ml benzenu. Přidáváni trvá 50 minut a během táto doby se teplota směsi udržuje pomoci chladicí lázně s ledem v rozmezí od 15 do 20 °C. Po skončeném přidáváni se reakčni směs 2 hodiny michá při teplotě místnosti (cca 20 °C), přičemž přejde na hnědý roztok. Tento roztok se za mícháni vylije při teplotě 1 °C do 648 ml vody s ledem obsahující 129,6 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové, Výsledná kyselá vodná směs se 0,5 hodiny michá, pak se organická fáze oddělí od fáze vodné a vodné fáze se extrahuje dvakrát vždy 100 ml benzenu. Spojené benzenové vrstvy se zfiltrují a benzen se oddestiluje ve vakuu. Špinavě bilý pevný zbytek se 45 minut míchá s 500 ml hexanu, odfiltruje se a pak se promyje třikrát vždy 100 ml čerstvého hexanu. Pevný produkt spolu s hexanovými roztoky se přenese do třihrdlé baňky s kulatým dnem, o obsahu 2000 ml/ kde se ponechá asi 15 hodin. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje se dalšími 3 podíly (vždy 100 ml) čerstvého hexanu a vysuší se ve vakuu při teplotě cca 50 °C. Ziská se 154,7 g (77 %) čisté 4-(3/4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny ve formě špinavě bilého prášku. Tento produkt je v každém ohledu identický s produktem připraveným v přikladu 4.
Přiklad 6
K intensivně míchané suspenzi 126,22 g (1,49 mol) benzenu (146,3 ml) a 86,4 g (0/640 mol) chloridu hlinitého ve 186 ml o-dichlorbenzenu, předložené ve dvoulitrové čtyřhrdlé baňce s kulatým dnem/ se v duelkevé atmosféře při tsplotě 7 °C pomalu přikape roztok 149,6 g (0,648 mol) 5-(3,4-dichiorfenyl)dihydro-2(3H)-f'jranonu (produkt z příkladu 3) v 600 ml o-dichlorbenzenu. Přidáváni trvá 2,5 hodiny a během této doby se teplota reakční směsi za pomoci chladicí lázně s ledem udržuje v rozmezí zhruba 7 až 9 °C. Po skončeném přidáváni se reakčni směs 35 minut michá při teplotě místnosti (cca 20 °C), načež se vylije do směsi 650 ml vody a 130 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové o teplotě -4 °C tak, aby se během celé této doby udržela teplota výsledné vodné směsi pod 28 °C, Směs, která je nyní tvořena bílou suspenzi/ se 10 minut michá, se nechá rozdělit na dvě vrstvy a organická vrstva se promyje dvakrát stejným objemem teplé vody. Tato vodná fáze o objemu 550 ml se přenese do třílitrové čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem, přidá se k ní 500 ml vody a 60 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného a směs se 10 minut míchá. Organická vrstva se od zásadité vodné vrstvy odděl! a ještě jednou se extrahuje 500 ml 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Spojené zásadité vodné fáze se extrahuji 300 ml methylenchloridu, organická vrstva se oddělí a většina mathylenchloridu se z ni oddestiluje ve vakuu. Výsledná hustá kapalina se naočkuje autentickou 4-(3,'4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanovou kyselinou (připravenou jako v přikladu 4) a zhruba 0,5 hodiny se michá, přičemž přejde na velmi hustou suspenzi krystalů, k niž se přidá 400 ml heptanu. Směs se zhruba 16 hodin (tj. přes noc) míchá, pak se zfiltruje, krystalický produkt se shromáždi na odsávací nálevce a promyje se heptanem. Získaný pevný materiál se rozmíchá s 500 ml hexanu, odfiltruje se a vysuší se ve vakuové sušárně do konstantní hmotnosti. Ziská se 82,0 g (41 %) čisté 4-(3,4-dichlorfenyi)-4-fenylbutanovó kyseliny/ která je v každém ohledu identická s produktem z příkladu 4.
Claims (7)
- PREDMET VYNALEZU1, Způsob výroby 4-(3/4-dichlorfenyl)-4-fenylbutanové kyseliny vzorce ICS 272238 B2 7 vyznačující se tím, ža se (a) 4-(3,'4-diehlorfanyl)-4-ketobutanové kyselina vzorce IXCl· // \0C-CH2CH2C00H (II) podrobí selektivnímu působeni činidla redukujícího karbonylovou skupinu, vybraného ze skupiny zahrnující borohydridy alkalických kovů, aminborany a činidla na bázi lithiumaluminiunhydridu, v polárním protickén nebo aprotickém rozpouštědla,· při teplotě v rozmezí 0 až 100 °C,>(b) vzniklá intermadiárni 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanová kyselina vzorce III (III) se dehydrataci převede na 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanon vzorce IV (c) a tento lakton se nechá reagovat s benzenem, popřípadě v přítomnosti inertního organického rozpouštědla, v přítomnosti Friedel-Craftsova katalyzátoru při teplotě od 0 °C do 100 °C.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že s.e jako činidlo redukující karbonyiovou skupinu použije vo stupni (a) borohydrid alkalického kovu, jako polární protické rozpouštědlo se použije voda a redukční reakce se provádi při teplotě od 50 °C do 75 °C.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačujici se tim,že se konverze intermediárni 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanové kyseliny na 5-(3,4-dichlorfenyl)dihydro-2(3H)-furanon ve stupni (b) uskutečni tak,1 že se nejprve hydroxykyselina z reakčni směsi izoluje, načež se zahřívá v aromatickém uhlovodíkovém rozpouštědle na teplotu v rozmez! od 55 UC do 150 °C.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se konverze intermediárni 4-(3,4-dichlorfenyl)-4-hydroxybutanovó kyseliny na 5-(3,4-dichlorfenyl)-2-(3H)-furanon ve stupni (b) uskutečni tak,' že se tato hydroxykyselina in šitu zahřívá v kyselém vodném prostředí na teplotu od 20 °C do 100 °C.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačujici se tim, že se jako katalyzátor Friedel-Craftsove typu použije ve stupni (c) chlorid hlinitý a Friedel-Craftsova reakce se provádí při teplo tě od 10 °C do 30 °C, přičemž lakton vzorce IV a benzen se používají V molárnim poměru od 1,0 s 1,0 do 1,0 : 20,Ό a lakton vzorce IV chlorid hlinitý v molárnim ipoměru od 1,0 : 0,5 do 1,0 i 10, 0.
