JPH0627098B2 - セルトラリン中間体の製造方法 - Google Patents
セルトラリン中間体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、公知の4,4−ジフェニルブタン酸誘導体の新
規かつ有用な製造方法に関する。より詳細には、本発明
は４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタ
ン酸の新規な３工程の製造方法に関し、この化合物は４
−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)
−ナフタレノンを介するcis−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−
メチル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリンsert
raline）として知られた抗うつ剤の製造における重要な
中間体として作用する。さらに本発明はその範囲内に４
−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸および５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−
２(3H)−フラノンのような新規な化合物をも包含し、こ
れらは前記３工程の新規な方法における中間体として使
用される。さらに本発明は、４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−４−ヒドロキシブタン酸および５−（3,4−ジ
クロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノンの両者
を直接に前記４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジ
ヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変換するための新規な
方法をも包含する。
規かつ有用な製造方法に関する。より詳細には、本発明
は４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタ
ン酸の新規な３工程の製造方法に関し、この化合物は４
−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)
−ナフタレノンを介するcis−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−
メチル−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロ−１−ナフタレンアミン（セルトラリンsert
raline）として知られた抗うつ剤の製造における重要な
中間体として作用する。さらに本発明はその範囲内に４
−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸および５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−
２(3H)−フラノンのような新規な化合物をも包含し、こ
れらは前記３工程の新規な方法における中間体として使
用される。さらに本発明は、４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−４−ヒドロキシブタン酸および５−（3,4−ジ
クロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノンの両者
を直接に前記４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジ
ヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変換するための新規な
方法をも包含する。
従来技術によれば、Ｗ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア等に対
する米国特許第4,536,518号並びにＷ．Ｍ．ウェルヒ、
ジュニア等のザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー、第27巻第11号第1508頁（1984）に見られる
論文には、任意置換基が常にアルコキシ以外のものであ
るような或る種の４−（置換フェニル）−４−（任意置
換フェニル）ブタン酸の製造方法が記載されている。こ
れらの特定の4,4−ジフェニルブタン酸誘導体は、この
系列において特に好ましい具体例であるcis−（１Ｓ）
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（(3,4−ジクロルフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンアミン（セ
ルトラリン）を包含するcis−４−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの各種の抗うつ剤
誘動体をもたらす中間体として有用であることが示され
ている。Ｗ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア等の前記文献に開
示された従来の方法は、対応のベンゾフェニル化合物か
ら出発して複数の工程で所望の4,4ジフェニルブタン中
間体を合成することを含む。たとえば、適当に置換され
たベンゾフェニル出発物質を先ず最初にコハク酸ジエチ
ルとの塩基触媒のストップ縮合にかけ、次いで加水分解
すると共に48％臭化水素酸水溶液で脱カルボキシル化し
て対応の4,4−ジフェニルブト−３−エン酸を生成さ
せ、次いでこれを接触水素化により或いは沃化水素酸お
よび赤燐の使用により還元して、最終的に所望の4,4−
ジフェニルブタン酸中間体を生成させる。
する米国特許第4,536,518号並びにＷ．Ｍ．ウェルヒ、
ジュニア等のザ・ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー、第27巻第11号第1508頁（1984）に見られる
論文には、任意置換基が常にアルコキシ以外のものであ
るような或る種の４−（置換フェニル）−４−（任意置
換フェニル）ブタン酸の製造方法が記載されている。こ
れらの特定の4,4−ジフェニルブタン酸誘導体は、この
系列において特に好ましい具体例であるcis−（１Ｓ）
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（(3,4−ジクロルフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレンアミン（セ
ルトラリン）を包含するcis−４−フェニル−1,2,3,4−
テトラヒドロ−１−ナフタレンアミンの各種の抗うつ剤
誘動体をもたらす中間体として有用であることが示され
ている。Ｗ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア等の前記文献に開
示された従来の方法は、対応のベンゾフェニル化合物か
ら出発して複数の工程で所望の4,4ジフェニルブタン中
間体を合成することを含む。たとえば、適当に置換され
たベンゾフェニル出発物質を先ず最初にコハク酸ジエチ
ルとの塩基触媒のストップ縮合にかけ、次いで加水分解
すると共に48％臭化水素酸水溶液で脱カルボキシル化し
て対応の4,4−ジフェニルブト−３−エン酸を生成さ
せ、次いでこれを接触水素化により或いは沃化水素酸お
よび赤燐の使用により還元して、最終的に所望の4,4−
ジフェニルブタン酸中間体を生成させる。
本発明によれば、前記したような中間体として有用であ
ることが知られた４−（3,4−ジクロルフェニル）−４
−フェニルブタン酸の新規かつ改良された製造方法が提
供され、この方法は所望の最終生成物が純粋物としてか
つ高収率で容易に得られるような４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ケトブタン酸から出発する新規な３工
程方法である。より詳細には、本発明のこの新規な３工
程法は式（Ｉ）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］ の化合物（すなわち４−（3,4−ジクロルフェニル）−
４−フェニルブタン酸として知られた化合物）の製造方
法に係り、この方法は、 (a)式（II）： ［式中、Ｚは前記の意味を有する］ の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ケトブタン酸
を、極性プロトン溶媒または非プロトン溶媒中にて約０
〜約100℃の温度にて、所望の４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−４−ヒドロキシブタン酸中間体を生成する還元
反応が実質的に完結するまでカルボニル還元剤の選択的
作用にかけ、 (b)工程(a)で生成した中間体ヒドロキシ酸を式（II
I）： ［式中、Ｚは上記の意味を有する］ の対応するジヒドロ−２(3H)−フラノン化合物に変換
し、そして (c)次いで工程(b)で生成したγ−ブチロラクトン化合物
をベンゼンと、溶媒としての過剰量の前記試薬中にてま
たは反応不活性の有機溶媒中でフリーデル−クラフツ型
触媒の存在下に約０〜100℃の温度にて、式（Ｉ）の所
望の最終生成物が生成する式（III）の前記γ−ラクト
ン化合物によるベンゼンのアルキル化が実質的に完結す
るまで、反応させる、 ことを特徴とする。
ることが知られた４−（3,4−ジクロルフェニル）−４
−フェニルブタン酸の新規かつ改良された製造方法が提
供され、この方法は所望の最終生成物が純粋物としてか
つ高収率で容易に得られるような４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ケトブタン酸から出発する新規な３工
程方法である。より詳細には、本発明のこの新規な３工
程法は式（Ｉ）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］ の化合物（すなわち４−（3,4−ジクロルフェニル）−
４−フェニルブタン酸として知られた化合物）の製造方
法に係り、この方法は、 (a)式（II）： ［式中、Ｚは前記の意味を有する］ の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ケトブタン酸
を、極性プロトン溶媒または非プロトン溶媒中にて約０
〜約100℃の温度にて、所望の４−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−４−ヒドロキシブタン酸中間体を生成する還元
反応が実質的に完結するまでカルボニル還元剤の選択的
作用にかけ、 (b)工程(a)で生成した中間体ヒドロキシ酸を式（II
I）： ［式中、Ｚは上記の意味を有する］ の対応するジヒドロ−２(3H)−フラノン化合物に変換
し、そして (c)次いで工程(b)で生成したγ−ブチロラクトン化合物
をベンゼンと、溶媒としての過剰量の前記試薬中にてま
たは反応不活性の有機溶媒中でフリーデル−クラフツ型
触媒の存在下に約０〜100℃の温度にて、式（Ｉ）の所
望の最終生成物が生成する式（III）の前記γ−ラクト
ン化合物によるベンゼンのアルキル化が実質的に完結す
るまで、反応させる、 ことを特徴とする。
このようにして、たとえば４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−４−ケトブタン酸のような化合物は、それぞれ新
規な中間体４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒド
ロキシブタン酸および５−（3,4−ジクロルフェニル）
−ジヒドロ−２(3H)−フラノンを介し、極めて滑かな方
法で４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブ
タン酸に容易に変換される。上記したように、最後に挙
げた最終生成物は、cis−（１S）（４S）−Ｎ−メチル
−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンアミンである抗うつ剤セルトラリ
ンの製造における貴重な中間体として有用であることが
知られている［米国特許第4,536,518号並びにジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第27巻第11号
第1508頁（1984）参照］。
ル）−４−ケトブタン酸のような化合物は、それぞれ新
規な中間体４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒド
ロキシブタン酸および５−（3,4−ジクロルフェニル）
−ジヒドロ−２(3H)−フラノンを介し、極めて滑かな方
法で４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブ
タン酸に容易に変換される。上記したように、最後に挙
げた最終生成物は、cis−（１S）（４S）−Ｎ−メチル
−４−（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロ−１−ナフタレンアミンである抗うつ剤セルトラリ
ンの製造における貴重な中間体として有用であることが
知られている［米国特許第4,536,518号並びにジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー、第27巻第11号
第1508頁（1984）参照］。
したがって、さらに本発明の範囲内には、上記の最終生
成物を製造するための中間体として有用である工程(b)
で製造される新規なγ−ブチロラクトン化合物も包含さ
れる。したがった、本発明は式（III）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］の新規な
５−（置換フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノン化
合物、すなわち５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒ
ドロ−２(3H)−フラノンと称する化合物も包含する。こ
の特定の５−（置換フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フ
ラノンは、特に４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−
フェニル−ブタン酸および最終的には前記セルトラリン
をもたらす中間体である。
成物を製造するための中間体として有用である工程(b)
で製造される新規なγ−ブチロラクトン化合物も包含さ
れる。したがった、本発明は式（III）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］の新規な
５−（置換フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノン化
合物、すなわち５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒ
ドロ−２(3H)−フラノンと称する化合物も包含する。こ
の特定の５−（置換フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フ
ラノンは、特に４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−
フェニル−ブタン酸および最終的には前記セルトラリン
をもたらす中間体である。
さらに本発明はその範囲内に、工程(b)で出発物質とし
て使用して上記の新規なγ−ブチロラクトン中間体自体
を生成させる４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒ
ドロキシブタン酸と称する新規な化合物をも包含する。
したがって、さらに本発明は式（IV）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］の新規な
ヒドロキシ酸化合物、並びにそのアルカリ金属及びアミ
ン付加塩を包含する。この特定の酸は、最終的にはセル
トラリンをもたらす合成において有用な中間体として作
用する工程(b)での重要な出発物質である。
て使用して上記の新規なγ−ブチロラクトン中間体自体
を生成させる４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒ
ドロキシブタン酸と称する新規な化合物をも包含する。
したがって、さらに本発明は式（IV）： ［式中、Ｚは3,4−ジクロルフェニルである］の新規な
ヒドロキシ酸化合物、並びにそのアルカリ金属及びアミ
ン付加塩を包含する。この特定の酸は、最終的にはセル
トラリンをもたらす合成において有用な中間体として作
用する工程(b)での重要な出発物質である。
さらに本発明の範囲内には、５−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノンを直接に４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンに変換する新規な方法、並びに４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸を直接にこ
の同じ重要な中間体に変換させる新規な代案方法も含ま
れる。より詳細には、この新規な変換方式は式（Ｖ）： ［式中、Ｒは である］ の化合物をベンゼンと、溶媒としての過剰の前記試薬中
にてまたは反応不活性の有機溶媒中にてプロトン触媒ま
たはルイス酸触媒の存在下に約−20℃〜約180℃の温度
にて、前記ヒドロキシ酸または対応のγ−ブチロラクト
ン化合物のいずれかによるベンゼンのアルキル化及びこ
れに続く所望の環状ケトン最終生成物を生成させる環化
が実質的に完結するまで、反応させることを特徴とす
る。
ニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノンを直接に４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンに変換する新規な方法、並びに４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸を直接にこ
の同じ重要な中間体に変換させる新規な代案方法も含ま
れる。より詳細には、この新規な変換方式は式（Ｖ）： ［式中、Ｒは である］ の化合物をベンゼンと、溶媒としての過剰の前記試薬中
にてまたは反応不活性の有機溶媒中にてプロトン触媒ま
たはルイス酸触媒の存在下に約−20℃〜約180℃の温度
にて、前記ヒドロキシ酸または対応のγ−ブチロラクト
ン化合物のいずれかによるベンゼンのアルキル化及びこ
れに続く所望の環状ケトン最終生成物を生成させる環化
が実質的に完結するまで、反応させることを特徴とす
る。
このようにして、たとえば４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−４−ケト−ブタン酸である最終的出発物質のよう
な公知化合物は、新規な中間体、すなわち４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸もしくは
５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−
フラノンを介して、極めて滑かな方法で４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレ
ンに容易に変換される。上記したように、最後に挙げた
最終生成物も、抗うつ剤セルトラリンの製造における貴
重な中間体として有用であることが知られている。
ル）−４−ケト−ブタン酸である最終的出発物質のよう
な公知化合物は、新規な中間体、すなわち４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸もしくは
５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−
フラノンを介して、極めて滑かな方法で４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレ
ンに容易に変換される。上記したように、最後に挙げた
最終生成物も、抗うつ剤セルトラリンの製造における貴
重な中間体として有用であることが知られている。
本発明の方法によれば、工程(a)における４−（3,4−ジ
クロルフェニル）４−ケト−ブタン酸から４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸への還元
は、カルボン酸もしくはその塩の存在下にケトンを還元
しうるカルボニル還元剤を用いて行なわれる。この種類
には、アルカリ金属ボロハイドライドおよび関連試薬、
アミンボラン類およびリチウムアルミニウムハイドライ
ド誘導試薬、並びにジアルキルアルミニウムハイドライ
ド試薬が包含される。一般に、還元工程は極性プロトン
溶媒または非プロトン溶媒中にて約０〜約100℃の温度
にて、所望の４−ヒドロキシ化合物を生成させる還元反
応が実質的に完結するまで行なわれる。この関係で使用
するのに好ましい極性プロント溶媒には水並びにたとえ
ばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなど
の低級アルカノール類（Ｃ１〜Ｃ４）が包含され、一方
好ましい非プロトン溶媒にアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド，ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼンなど
が包含される。アルカリ金属ボロハイドライド以外の試
薬を使用する場合には、後者の溶媒が特に好適である。
好適な具体例には、たとえば水素化硼酸ナトリウムなど
のアルカリ金属ボロハイドライドをたとえば水のような
極性プロトン溶媒中にて約50〜約75℃の温度で使用する
ことが含まれる。この種の溶媒媒体における反応のため
のｐＨは一般に約６〜約12の範囲である。出発ケト酸を
ｐＨを上記所望範囲内に維持するに充分量のアルカリ金
属水酸化物を含有する水に溶解させる。反応の完結後、
所望の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキ
シブタン酸中間体を常法にしたがって反応混合物から容
易に回収し、或いは何ら他の処理を必要とすることなく
次の反応工程にそのまま使用する。反応を上記したよう
な水性溶媒媒体（pH6）で行なう場合、ヒドロキシ酸最
終生成物は一般にアルカリ金属塩として存在する。
クロルフェニル）４−ケト−ブタン酸から４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸への還元
は、カルボン酸もしくはその塩の存在下にケトンを還元
しうるカルボニル還元剤を用いて行なわれる。この種類
には、アルカリ金属ボロハイドライドおよび関連試薬、
アミンボラン類およびリチウムアルミニウムハイドライ
ド誘導試薬、並びにジアルキルアルミニウムハイドライ
ド試薬が包含される。一般に、還元工程は極性プロトン
溶媒または非プロトン溶媒中にて約０〜約100℃の温度
にて、所望の４−ヒドロキシ化合物を生成させる還元反
応が実質的に完結するまで行なわれる。この関係で使用
するのに好ましい極性プロント溶媒には水並びにたとえ
ばメタノール、エタノールおよびイソプロパノールなど
の低級アルカノール類（Ｃ１〜Ｃ４）が包含され、一方
好ましい非プロトン溶媒にアセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジエチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド，ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼンなど
が包含される。アルカリ金属ボロハイドライド以外の試
薬を使用する場合には、後者の溶媒が特に好適である。
好適な具体例には、たとえば水素化硼酸ナトリウムなど
のアルカリ金属ボロハイドライドをたとえば水のような
極性プロトン溶媒中にて約50〜約75℃の温度で使用する
ことが含まれる。この種の溶媒媒体における反応のため
のｐＨは一般に約６〜約12の範囲である。出発ケト酸を
ｐＨを上記所望範囲内に維持するに充分量のアルカリ金
属水酸化物を含有する水に溶解させる。反応の完結後、
所望の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキ
シブタン酸中間体を常法にしたがって反応混合物から容
易に回収し、或いは何ら他の処理を必要とすることなく
次の反応工程にそのまま使用する。反応を上記したよう
な水性溶媒媒体（pH6）で行なう場合、ヒドロキシ酸最
終生成物は一般にアルカリ金属塩として存在する。
次いで、工程(a)で生成した中間体ヒドロキシ酸を、先
ず最初にこのヒドロキシ酸を上記のように反応混合物か
ら単離し次いでこの酸を芳香族炭化水素溶媒中にて約55
〜約150℃の範囲の温度で前記ラクトン化合物への変換
が実質的に完結するまで加熱することにより、構造式
（III）の対応するγ−ブチロラクトン化合物に変換さ
せる。これらの目的に対する好ましい芳香族炭化水素溶
媒には、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
６〜８個の炭素原子を有するものが包含される。この関
係で、ベンゼンが特に好ましい。何故なら、反応混合物
を次の反応工程、すなわち工程(c)のフリーデル−グラ
フツ型アルキル化に直接使用することができ、中間ラク
トン化合物の単離を何ら必要としないからである。
ず最初にこのヒドロキシ酸を上記のように反応混合物か
ら単離し次いでこの酸を芳香族炭化水素溶媒中にて約55
〜約150℃の範囲の温度で前記ラクトン化合物への変換
が実質的に完結するまで加熱することにより、構造式
（III）の対応するγ−ブチロラクトン化合物に変換さ
せる。これらの目的に対する好ましい芳香族炭化水素溶
媒には、たとえばベンゼン、トルエン、キシレンなどの
６〜８個の炭素原子を有するものが包含される。この関
係で、ベンゼンが特に好ましい。何故なら、反応混合物
を次の反応工程、すなわち工程(c)のフリーデル−グラ
フツ型アルキル化に直接使用することができ、中間ラク
トン化合物の単離を何ら必要としないからである。
或いは、工程(a)で生成した４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−４−ヒドロキシブタン酸の、工程(b)で生成する
対応のγ−ブチロラクトン化合物への変換は、ヒドロキ
シ酸とその場で（in situ）水性酸性溶媒媒体中にて約2
0〜約100℃の温度で、構造式（III）のラクトン化合物
への変換が実質的に完結するまで加熱して行なわれる。
水性酸性溶媒媒体は、好ましくは工程(a)で得られた温
かい水性アルカリ性溶媒媒体を酸性化して得られる。こ
の媒体は、さらに予めその場で生成した構践式（IV）の
中間体ヒドロキシ酸出発物質をも含有する。この関係で
酸性化の目的に好ましい酸は塩酸もしくは硫酸のいずれ
かであり、かつ加熱工程(b)は好ましくは約55〜約80℃
の温度にてラクトン化が実質的に完結するまで行なわれ
る。この工程が完結した後、最終反応混合物を徐々に室
温まで冷却し、常法にしたがって粒状化させる一方、所
望の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3
H)−フラノン化合物を好ましくは混合物から単離し、そ
の際たとえば吸引過などの手段を用い或いはたとえば
塩化メチレンのような溶媒での抽出によって行なうが、
これはまた次工程に適している。
ル）−４−ヒドロキシブタン酸の、工程(b)で生成する
対応のγ−ブチロラクトン化合物への変換は、ヒドロキ
シ酸とその場で（in situ）水性酸性溶媒媒体中にて約2
0〜約100℃の温度で、構造式（III）のラクトン化合物
への変換が実質的に完結するまで加熱して行なわれる。
水性酸性溶媒媒体は、好ましくは工程(a)で得られた温
かい水性アルカリ性溶媒媒体を酸性化して得られる。こ
の媒体は、さらに予めその場で生成した構践式（IV）の
中間体ヒドロキシ酸出発物質をも含有する。この関係で
酸性化の目的に好ましい酸は塩酸もしくは硫酸のいずれ
かであり、かつ加熱工程(b)は好ましくは約55〜約80℃
の温度にてラクトン化が実質的に完結するまで行なわれ
る。この工程が完結した後、最終反応混合物を徐々に室
温まで冷却し、常法にしたがって粒状化させる一方、所
望の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3
H)−フラノン化合物を好ましくは混合物から単離し、そ
の際たとえば吸引過などの手段を用い或いはたとえば
塩化メチレンのような溶媒での抽出によって行なうが、
これはまた次工程に適している。
本発明の複数工程法における第３の最終段階は、工程
(b)で得られたγ−ラクトン化合物をベンゼンと、溶媒
としての過剰量の前記試薬中にてまたは反応不活性の有
機溶媒中にてフリーデル−クラフツ型触媒の存在下に約
０〜約100℃の温度にて、所望の式（Ｉ）の最終生成物
を生成させるための式（III）のγ−ラクトン化合物に
よるベンゼンのアルキル化が実質的に完結するまで反応
させることからなっている。この特定のアルキル化工程
に用いるのに好ましい反応不活性の有機溶媒には、各種
のハロゲン化低級炭化水素溶媒、たとえば塩化メチレ
ン，二塩化エチレン，クロロホルム，トリクロルエチレ
ン，ｓ−テトラクロルエタンおよび四塩化炭素などの他
に、二硫化炭素，ニトロベンゼン、各種の低級ニトロア
ルカン類（たとえばニトロメタンおよびニトロエタン）
並びにハロゲン化ベンゼン化合物（たとえばｏ−ジクロ
ルベンゼンおよびブロモベンゼン）が包含される。工程
(c)の反応に対する好ましいフリーデル−フラフツ型触
媒は塩化アルミニウムである。この特定工程の好ましい
具体例において、この工程で出発物質として用いる構造
式（III）のγ−ブチロラクトン化合物対ベンゼン試薬
のモル比およびγ−ブチロラクトン化合物対塩化アルミ
ニウム触媒のモル比はそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.