- 6. Způeob podle bodu 1, vyznačujici se tim, že se ve stupni (c) používá jako inertní organické rozpouštědlo methylenohlorid nebo o-diohlorbenzen.
- 7. Způsob podle bodu 1,' vyznačujici se tim, že se reakce ve stupni (c) provádi v ben zenu, v nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS893142A CS272250B2 (en) | 1987-06-11 | 1989-05-25 | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS397688A2 CS397688A2 (en) | 1990-03-14 |
| CS272238B2 true CS272238B2 (en) | 1991-01-15 |
Family
ID=22030394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS883976A CS272238B2 (en) | 1987-06-11 | 1988-06-08 | Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (cs) |
| EP (1) | EP0295050B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (cs) |
| KR (1) | KR910000780B1 (cs) |
| CN (2) | CN1025328C (cs) |
| AT (1) | ATE62657T1 (cs) |
| AU (1) | AU586953B2 (cs) |
| CA (1) | CA1285574C (cs) |
| CS (1) | CS272238B2 (cs) |
| DD (2) | DD279013A5 (cs) |
| DE (1) | DE3862434D1 (cs) |
| DK (1) | DK175280B1 (cs) |
| EG (1) | EG18404A (cs) |
| ES (1) | ES2022621B3 (cs) |
| FI (1) | FI90657C (cs) |
| GR (1) | GR3001908T3 (cs) |
| HU (2) | HU213617B (cs) |
| IE (1) | IE61072B1 (cs) |
| IL (1) | IL86629A0 (cs) |
| MX (1) | MX172786B (cs) |
| MY (2) | MY103570A (cs) |
| NO (1) | NO167731C (cs) |
| NZ (1) | NZ224984A (cs) |
| PH (1) | PH25099A (cs) |
| PL (2) | PL153028B1 (cs) |
| PT (1) | PT87691B (cs) |
| RU (2) | RU1799377C (cs) |
| YU (2) | YU47120B (cs) |
| ZA (1) | ZA884161B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2124454C (en) * | 1991-12-13 | 1997-08-26 | George J. Quallich | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5750794A (en) * | 1993-11-30 | 1998-05-12 | Pfizer Inc. | Process for preparing chiral tetralone |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| US6517866B1 (en) | 1997-07-01 | 2003-02-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (cs) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active Expired
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wasserman et al. | Reaction of singlet oxygen with enamino carbonyl systems. A general method for the synthesis of. alpha.-keto derivatives of lactones, esters, amides, lactams, and ketones | |
| Sanz-Cervera et al. | Biosynthesis of brevianamides A and B: in search of the biosynthetic Diels-Alder construction | |
| CS272238B2 (en) | Method of 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid production | |
| HU179972B (en) | Process for preparing tetrahydro-benzoxocine- and cys-hexahydro-dibenzo-pyranone derivatives | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| FI57253C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya farmakodynamiskt aktiva basiskt substituerade indanderivat | |
| US4123457A (en) | 2-Methyl-5-fluoro-indanol-3-acetic acid | |
| FI61310C (fi) | Nytt foerfarande foer framstaellning av saosom ett laekemedel anvaendbar 5-metyl-1-fenyl-1,3,4,6-tetrahydro-5h-bens(f)-2,5-oxazocin | |
| FR2803846A1 (fr) | 3-(1-hydroxy-pentylidene)-5-nitro-3h-benzofuran-2-one, son procede de preparation et son utilisation | |
| KR20030029055A (ko) | 2,2-디메틸-5-(4-클로로벤질)시클로펜타논의 제조 방법 및이를 위해 유용한 중간체 | |
| US4704472A (en) | Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid | |
| EP0285890B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| EP1249447A1 (en) | Intermediate for the production of 1-[2-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-cyclohexanol | |
| Cheng et al. | Synthesis of inverto-yuehchukene and its 10-(indol-3′-yl) isomer. X-Ray structure of (4a RS, 10a RS)-1, 1, 3-trimethyl-1, 2, 4a, 5, 10, 10a-hexahydroindene [1, 2-b] indol-10-one | |
| SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
| EP1554266B1 (en) | Process for preparing 2,5-disubstituted 3-alkylthiophenes | |
| FI91391B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi | |
| CS272250B2 (en) | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production | |
| US6355836B1 (en) | Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| Novák et al. | Rearrangement of Allyl Aryl Ethers; IV: Reaction of Trimethylhydroquinone with Cycloalkanediols | |
| Semak et al. | Preparation of α-methyl-γ-butyrolactone: Mechanism of its formation and utilization in 2-methyl-1-tetralone synthesis | |
| SU1174427A1 (ru) | Способ получени 4-арил-3-метилбутан-2-онов | |
| US4167640A (en) | 5-Fluoro-2-methyl-ind-1-ene-3-acetic acid | |
| HU210775B (en) | Process for preparing 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1h-imidazol-1-yl)methyl-4h-carbazol-4-one |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060608 |