0および約1.0：0.5〜約1.0：10.0の範囲であり、最適比
に向けられる好ましい範囲はそれぞれ約1.0：2.0〜約1.
0：15.0（γ−ブチロラクトン／ベンゼン）および約1.
0：1.0〜約1.0：2.0（γ−ブチロラクトン／塩化アルミ
ニウム）である。たとえば、極めて好ましい最適比はγ
−ブチルラクトン／ベンゼンの場合には約1.0：2.5であ
り、かつγ−ブチロラクトン／塩化アルミニウム成分を
取扱う場合には約1.0：1.0であることが判明した。勿
論、ベンゼンの使用量は、反応溶媒としても使用される
のか或いは単に前記した種類の他の不活性有機溶媒（た
とえば塩化メチレン）と組合せて試薬としてのみ使用さ
れるものかどうかに依存する。これらの目的で最も好ま
しい溶媒はしたがってベンゼンまたはハロゲン化低級炭
化水素溶媒（たとえば塩化メチレン）のいずれかであ
り、工程(c)のフリーデル−クラフツアルキル化反応は
好ましくは約10〜約30℃の温度で行なわれる。この工程
が完結した後、所望の４−（3,4−ジクロルフェニル）
−４−フェニルブタン酸はフリーデル−クラフツ型反応
に共通の常法にしたがって、すなわち先ず最初に混合物
をたとえば濃塩酸のような鉱酸を含有する攪拌氷に注ぎ
込み、次いでさらに攪拌して相分離を生じさせ、次いで
生成物を有機相から単離することにより反応混合物から
容易に回収されるが、後者の工程は好ましくは溶媒を蒸
発させかつ得られた残渣を結晶化させることなどによっ
て行なわれる。このようにして、４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ケトブタン酸から貴重な４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸を製造する
ための本発明による新規な３工程法がかくして完了す
る。
(b)で得られたγ−ラクトン化合物をベンゼンと、溶媒
としての過剰量の前記試薬中にてまたは反応不活性の有
機溶媒中にてフリーデル−クラフツ型触媒の存在下に約
０〜約100℃の温度にて、所望の式（Ｉ）の最終生成物
を生成させるための式（III）のγ−ラクトン化合物に
よるベンゼンのアルキル化が実質的に完結するまで反応
させることからなっている。この特定のアルキル化工程
に用いるのに好ましい反応不活性の有機溶媒には、各種
のハロゲン化低級炭化水素溶媒、たとえば塩化メチレ
ン，二塩化エチレン，クロロホルム，トリクロルエチレ
ン，ｓ−テトラクロルエタンおよび四塩化炭素などの他
に、二硫化炭素，ニトロベンゼン、各種の低級ニトロア
ルカン類（たとえばニトロメタンおよびニトロエタン）
並びにハロゲン化ベンゼン化合物（たとえばｏ−ジクロ
ルベンゼンおよびブロモベンゼン）が包含される。工程
(c)の反応に対する好ましいフリーデル−フラフツ型触
媒は塩化アルミニウムである。この特定工程の好ましい
具体例において、この工程で出発物質として用いる構造
式（III）のγ−ブチロラクトン化合物対ベンゼン試薬
のモル比およびγ−ブチロラクトン化合物対塩化アルミ
ニウム触媒のモル比はそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.
0および約1.0：0.5〜約1.0：10.0の範囲であり、最適比
に向けられる好ましい範囲はそれぞれ約1.0：2.0〜約1.
0：15.0（γ−ブチロラクトン／ベンゼン）および約1.
0：1.0〜約1.0：2.0（γ−ブチロラクトン／塩化アルミ
ニウム）である。たとえば、極めて好ましい最適比はγ
−ブチルラクトン／ベンゼンの場合には約1.0：2.5であ
り、かつγ−ブチロラクトン／塩化アルミニウム成分を
取扱う場合には約1.0：1.0であることが判明した。勿
論、ベンゼンの使用量は、反応溶媒としても使用される
のか或いは単に前記した種類の他の不活性有機溶媒（た
とえば塩化メチレン）と組合せて試薬としてのみ使用さ
れるものかどうかに依存する。これらの目的で最も好ま
しい溶媒はしたがってベンゼンまたはハロゲン化低級炭
化水素溶媒（たとえば塩化メチレン）のいずれかであ
り、工程(c)のフリーデル−クラフツアルキル化反応は
好ましくは約10〜約30℃の温度で行なわれる。この工程
が完結した後、所望の４−（3,4−ジクロルフェニル）
−４−フェニルブタン酸はフリーデル−クラフツ型反応
に共通の常法にしたがって、すなわち先ず最初に混合物
をたとえば濃塩酸のような鉱酸を含有する攪拌氷に注ぎ
込み、次いでさらに攪拌して相分離を生じさせ、次いで
生成物を有機相から単離することにより反応混合物から
容易に回収されるが、後者の工程は好ましくは溶媒を蒸
発させかつ得られた残渣を結晶化させることなどによっ
て行なわれる。このようにして、４−（3,4−ジクロル
フェニル）−４−ケトブタン酸から貴重な４−（3,4−
ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸を製造する
ための本発明による新規な３工程法がかくして完了す
る。
本発明の方法におけるより好ましい代案経路によれば、
工程(a)で生成する中間体ヒドロキシ酸（すなわち４−
（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸）または工程(b)で生成するγ−ブチロラクトン化合
物（すなわち５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒド
ロ−２(3H)−フラノン）をベンゼンとの反応に、それぞ
れ溶媒としての過剰の前記試薬中にてまたは反応不活性
の有機溶媒中にてプロトン触媒またはルイス酸触媒の存
在下に約−20〜約180℃の温度にて、前記ヒドロキシ酸
または対応のγ−ブチロラクトン化合物のいずれかによ
るベンゼンのアルキル化およびそれに続く所望の環状ケ
トン最終生成物（すなわち４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン）を生成
させる環化が実質的に完結するまで、かける。この関係
で共溶媒として使用するのに好ましい反応不活性の有機
溶媒には３工程法の工程(c)で使用するものと同じ溶媒
が包含され、特に好ましいものは塩化メチレンおよびｏ
−ジクロルベンゼンである。この特定の反応に好ましい
プロトン触媒またはルイス酸触媒には、硫酸、トリフル
オルメタンスルホン酸、弗化水素酸、メタンスルホン
酸、ポリ燐酸、五酸化燐、塩化アルミニウム、五塩化
燐、四塩化チタンおよび各種の酸性イオン交換樹脂が包
含され、最も好ましいのは最初に挙げた４種のプロトン
酸であるが、これらに限定されるものではない。この特
定反応の好ましい具体例において、ヒドロキシ酸もしく
はγ−ブチロラクトン出発物質対ベンゼン試薬のモル比
およびヒドロキシ酸もしくはγ−ブチロラクトン出発物
質対酸触媒のモル比はそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.
0および約1.0：0.1〜約1.0：90.0の範囲であり、最も好
ましいγ−ブチロラクトン／ベンゼン／酸触媒の比は約
1.0：5.0：0.1〜約1.0：10.0：90.0の範囲である。実用
上、反応は好ましくは約15℃ 約145℃までの範囲の温
度で行なわれ、最も好ましい温度範囲は約15〜100℃で
ある。用いる酸触媒がたとえば硫酸、トリフルオルメタ
ンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸のようなプロト
ン酸である場合、好ましい温度範囲は一般に前記したよ
うに約15〜100℃であり、特に好ましくは約20〜100℃の
範囲である。用いるプロトン酸が弗化水素酸である場
合、好ましい温度範囲は一般に前記したように約15〜10
0℃であり、特に好ましくは現在の目的には約15〜30℃
の範囲である。この工程が完結した後、所望の４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンは、この種の反応につき共通の常法にしたがい
３工程法の工程(c)でより詳細に前記したように、反応
混合物から容易に回収される。このようにして、５−
（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラ
ノンまたは４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒド
ロキシブタン酸のいずれかから４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンを製
造するための本発明による新規な１工程の代案法がかく
して完結する。
工程(a)で生成する中間体ヒドロキシ酸（すなわち４−
（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸）または工程(b)で生成するγ−ブチロラクトン化合
物（すなわち５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒド
ロ−２(3H)−フラノン）をベンゼンとの反応に、それぞ
れ溶媒としての過剰の前記試薬中にてまたは反応不活性
の有機溶媒中にてプロトン触媒またはルイス酸触媒の存
在下に約−20〜約180℃の温度にて、前記ヒドロキシ酸
または対応のγ−ブチロラクトン化合物のいずれかによ
るベンゼンのアルキル化およびそれに続く所望の環状ケ
トン最終生成物（すなわち４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン）を生成
させる環化が実質的に完結するまで、かける。この関係
で共溶媒として使用するのに好ましい反応不活性の有機
溶媒には３工程法の工程(c)で使用するものと同じ溶媒
が包含され、特に好ましいものは塩化メチレンおよびｏ
−ジクロルベンゼンである。この特定の反応に好ましい
プロトン触媒またはルイス酸触媒には、硫酸、トリフル
オルメタンスルホン酸、弗化水素酸、メタンスルホン
酸、ポリ燐酸、五酸化燐、塩化アルミニウム、五塩化
燐、四塩化チタンおよび各種の酸性イオン交換樹脂が包
含され、最も好ましいのは最初に挙げた４種のプロトン
酸であるが、これらに限定されるものではない。この特
定反応の好ましい具体例において、ヒドロキシ酸もしく
はγ−ブチロラクトン出発物質対ベンゼン試薬のモル比
およびヒドロキシ酸もしくはγ−ブチロラクトン出発物
質対酸触媒のモル比はそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.
0および約1.0：0.1〜約1.0：90.0の範囲であり、最も好
ましいγ−ブチロラクトン／ベンゼン／酸触媒の比は約
1.0：5.0：0.1〜約1.0：10.0：90.0の範囲である。実用
上、反応は好ましくは約15℃ 約145℃までの範囲の温
度で行なわれ、最も好ましい温度範囲は約15〜100℃で
ある。用いる酸触媒がたとえば硫酸、トリフルオルメタ
ンスルホン酸もしくはメタンスルホン酸のようなプロト
ン酸である場合、好ましい温度範囲は一般に前記したよ
うに約15〜100℃であり、特に好ましくは約20〜100℃の
範囲である。用いるプロトン酸が弗化水素酸である場
合、好ましい温度範囲は一般に前記したように約15〜10
0℃であり、特に好ましくは現在の目的には約15〜30℃
の範囲である。この工程が完結した後、所望の４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンは、この種の反応につき共通の常法にしたがい
３工程法の工程(c)でより詳細に前記したように、反応
混合物から容易に回収される。このようにして、５−
（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラ
ノンまたは４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒド
ロキシブタン酸のいずれかから４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンを製
造するための本発明による新規な１工程の代案法がかく
して完結する。
本発明の方法を行なうのに必要とされる４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−ケトブタン酸最終出発物質は公
知化合物であって、一般的な化学試薬から出発しかつ有
機合成の常法を用いて当業者により容易に合成すること
ができる。たとえば、この特定化合物は、Ｅ．Ａ．ステ
ック等の方法［ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ、第75巻第1117頁（1953）に記
載］を用いて容易に製造される。
クロルフェニル）−４−ケトブタン酸最終出発物質は公
知化合物であって、一般的な化学試薬から出発しかつ有
機合成の常法を用いて当業者により容易に合成すること
ができる。たとえば、この特定化合物は、Ｅ．Ａ．ステ
ック等の方法［ザ・ジャーナル・オブ・ザ・アメリカン
・ケミカル・ソサエティ、第75巻第1117頁（1953）に記
載］を用いて容易に製造される。
上記したように、本発明の基本的方法により得らる４−
（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸最
終生成物は、前記従来技術に開示されたようなセルトラ
リンまたはcis−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−
（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフタレンアミンとして知られる抗うつ剤を最終的
にもたらすような貴重な中間体である。より詳細には、
４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン
酸は先ず最初に４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−
シヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変換され、次いで最
終的にラセミ型cis−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロル
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンに変換された後、最終的に所望のcis−（１Ｓ）
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン
に変換されるが、これは米国特許第4,536,518号および
ザ・ジャーナル・メディシナル・ケミストリー、第27巻
第11号第1508頁（1984）にＷ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア
等により従来記載されたような従来技術の方法の多工程
法によって行なわれる。さらに、代案経路は４−（3,4
−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−ブタン酸また
は５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)
−フラノンのいずれかを直接に４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変
換し、次いでこれを上記したようなセルトラリンに変換
する独特な１工程法をも提供する。
（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸最
終生成物は、前記従来技術に開示されたようなセルトラ
リンまたはcis−（１Ｓ）（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−
（3,4−ジクロルフェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−
１−ナフタレンアミンとして知られる抗うつ剤を最終的
にもたらすような貴重な中間体である。より詳細には、
４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン
酸は先ず最初に４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−
シヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変換され、次いで最
終的にラセミ型cis−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロル
フェニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレン
アミンに変換された後、最終的に所望のcis−（１Ｓ）
（４Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロ−１−ナフタレンアミン
に変換されるが、これは米国特許第4,536,518号および
ザ・ジャーナル・メディシナル・ケミストリー、第27巻
第11号第1508頁（1984）にＷ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア
等により従来記載されたような従来技術の方法の多工程
法によって行なわれる。さらに、代案経路は４−（3,4
−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ−ブタン酸また
は５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)
−フラノンのいずれかを直接に４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンに変
換し、次いでこれを上記したようなセルトラリンに変換
する独特な１工程法をも提供する。
したがって、本発明の新規な方法は上記したような必要
かつ貴重な４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェ
ニルブタン酸を純粋物としてかつ高収率で独特な３工程
法により提供し、この方法は合成の容易さおよび著しく
減少した関連コストの点で大きな改善を示す。さらに、
代案経路は本発明の２種の新規な中間体のいずれかから
４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2
H)−ナフタレノンを直接得る点でさらに時と金の節約を
示す。
かつ貴重な４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェ
ニルブタン酸を純粋物としてかつ高収率で独特な３工程
法により提供し、この方法は合成の容易さおよび著しく
減少した関連コストの点で大きな改善を示す。さらに、
代案経路は本発明の２種の新規な中間体のいずれかから
４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2
H)−ナフタレノンを直接得る点でさらに時と金の節約を
示す。
実施例１ 193g（0.781モル）の４−（3,4−ジクロルフェニル）−
４−ケトブタン酸［Ｅ．Ａ．ステック等、ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ、第75巻
第1117頁（1953）］の試料を反応フラスコ中で、772ml
の水によりスラリー化させかつ70〜80℃まで加熱すると
共に、70mlの15Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.05モル）
をこれに30分間かけて徐々に添加し、この系を10.7〜1
1.9のｐＨ範囲に維持した。得られた暗褐色溶液のｐＨ
値は11.7（75℃にて）であり、この時点で0.53mlの15Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（0.008モル）を含有する52.2m
lの水に溶解させたナトリウムボロハイドライド10.35ｇ
（0.272モル）よりなる溶液をこれに30分間かけて添加
した。この工程が完了した後、得られた反応混合物をさ
らにこの同じ温度で45分間攪拌した。この時点で採取し
た試料の薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析
は、ケト酸出発物質が完全に存在しないことを示した。
かくして、この溶液は４−（3,4−ジクロルフェニル）
−４−ヒドロキシブタン酸をナトリウム塩として含有し
ていた。
４−ケトブタン酸［Ｅ．Ａ．ステック等、ジャーナル・
オブ・ザ・アメリカン・ケミカル・ソサェティ、第75巻
第1117頁（1953）］の試料を反応フラスコ中で、772ml
の水によりスラリー化させかつ70〜80℃まで加熱すると
共に、70mlの15Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.05モル）
をこれに30分間かけて徐々に添加し、この系を10.7〜1
1.9のｐＨ範囲に維持した。得られた暗褐色溶液のｐＨ
値は11.7（75℃にて）であり、この時点で0.53mlの15Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液（0.008モル）を含有する52.2m
lの水に溶解させたナトリウムボロハイドライド10.35ｇ
（0.272モル）よりなる溶液をこれに30分間かけて添加
した。この工程が完了した後、得られた反応混合物をさ
らにこの同じ温度で45分間攪拌した。この時点で採取し
た試料の薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析
は、ケト酸出発物質が完全に存在しないことを示した。
かくして、この溶液は４−（3,4−ジクロルフェニル）
−４−ヒドロキシブタン酸をナトリウム塩として含有し
ていた。
次いで、上記アルカリ性溶液の50ml部分（５容量％）を
反応フラスコから取出し、０〜10℃まで氷冷すると共
に、ｐＨを５Ｎ塩酸の添加により1.0に調節した（温度
は常にこの添加工程の間全体にわたり10℃以下に維持し
た）。この工程が終了した後、得られた溶液を塩化メチ
レンで抽出し、ついで有機抽出物を合して水洗しかつ無
水硫酸ナトリウムで脱水した。過により脱水剤を除去
し、減圧下での蒸発により溶媒を除去した後、10gの４
−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸が褐色−橙色残留油として得られた。
反応フラスコから取出し、０〜10℃まで氷冷すると共
に、ｐＨを５Ｎ塩酸の添加により1.0に調節した（温度
は常にこの添加工程の間全体にわたり10℃以下に維持し
た）。この工程が終了した後、得られた溶液を塩化メチ
レンで抽出し、ついで有機抽出物を合して水洗しかつ無
水硫酸ナトリウムで脱水した。過により脱水剤を除去
し、減圧下での蒸発により溶媒を除去した後、10gの４
−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン
酸が褐色−橙色残留油として得られた。
この物質を次いで40mlのジエチルエーテルに溶解させ、
この溶液へジエチルエーテルが30ml中に溶解したジシク
ロヘキシルアミン9.05ｇ（0.05モル）よりなる溶液を１
度に添加した。得られた結晶性スラリーを次いで攪拌
し、10℃まで１時間かけて冷却した。このようにして、
対応の結晶ジジクロヘキシルアミン塩が容易に得られ、
次いでこれを吸引過によって回収し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ恒量になるまで減圧乾燥して最終的に
9.6ｇの純粋な４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒ
ドロキシブタン酸を（ジシクロヘキシルアミン塩とし
て）得た（ｍ．ｐ．152〜154℃）。この物質（9.4ｇ）
を酢酸エチル（300ml）から再結晶化しても、融点は上
昇しなかった。
この溶液へジエチルエーテルが30ml中に溶解したジシク
ロヘキシルアミン9.05ｇ（0.05モル）よりなる溶液を１
度に添加した。得られた結晶性スラリーを次いで攪拌
し、10℃まで１時間かけて冷却した。このようにして、
対応の結晶ジジクロヘキシルアミン塩が容易に得られ、
次いでこれを吸引過によって回収し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ恒量になるまで減圧乾燥して最終的に
9.6ｇの純粋な４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒ
ドロキシブタン酸を（ジシクロヘキシルアミン塩とし
て）得た（ｍ．ｐ．152〜154℃）。この物質（9.4ｇ）
を酢酸エチル（300ml）から再結晶化しても、融点は上
昇しなかった。
実施例２ 370.62ｇ（1.5モル）の４−（3,4−ジクロルフェニル）
−４−ケトブトン酸［Ｅ．Ａ．ステック等、ジャーナル
・オブ・ザ・アリカン・ケミカル・ソサエティ、第75巻
第1117頁（1953）］と1.505の脱塩水とよりなる混合
物を攪拌しかつ70〜80℃で加熱する一方、130mlの15Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液と47.5mlの1.5Ｎ水酸化ナトリ
ウム水力液とをこれに徐々に少しづつ（in aliquotport
ions）添加した。完全溶液を得るのに要した全時間は約
１時間であり、得られた暗褐色溶液のｐＨ値は10.73（7
8℃）であった。次いで、この溶液を５容のフランジ
付きフラスコに移し、温度を約65℃の（±３℃）に維持
すると共に、1.03mlの15Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を含
有する100.3mlの脱塩水に溶解しした19.86ｇ（0.525モ
ル）のナトリウムボロハイドライドよりなる溶液を44分
間かけて滴加した。この工程が完了した後、得られた反
応混合物をさらに同温度にて約２時間攪拌した。添加工
程が完結してから６分間後に採取した試料の薄層クロマ
トグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析は、ケト−酸出発物
質が完全に存在しないことを示した。かくして、この溶
液は４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ
ブタン酸をナトリウム塩として含有していた。これを生
成物の単離を必要とすることなく次の工程にそのまま使
用した。
−４−ケトブトン酸［Ｅ．Ａ．ステック等、ジャーナル
・オブ・ザ・アリカン・ケミカル・ソサエティ、第75巻
第1117頁（1953）］と1.505の脱塩水とよりなる混合
物を攪拌しかつ70〜80℃で加熱する一方、130mlの15Ｎ
水酸化ナトリウム水溶液と47.5mlの1.5Ｎ水酸化ナトリ
ウム水力液とをこれに徐々に少しづつ（in aliquotport
ions）添加した。完全溶液を得るのに要した全時間は約
１時間であり、得られた暗褐色溶液のｐＨ値は10.73（7
8℃）であった。次いで、この溶液を５容のフランジ
付きフラスコに移し、温度を約65℃の（±３℃）に維持
すると共に、1.03mlの15Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を含
有する100.3mlの脱塩水に溶解しした19.86ｇ（0.525モ
ル）のナトリウムボロハイドライドよりなる溶液を44分
間かけて滴加した。この工程が完了した後、得られた反
応混合物をさらに同温度にて約２時間攪拌した。添加工
程が完結してから６分間後に採取した試料の薄層クロマ
トグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析は、ケト−酸出発物
質が完全に存在しないことを示した。かくして、この溶
液は４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−ヒドロキシ
ブタン酸をナトリウム塩として含有していた。これを生
成物の単離を必要とすることなく次の工程にそのまま使
用した。
実施例３ 実施例２に記載したように４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−４−ヒドロキシブタン酸を含有する温いアルカリ
性水溶液を攪拌しかつ57〜62℃で加熱する一方、5.8Ｎ
塩酸（436ml）を65分間かけて徐々に滴加した。最初の3
0分間の添加工程においては発泡のために特に注意を払
った。この工程が完了した後、得られた油と酸性化水と
の反応混合物を攪拌しかつ65〜70℃にて４時間加熱した
後、室温（約20℃）まで冷却した。最終加熱工程の開始
から1、2、 2.5および3.5時間の後に混合物から採取した
試料の薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析
は、ヒドロキシ酸からラクトンへの変換が3.5時間後に
完結したことを示した。最終混合物を徐々に冷却させ、
約16時間にわたり１晩粒状化させ、このようにして得ら
れた白色固体沈澱物を次いで吸引により回収し、次い
で80mlづつの脱塩水により２回洗浄した。漏斗上で最初
に風乾した後、減圧下に46℃にて減圧オーブン内で１晩
（約16時間）乾燥した後、最終的に320ｇ（92％）の純
粋な５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3
H)−フラノン（m.p.64〜65℃）が得られた。
ル）−４−ヒドロキシブタン酸を含有する温いアルカリ
性水溶液を攪拌しかつ57〜62℃で加熱する一方、5.8Ｎ
塩酸（436ml）を65分間かけて徐々に滴加した。最初の3
0分間の添加工程においては発泡のために特に注意を払
った。この工程が完了した後、得られた油と酸性化水と
の反応混合物を攪拌しかつ65〜70℃にて４時間加熱した
後、室温（約20℃）まで冷却した。最終加熱工程の開始
から1、2、 2.5および3.5時間の後に混合物から採取した
試料の薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析
は、ヒドロキシ酸からラクトンへの変換が3.5時間後に
完結したことを示した。最終混合物を徐々に冷却させ、
約16時間にわたり１晩粒状化させ、このようにして得ら
れた白色固体沈澱物を次いで吸引により回収し、次い
で80mlづつの脱塩水により２回洗浄した。漏斗上で最初
に風乾した後、減圧下に46℃にて減圧オーブン内で１晩
（約16時間）乾燥した後、最終的に320ｇ（92％）の純
粋な５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3
H)−フラノン（m.p.64〜65℃）が得られた。
実施例４ 22.5mlの塩化メチレンにおける19.5ｇ（0.25モル）のベ
ンゼンと13.5ｇ（0.10モル）の塩化アルミニウムとより
なる充分攪拌されたスラリーへ、塩化メチレン22.5mlに
溶解させた23.1ｇ（0.10モル）の５−（3,4−ジクロル
フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の
生成物）よりなる溶液を滴加した。この添加工程は15分
間かけて行ったが、その間反応混合物の温度は23℃から
35℃まで上昇した。この工程が終了した後、反応混合物
を室温（約20℃）にて２時間攪拌し、その間暗褐色の溶
液が生じた。1.5時間後に採取した混合物の試料の薄層
クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析は、この時点
で出発物質が存在しないことを示した。次いで、この攪
拌混合物を20mlの濃塩酸を含有する100ｇの氷に注ぎ込
み、得られた酸性の水性混合物を15分間攪拌した。得ら
れた２相系の有機相を次いで分離し、充分に水洗し、次
いで大気圧蒸留して塩化メチレンを除去した。次いで、
残留物をヘキサンにより滴加処理し、室温まで冷却し、
かくして淡褐色固体の沈澱物を得た。この物質を室温に
て１時間粒状化させ、最終的に吸引過により混合物か
ら回収し、新鮮な少量部のヘキサンで洗浄した。減圧下
で恒量になるまで乾燥させたところ、最終的に28.0ｇ
（91％）の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェ
ニルブタン酸（m.p.121〜122℃）が得られた［Ｗ．Ｍ．
ウェルヒ、ジュニア等によれば米国特許第4,536,518号
またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第27巻第11号第1508頁（1984）のいずれにおいても
m.p.118〜120℃である］。この物質の核磁気共鳴スペク
トルは、上記従来技術にてＷ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア
等により記載された方法で作成された標準試料のスペク
トルと同一であることが判明した。
ンゼンと13.5ｇ（0.10モル）の塩化アルミニウムとより
なる充分攪拌されたスラリーへ、塩化メチレン22.5mlに
溶解させた23.1ｇ（0.10モル）の５−（3,4−ジクロル
フェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の
生成物）よりなる溶液を滴加した。この添加工程は15分
間かけて行ったが、その間反応混合物の温度は23℃から
35℃まで上昇した。この工程が終了した後、反応混合物
を室温（約20℃）にて２時間攪拌し、その間暗褐色の溶
液が生じた。1.5時間後に採取した混合物の試料の薄層
クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析は、この時点
で出発物質が存在しないことを示した。次いで、この攪
拌混合物を20mlの濃塩酸を含有する100ｇの氷に注ぎ込
み、得られた酸性の水性混合物を15分間攪拌した。得ら
れた２相系の有機相を次いで分離し、充分に水洗し、次
いで大気圧蒸留して塩化メチレンを除去した。次いで、
残留物をヘキサンにより滴加処理し、室温まで冷却し、
かくして淡褐色固体の沈澱物を得た。この物質を室温に
て１時間粒状化させ、最終的に吸引過により混合物か
ら回収し、新鮮な少量部のヘキサンで洗浄した。減圧下
で恒量になるまで乾燥させたところ、最終的に28.0ｇ
（91％）の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェ
ニルブタン酸（m.p.121〜122℃）が得られた［Ｗ．Ｍ．
ウェルヒ、ジュニア等によれば米国特許第4,536,518号
またはジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー、第27巻第11号第1508頁（1984）のいずれにおいても
m.p.118〜120℃である］。この物質の核磁気共鳴スペク
トルは、上記従来技術にてＷ．Ｍ．ウェルヒ、ジュニア
等により記載された方法で作成された標準試料のスペク
トルと同一であることが判明した。
実施例５ 18℃の窒素雰囲気下で２の４ッ首丸底反応フラスコに
容れた126.4ｇ（1.49モル）のベンゼンと86.4ｇ（0.640
モル）の塩化アルミニウムとよりなる充分攪拌されたス
ラリーへ、ベンゼン800mlに溶解させた149.6ｇ（0.648
モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−
２(3H)）−フラノン（実施例３の生成物）よりなる溶液
を徐々に滴加した。滴加工程を50分間かけて行ない、そ
の間反応混合物の温度を約15〜20℃の範囲に氷浴によっ
て維持した。この工程が完了した後、反応混合物を室温
（約20℃）で２時間攪拌し、その間褐色溶液が生じた。
次いで、攪拌混合物を129.6mlの濃塩酸を含有する１℃
の氷／水648mlに注ぎ入れ、得られた水性の酸性混合物
を30分間攪拌した。得られた２相系の有機層を次いで水
相から分離し、これを集めて100mlのベンゼンで２回抽
出した。ベンゼン相を合して過し、次いで減圧蒸留に
かけてベンゼンを除去した。残留したオフホワイト色の
トビ色固体残留物を次いで500mlのヘキサンにより45分
間かけて粒状化させ、過し、次いで100mlづつの新鮮
なヘキサンで３回洗浄した。次いで、固体生成物とヘキ
サン洗液とを2000mlの３ッ首フラスコに移し、約16時間
にわたり粒状化させた。過して回収した生成物を100m
lづつの新鮮なヘキサンでさらに３回洗絛した後、約50
℃にて減圧乾燥し、最終的に154.7ｇ（77％）の純粋な
４−（3,4−ジクロフェニル）−４−フェニルブタン酸
がオフホワイト色の固体粉末として得られた。この生成
物は、全ゆる点において実施例４の生成物と同一であっ
た。
容れた126.4ｇ（1.49モル）のベンゼンと86.4ｇ（0.640
モル）の塩化アルミニウムとよりなる充分攪拌されたス
ラリーへ、ベンゼン800mlに溶解させた149.6ｇ（0.648
モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−
２(3H)）−フラノン（実施例３の生成物）よりなる溶液
を徐々に滴加した。滴加工程を50分間かけて行ない、そ
の間反応混合物の温度を約15〜20℃の範囲に氷浴によっ
て維持した。この工程が完了した後、反応混合物を室温
（約20℃）で２時間攪拌し、その間褐色溶液が生じた。
次いで、攪拌混合物を129.6mlの濃塩酸を含有する１℃
の氷／水648mlに注ぎ入れ、得られた水性の酸性混合物
を30分間攪拌した。得られた２相系の有機層を次いで水
相から分離し、これを集めて100mlのベンゼンで２回抽
出した。ベンゼン相を合して過し、次いで減圧蒸留に
かけてベンゼンを除去した。残留したオフホワイト色の
トビ色固体残留物を次いで500mlのヘキサンにより45分
間かけて粒状化させ、過し、次いで100mlづつの新鮮
なヘキサンで３回洗浄した。次いで、固体生成物とヘキ
サン洗液とを2000mlの３ッ首フラスコに移し、約16時間
にわたり粒状化させた。過して回収した生成物を100m
lづつの新鮮なヘキサンでさらに３回洗絛した後、約50
℃にて減圧乾燥し、最終的に154.7ｇ（77％）の純粋な
４−（3,4−ジクロフェニル）−４−フェニルブタン酸
がオフホワイト色の固体粉末として得られた。この生成
物は、全ゆる点において実施例４の生成物と同一であっ
た。
実施例６ ７℃にて窒素雰囲気下で２の４ッ首丸底反応フラスコ
に容れたｏ−ジクロルベンゼン186ml中の126.22ｇ（1.4
9モル）のベンゼン（146.3ml）と86.4ｇ（0.640モル）
の塩化アルミニウムとよりなる充分攪拌したスラリー
へ、ｏ−ジクロルベンゼン600mlに溶解した。149.6ｇ
（0.648モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒ
ドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）よりなる
溶液に徐々に滴加した。この添加工程を2.5時間かけて
行ない、その間反応混合物の温度を氷浴により約７〜９
℃の範囲に維持した。この工程が完了した後、反応混合
物を室温（約20℃）で35分攪拌し、次いで水650mlと濃
塩酸130mlとの−４℃における混合物に入れて急冷し、
得られた水性の酸性混合物の温度をこの急冷工程の期間
中28℃以下に維持した。この混合物（白色スラリー）を
10分間攪拌し、次いで２層に分離させた。有機層を集め
て等容量の温水で２回洗浄し、次いで550mlのこの洗浄
された層を３の４ッ首丸底フラスコに移し、500mlの
水と60mlの50％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次い
で10分間攪拌した。次いで、得られた有機層を水性苛性
ソーダ層から分離し、再び500mlの50％水酸化ナトリウ
ム水溶液で再抽出した。次に水性の苛性ソーダ層を合し
て300mlの塩化メチレンで抽出し、この有機層を次いで
分離し、合して減圧蒸留にかけ、大部撫分の塩化メチレ
ンを除去した。残留した濃厚液体物質に少量の標準４−
（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸
（実施例４におけると同様に作成）を接種し、次いで約
30分間攪拌した後、極めて濃厚な結晶スラリーが得ら
れ、次いでこれに400mlのヘプタンを添加した。得られ
た混合物を次いで約16時間（すなわち１晩）攪拌し、
過し、結晶生成物を次いで吸引過により回収し、新た
な部分のヘプタンで洗浄して白色固体物質を得た。この
生成物を500mlのヘプタンで再びパルプ化し、次いで
過し、これを減圧オーブン内で恒量に達するまで乾燥し
た後、最終的に82.0ｇ（41％）の純粋な４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−フェニルブタン酸が得られた。
これは全ゆる点で実施例４の生成物と同一であった。
に容れたｏ−ジクロルベンゼン186ml中の126.22ｇ（1.4
9モル）のベンゼン（146.3ml）と86.4ｇ（0.640モル）
の塩化アルミニウムとよりなる充分攪拌したスラリー
へ、ｏ−ジクロルベンゼン600mlに溶解した。149.6ｇ
（0.648モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒ
ドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）よりなる
溶液に徐々に滴加した。この添加工程を2.5時間かけて
行ない、その間反応混合物の温度を氷浴により約７〜９
℃の範囲に維持した。この工程が完了した後、反応混合
物を室温（約20℃）で35分攪拌し、次いで水650mlと濃
塩酸130mlとの−４℃における混合物に入れて急冷し、
得られた水性の酸性混合物の温度をこの急冷工程の期間
中28℃以下に維持した。この混合物（白色スラリー）を
10分間攪拌し、次いで２層に分離させた。有機層を集め
て等容量の温水で２回洗浄し、次いで550mlのこの洗浄
された層を３の４ッ首丸底フラスコに移し、500mlの
水と60mlの50％水酸化ナトリウム水溶液を添加し、次い
で10分間攪拌した。次いで、得られた有機層を水性苛性
ソーダ層から分離し、再び500mlの50％水酸化ナトリウ
ム水溶液で再抽出した。次に水性の苛性ソーダ層を合し
て300mlの塩化メチレンで抽出し、この有機層を次いで
分離し、合して減圧蒸留にかけ、大部撫分の塩化メチレ
ンを除去した。残留した濃厚液体物質に少量の標準４−
（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン酸
（実施例４におけると同様に作成）を接種し、次いで約
30分間攪拌した後、極めて濃厚な結晶スラリーが得ら
れ、次いでこれに400mlのヘプタンを添加した。得られ
た混合物を次いで約16時間（すなわち１晩）攪拌し、
過し、結晶生成物を次いで吸引過により回収し、新た
な部分のヘプタンで洗浄して白色固体物質を得た。この
生成物を500mlのヘプタンで再びパルプ化し、次いで
過し、これを減圧オーブン内で恒量に達するまで乾燥し
た後、最終的に82.0ｇ（41％）の純粋な４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−フェニルブタン酸が得られた。
これは全ゆる点で実施例４の生成物と同一であった。
実施例７ 還流凝縮器を装着した25mlの丸底反応フラスコに、8.0
ｇ（0.083モル）のメタンスルホン酸を入れた。次いで
この物質を95℃まで加熱し、これにこの時点で２l（0.0
22モル）のベンゼンに溶解した。1.0ｇ（0.004モル）の
５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−
フラノン（実施例３の生成物）よりなる溶液を20分間か
けて滴加した。この工程が完了した後、反応混合物を95
℃にて７時間攪拌し、次いで冷却し、60ｇの氷上に入れ
て急冷した。この急冷した反応混合物が室温（20℃）に
なった後、これを30mlづつのジエチルエーテルで３回抽
出した。次いで、分離したエーテル層を合し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で逆洗し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過により乾燥剤を除去しかつ溶媒を
減圧下での蒸発により除去した後、最終的に残留油が得
られ、これは粗製４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4
−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであることが証明さ
れた。次いで、この物質を20ｇの70−230メッシュシリ
カゲルにてクロマトグラフィーにかけ、その際25％酢酸
エチル／ヘキサンを溶離液として使用した。このように
して、最終的に724mg（62％）の純粋な４−（3,4−ジク
ロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノ
ンが得られ、これは全ゆる点で米国特許第4,536,518号
の実施例１（Ｅ）の生成物と同一であった。
ｇ（0.083モル）のメタンスルホン酸を入れた。次いで
この物質を95℃まで加熱し、これにこの時点で２l（0.0
22モル）のベンゼンに溶解した。1.0ｇ（0.004モル）の
５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−
フラノン（実施例３の生成物）よりなる溶液を20分間か
けて滴加した。この工程が完了した後、反応混合物を95
℃にて７時間攪拌し、次いで冷却し、60ｇの氷上に入れ
て急冷した。この急冷した反応混合物が室温（20℃）に
なった後、これを30mlづつのジエチルエーテルで３回抽
出した。次いで、分離したエーテル層を合し、重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液で逆洗し、次いで無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過により乾燥剤を除去しかつ溶媒を
減圧下での蒸発により除去した後、最終的に残留油が得
られ、これは粗製４−（3,4−ジクロルフェニル）−3,4
−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであることが証明さ
れた。次いで、この物質を20ｇの70−230メッシュシリ
カゲルにてクロマトグラフィーにかけ、その際25％酢酸
エチル／ヘキサンを溶離液として使用した。このように
して、最終的に724mg（62％）の純粋な４−（3,4−ジク
ロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノ
ンが得られ、これは全ゆる点で米国特許第4,536,518号
の実施例１（Ｅ）の生成物と同一であった。
実施例８ 還流凝縮器を装着した20mlの丸底反応フラスコに、1.0
ｇ（0.004モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジ
ヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）と４ml
（0.045モル）のベンゼンと５mlの96％硫酸（0.094モ
ル）とを入れた。これらは全て室温（約20℃）で添加し
た。得られた反応混合物を次いで95℃にて１時間加熱
し、次いで140℃にて1.5時間加熱した。この工程が終了
した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで40ｇの氷
上に注ぎ入れて急冷した。得られた水性混合物を室温に
て１８時間攪拌し後、淡緑色の固体生成物を吸引過に
より回収しかつ恒量になるまで風乾した。このようにし
て最終的に740mg（63％）の高品質の４−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン
が得られ、これは、薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．
Ｃ．）分析および高電界（high field）プロトンおよび
炭素核磁気共鳴データによって証明されたのだが、極く
微量の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニル
ブタン酸を含有していた。
ｇ（0.004モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジ
ヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）と４ml
（0.045モル）のベンゼンと５mlの96％硫酸（0.094モ
ル）とを入れた。これらは全て室温（約20℃）で添加し
た。得られた反応混合物を次いで95℃にて１時間加熱
し、次いで140℃にて1.5時間加熱した。この工程が終了
した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで40ｇの氷
上に注ぎ入れて急冷した。得られた水性混合物を室温に
て１８時間攪拌し後、淡緑色の固体生成物を吸引過に
より回収しかつ恒量になるまで風乾した。このようにし
て最終的に740mg（63％）の高品質の４−（3,4−ジクロ
ルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン
が得られ、これは、薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．
Ｃ．）分析および高電界（high field）プロトンおよび
炭素核磁気共鳴データによって証明されたのだが、極く
微量の４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニル
ブタン酸を含有していた。
実施例９ 還流凝縮器を装着した250mlの丸底反応フラスコに、10
ｇ（0.04モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジ
ヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）と20ml
（0.22モル）のベンゼンと80ｇ（0.830モル）のメタン
スルホン酸とを室温（約20℃）にて入れた。この反応混
合物を次いで、100℃にて２０時間加熱した。この工程
が終了した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、
200ｇの氷に注いで急冷した。この時点で、50mlの塩化
メチレンを添加しかつ水相のｐＨを167mlの20％水酸化
ナトリウム水溶液で11.3に調整した。さらに50mlの塩化
メチレンを塩基性の水性混合物に添加し、水相を抽出し
た。分離した水相を再び50mlの塩化メチレンで抽出し、
有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、次いで大気圧蒸留にかけて溶媒を除去した。蒸留
工程に際し、塩化メチレンを全部で50mlのヘキサンと75
mlのイソプロピルエーテルとで置換した。残留蒸留物の
全量が約90mlまで減少したとき、この反応溶液を室温ま
で絶えず攪拌しながら冷却した。この温度（すなわち約
20℃）で18時間攪拌した後、淡黄色の固体生成物を吸引
過によって回収し、恒量になるまで風乾した。このよ
うにして、最終的に7.24ｇ（62％）の高品質の４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンが得られた。
ｇ（0.04モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジ
ヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）と20ml
（0.22モル）のベンゼンと80ｇ（0.830モル）のメタン
スルホン酸とを室温（約20℃）にて入れた。この反応混
合物を次いで、100℃にて２０時間加熱した。この工程
が終了した後、反応混合物を室温まで冷却し、次いで、
200ｇの氷に注いで急冷した。この時点で、50mlの塩化
メチレンを添加しかつ水相のｐＨを167mlの20％水酸化
ナトリウム水溶液で11.3に調整した。さらに50mlの塩化
メチレンを塩基性の水性混合物に添加し、水相を抽出し
た。分離した水相を再び50mlの塩化メチレンで抽出し、
有機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
過し、次いで大気圧蒸留にかけて溶媒を除去した。蒸留
工程に際し、塩化メチレンを全部で50mlのヘキサンと75
mlのイソプロピルエーテルとで置換した。残留蒸留物の
全量が約90mlまで減少したとき、この反応溶液を室温ま
で絶えず攪拌しながら冷却した。この温度（すなわち約
20℃）で18時間攪拌した後、淡黄色の固体生成物を吸引
過によって回収し、恒量になるまで風乾した。このよ
うにして、最終的に7.24ｇ（62％）の高品質の４−（3,
4−ジクロルフェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフ
タレノンが得られた。
実施例10 実施例７に記載した手順を反復したが、ただしメタンス
ルホン酸の代りにポリ燐酸を酸触媒として使用し、前記
と同じモル割合を使用した。この特定の場合、得られた
対応の最終生成物はやはり純粋な４−（3,4−ジクロル
フェニル）−3,4ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであ
った。五酸化燐、塩化アルミニウムおよび四塩化チタン
をそれぞれ個々にメタンスルホン酸の代りに用い、この
場合も前記同じモル割合を用いることにより、同様な結
果が得られた。
ルホン酸の代りにポリ燐酸を酸触媒として使用し、前記
と同じモル割合を使用した。この特定の場合、得られた
対応の最終生成物はやはり純粋な４−（3,4−ジクロル
フェニル）−3,4ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであ
った。五酸化燐、塩化アルミニウムおよび四塩化チタン
をそれぞれ個々にメタンスルホン酸の代りに用い、この
場合も前記同じモル割合を用いることにより、同様な結
果が得られた。
実施例11 実施例２に記載したようにして作成した４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸（5.0ｇ、
0.018モル）を含有するアルカリ性水溶液25mlを25mlの
塩化メチレンで処理し、かつ水相のｐＨを96％硫酸（1.
5ml）により1.0まで調整した。次いで、２つの層を分離
させ、得られた有機抽出物を蒸留装置を備えた100mlの
丸底反応フラスコに移した。この時点で25ml（0.28モ
ル）のベンゼンを添加し、かつ塩化メチレン溶媒を大気
圧蒸留によって除去した。その後、さらに25mlの96％硫
酸（0.48モル）と5ml（0.056モル）のベンゼンとを残留
蒸留物へ添加し、かつこれを容れた反応フラスコから先
ず最初に蒸留装置を取外した後にこれに還流凝縮器を装
着した。次いでフラスコ内の反応混合物を95℃にて１時
間加熱し、次いで135℃にて３時間加熱した。この工程
が終了した後、得られた混合物を室温（約25℃）まで冷
却し、次いで200ｇの氷に注いで急冷した。得られた水
相を次いで塩化チレンで２回抽出し（50ml／10ml）、有
機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過
した。過により乾燥剤を除去し、減圧下での蒸発によ
り溶媒を除去した後、最終的に2.89ｇの残留物質が黄色
の泡として得られた。薄層クロマトグラフィー分析
（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）および高電界プロトン核磁気共鳴デー
タは、この泡の主成分が４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであるこ
とを示した。
クロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸（5.0ｇ、
0.018モル）を含有するアルカリ性水溶液25mlを25mlの
塩化メチレンで処理し、かつ水相のｐＨを96％硫酸（1.
5ml）により1.0まで調整した。次いで、２つの層を分離
させ、得られた有機抽出物を蒸留装置を備えた100mlの
丸底反応フラスコに移した。この時点で25ml（0.28モ
ル）のベンゼンを添加し、かつ塩化メチレン溶媒を大気
圧蒸留によって除去した。その後、さらに25mlの96％硫
酸（0.48モル）と5ml（0.056モル）のベンゼンとを残留
蒸留物へ添加し、かつこれを容れた反応フラスコから先
ず最初に蒸留装置を取外した後にこれに還流凝縮器を装
着した。次いでフラスコ内の反応混合物を95℃にて１時
間加熱し、次いで135℃にて３時間加熱した。この工程
が終了した後、得られた混合物を室温（約25℃）まで冷
却し、次いで200ｇの氷に注いで急冷した。得られた水
相を次いで塩化チレンで２回抽出し（50ml／10ml）、有
機抽出物を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過
した。過により乾燥剤を除去し、減圧下での蒸発によ
り溶媒を除去した後、最終的に2.89ｇの残留物質が黄色
の泡として得られた。薄層クロマトグラフィー分析
（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）および高電界プロトン核磁気共鳴デー
タは、この泡の主成分が４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンであるこ
とを示した。
実施例12 125mlのポリプロピレン反応容器に、3.0ｇ（0.012モ
ル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２
(3H)−フラノン（実施例３の生成物）を６ml（0.067モ
ル）のベンゼンに溶解させて入れた。次いで、この反応
容器にポリプロピレンマニホールドに装着し、20ml（1.
0モル）の無水弗化水素酸（弗化水素）を上記ベンゼン
溶液を含有する容器に−78℃で蒸留して入れた。次い
で、反応混合物を室温（約20℃）まで加温し、次いでこ
の温度にて18時間攪拌した。この工程が終了した後、過
剰の弗化水素酸およびベンゼンを混合物から減圧蒸留に
より除去し、回収した弗化水素酸を酸化カルシウムで洗
浄した。次いで、この系を窒素でパージし、反応容器を
次いで弗化水素酸マニホールドから取外した。この時点
で30mlの塩化チレンと５mlの水とをポリプロピレン反応
容器に添加し、その内容物を次いで０℃まで冷却した。
次いで、水酸化ナトリウム水溶液（1.0Ｎ）を反応系へ
水溶液のｐＨが12.0の値に調整されるまで添加した（こ
れには13mlの塩基の添加を必要とした）。生じた有機層
を次いで２相系から分離し、水相を再び30mlの塩化メチ
レンで抽出した。有機層を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥しかつ過し、そして得られた有機液を次いで
125mlの丸底フラスコに移した後、大気圧蒸留により濃
縮した。体積が最初に約30mlまで減少した後、ヘキサン
（40ml）を添加し、蒸留を留出物の温度が67℃に達する
まで再開した。この時点で加熱外套を除去したところ、
５分間以内に白色沈澱物が生成し始めた。生じた白色沈
澱物を16時間攪拌した後、充分沈澱した白色固体生成物
を過によって回収し、次いで減圧オーブン内で恒量に
なるまで乾燥した。このようにして、最終的に3.43ｇ
（97％）の高品質の４−（3,4−ジクロルフェニル）−
3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン（m.p.102〜103
℃）が得られた。この純粋な生成物をさらに薄層クロマ
トグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析および高電界プロト
ンおよび炭素核磁気共鳴データによって特性化した。
ル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２
(3H)−フラノン（実施例３の生成物）を６ml（0.067モ
ル）のベンゼンに溶解させて入れた。次いで、この反応
容器にポリプロピレンマニホールドに装着し、20ml（1.
0モル）の無水弗化水素酸（弗化水素）を上記ベンゼン
溶液を含有する容器に−78℃で蒸留して入れた。次い
で、反応混合物を室温（約20℃）まで加温し、次いでこ
の温度にて18時間攪拌した。この工程が終了した後、過
剰の弗化水素酸およびベンゼンを混合物から減圧蒸留に
より除去し、回収した弗化水素酸を酸化カルシウムで洗
浄した。次いで、この系を窒素でパージし、反応容器を
次いで弗化水素酸マニホールドから取外した。この時点
で30mlの塩化チレンと５mlの水とをポリプロピレン反応
容器に添加し、その内容物を次いで０℃まで冷却した。
次いで、水酸化ナトリウム水溶液（1.0Ｎ）を反応系へ
水溶液のｐＨが12.0の値に調整されるまで添加した（こ
れには13mlの塩基の添加を必要とした）。生じた有機層
を次いで２相系から分離し、水相を再び30mlの塩化メチ
レンで抽出した。有機層を合して無水硫酸マグネシウム
で乾燥しかつ過し、そして得られた有機液を次いで
125mlの丸底フラスコに移した後、大気圧蒸留により濃
縮した。体積が最初に約30mlまで減少した後、ヘキサン
（40ml）を添加し、蒸留を留出物の温度が67℃に達する
まで再開した。この時点で加熱外套を除去したところ、
５分間以内に白色沈澱物が生成し始めた。生じた白色沈
澱物を16時間攪拌した後、充分沈澱した白色固体生成物
を過によって回収し、次いで減圧オーブン内で恒量に
なるまで乾燥した。このようにして、最終的に3.43ｇ
（97％）の高品質の４−（3,4−ジクロルフェニル）−
3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン（m.p.102〜103
℃）が得られた。この純粋な生成物をさらに薄層クロマ
トグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析および高電界プロト
ンおよび炭素核磁気共鳴データによって特性化した。
実施例13 還流凝縮器を装着した25mlの丸底反応フラスコへ、3.0
ｇ、（0.012モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−
ジヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）を６
ml（0.067モル）のベンゼンに溶解させて入れた。この
攪拌ベンゼン溶液へ次いで5.34ml（0.060モル）のトリ
フルオルメタンスルホン酸を温度（約20℃）にて添加
し、次いでさらにこの室温で５分間攪拌した。得られた
反応混合物を次いで75℃にて1.5時間加熱し、最後に室
温まで冷却した。この工程が完了した後、最終混合物を
20ｇの氷に注いで急冷し、次いで30mlの塩化メチレンで
処理した。急冷した反応混合物を次いで15mlの４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性となし、水性媒体のｐＨを
9.0に調節した。この時点で２つの層を分離させ、水層
を再び30mlの塩基メチレンで抽出した。次いで、有機層
を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで過
し、得られた液を125mlの丸底蒸留フラスコに移し
た。塩化メチレン溶媒を次いで大気圧蒸留によりフラス
コ内の蒸留物の体積が約40mlに減少するまで除去し、こ
の時点で40mlのヘキサンを添加すると共に留出物の温度
が67℃に達するまで蒸留を再開した。この時点で加熱外
套を取外す５分間以内に白色沈澱物が生成し始めた。生
じた白色懸濁物を16時間攪拌した後、充分沈澱した白色
固体生成物を過によって回収し、次いで減圧オーブン
内で恒量に達するまで乾燥した。このようにして、最終
的に3.22ｇ（90％）の高品質の４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン（m.
p.103〜104℃）が得られた。この純粋生成物を、さらに
薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析および高
電界プロトンおよび炭素核磁気共鳴データによって特性
化した。
ｇ、（0.012モル）の５−（3,4−ジクロルフェニル）−
ジヒドロ−２(3H)−フラノン（実施例３の生成物）を６
ml（0.067モル）のベンゼンに溶解させて入れた。この
攪拌ベンゼン溶液へ次いで5.34ml（0.060モル）のトリ
フルオルメタンスルホン酸を温度（約20℃）にて添加
し、次いでさらにこの室温で５分間攪拌した。得られた
反応混合物を次いで75℃にて1.5時間加熱し、最後に室
温まで冷却した。この工程が完了した後、最終混合物を
20ｇの氷に注いで急冷し、次いで30mlの塩化メチレンで
処理した。急冷した反応混合物を次いで15mlの４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液で塩基性となし、水性媒体のｐＨを
9.0に調節した。この時点で２つの層を分離させ、水層
を再び30mlの塩基メチレンで抽出した。次いで、有機層
を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで過
し、得られた液を125mlの丸底蒸留フラスコに移し
た。塩化メチレン溶媒を次いで大気圧蒸留によりフラス
コ内の蒸留物の体積が約40mlに減少するまで除去し、こ
の時点で40mlのヘキサンを添加すると共に留出物の温度
が67℃に達するまで蒸留を再開した。この時点で加熱外
套を取外す５分間以内に白色沈澱物が生成し始めた。生
じた白色懸濁物を16時間攪拌した後、充分沈澱した白色
固体生成物を過によって回収し、次いで減圧オーブン
内で恒量に達するまで乾燥した。このようにして、最終
的に3.22ｇ（90％）の高品質の４−（3,4−ジクロルフ
ェニル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノン（m.
p.103〜104℃）が得られた。この純粋生成物を、さらに
薄層クロマトグラフィー（Ｔ．Ｌ．Ｃ．）分析および高
電界プロトンおよび炭素核磁気共鳴データによって特性
化した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 59/56 8930−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 307/30 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (15)
- 【請求項１】(a) ４−3,4−ジクロルフェニル）−４−
ケトブタン酸を、極性プロトン溶媒または非プロトン溶
媒中にて約０〜約100℃の温度で、所望の４−（3,4−ジ
クロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸中間体を生
成させる還元反応が実質的に完結するまでカルボニル還
元剤の選択的作用に付し、 (b) 工程(a)で生成した中間体ヒドロキシ酸を５−（3,
4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノン
に変換し、かつ (c) 次いで工程(b)で生成したγ−ブチロラクトン化合
物をベンゼンと、溶媒としての過剰量の前記試薬中にて
または反応不活性の有機溶媒中にてフリーデル−クラフ
ツ型触媒の存在下に約０〜約100℃の温度にて、所望の
４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−フェニルブタン
酸を生成させる前記γ−ラクトン化合物によるベンゼン
のアルキル化が実質的に完結するまで反応させる、 ことを特徴とする４−（3,4−ジクロルフェニル）−４
−フェニルブタン酸の製造方法。 - 【請求項２】工程(a)で使用するカルボニル還元剤がア
ルカリ金属ボロハイドライドである請求項１記載の方
法。 - 【請求項３】工程(a)で使用する極性プロトン溶媒が水
であり、かつ還元反応を約50〜約75℃の温度にて行なう
請求項２記載の方法。 - 【請求項４】工程(a)で生成した中間体４−（3,4−ジク
ロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸の、工程(b)
で生成する５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒドロ
−２(3H)−フラノンへの変換を、先ず最初にヒドロキシ
酸を反応混合物から単離し、次いでこの酸を芳香族炭化
水素溶媒中にて約55〜約150℃の範囲の温度で所望のγ
−ラクトン化合物への変換が実質的に完結するまで加熱
することにより行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項５】工程(a)で生成した中間体４−（3,4−ジク
ロルフェニル）−４−ヒドロキシブタン酸の、工程(b)
で生成する５−（3,4−ジクロルフェニル）−２(3H)−
フラノンへの変換を、前記ヒドロキシ酸をその場で水性
の酸性溶媒媒体中にて約20〜約100℃の温度で所望のγ
−ラクトン化合物への変換が実質的に完結するまで加熱
することにより行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項６】工程(c)で使用するフリーデル−クラフツ
型触媒が塩化アルミニウムであり、かつフリーデル−ク
ラフツアルキル化反応を約10〜約30℃の温度で行なう請
求項１記載の方法。 - 【請求項７】工程(c)で出発物質として用いるγ−ブチ
ロラクトン化合物対ベンゼン試薬のモル比および前記γ
−ブチロラクトン化合物対塩化アルミニウム触媒のモル
比がそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.0および約1.0：0.
5〜約1.0：10.0である請求項６記載の方法。 - 【請求項８】工程(c)で用いる反応不活性の有機溶媒が
塩化メチレンもしくはｏ−ジクロルベンゼンであり、ま
たは工程(c)を溶媒としての過剰のベンゼンを用いるこ
とにより行なう請求項１記載の方法。 - 【請求項９】５−（3,4−ジクロルフェニル）−ジヒド
ロ−２(3H)フラノン。 - 【請求項１０】４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−
ヒドロキシブタン酸またはそのアルカリ金属もしくはア
ミン付加塩。 - 【請求項１１】４−（3,4−ジクロルフェニル）−４−
ヒドロキシブタン酸もしくは５−（3,4−ジクロルフェ
ニル）−ジヒドロ−２(3H)−フラノンをベンゼンと、溶
媒としての過剰の前記試薬中にてまたは反応不活性の有
機溶媒中にてプロトン触媒またはルイス酸触媒の存在下
に約−20℃〜約180℃の温度で、前記ヒドロキシ酸また
は対応のγ−ブチロラクトン化合物のいずれかによるベ
ンゼンのアルキル化及びこれに続く所望の環状ケトン最
終生成物を生成させる環化が実質的に完結するまで反応
させることを特徴とする４−（3,4−ジクロルフェニ
ル）−3,4−ジヒドロ−１(2H)−ナフタレノンの製造方
法。 - 【請求項１２】触媒として使用するプロトン酸が硫酸、
トリフルオルメタンスルホン酸、弗化水素酸もしくはメ
タンスルホン酸である請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】ヒドロキシ酸もしくはγ−ブチロラクト
ン出発物質対ベンゼン試薬のモル比およびヒドロキシ酸
もしくはγ−ブチロラクトン出発物質対酸触媒のモル比
がそれぞれ約1.0：1.0〜約1.0：20.0および約1.0：0.1
〜約1.0〜90.0の範囲である請求項１１記載の方法。 - 【請求項１４】反応を約15〜約145℃の温度にて行なう
請求項１１記載の方法。 - 【請求項１５】溶媒として過剰のベンゼンを用いること
により反応を行なう請求項１１記載の方法。
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|---|---|---|---|
| US60577 | 1987-06-11 | ||
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS649953A JPS649953A (en) | 1989-01-13 |
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63141429A Expired - Fee Related JPH0627098B2 (ja) | 1987-06-11 | 1988-06-08 | セルトラリン中間体の製造方法 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0295050B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (ja) |
| KR (1) | KR910000780B1 (ja) |
| CN (2) | CN1025328C (ja) |
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| CA (1) | CA1285574C (ja) |
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| DD (2) | DD279013A5 (ja) |
| DE (1) | DE3862434D1 (ja) |
| DK (1) | DK175280B1 (ja) |
| EG (1) | EG18404A (ja) |
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| FI (1) | FI90657C (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| ES2093848T3 (es) * | 1991-12-13 | 1997-01-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de enantiomeros de cetonas. |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| DK0724552T3 (da) * | 1993-11-30 | 1997-12-22 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon |
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