DD287483A5 - Verfahren zum herstellen von 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbuttersaeure als sertralin-zwischenverbindung - Google Patents

Verfahren zum herstellen von 4-(3,4-dichlorphenyl)-4-phenylbuttersaeure als sertralin-zwischenverbindung Download PDF

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Abstract

Ein neues, dreistufiges Verfahren zum Herstellen von * ist offenbart, welches (1) das Reduzieren von * zu * (2) das folgende Umwandeln der als Zwischenprodukt in der ersten Stufe gebildeten Hydroxysaeure zu * und (3) das anschlieszende Umsetzen der gebildeten gamma-Butyrolacton-Verbindung mit Benzol in einer Reaktion vom Friedel-Crafts-Typ zum gewuenschten Endprodukt einschlieszt. Die letztere Verbindung ist als wertvolle Zwischenverbindung bekannt, die zu * und letztlich zu * * (Sertralin) fuehrt, das im Bereich der medizinischen Chemie als bevorzugtes Antidepressivum bekannt ist. Die vorgenannten Verbindungen * und * sind beide neu. Auszerdem ist ein neues Verfahren zum direkten UEberfuehren von * in * offenbart, sowie ein alternatives neues Verfahren zum direkten Umsetzen von * in dieses selbe, als Schluesselverbindung fungierende Zwischenprodukt.{Herstellungsverfahren; Friedel-Crafts-Alkylierung; 4,4-substituierte Buttersaeuren; Naphthalinon; Furanon-Derivat; gamma-Butyrolacton-Derivat; Antidepressivum}

Description

Anwendungsgebiet dir Erfindung
Diese Erfindung bezieht sich auf ein neues und zweckmäßiges Verfahren zum Herstellen eines bekannten Ί,Ί-Diphenylbuttersäure-Derivats. Insbesondere bezieht sie sich auf ein neues, dreistufiges Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure.. die bei der Herstellung des als cls-(1 S)-N-Melhyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin) bekannten Antidepressivums über die Stufe 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon als Zwischenprodukt in einer Schlüsselposition fungiert. Die Erfindung umfaßt innerhalb ihres Rahmens außerdem solche neuen Verbindungen wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure und 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, die im vorgenannten, dreistufigem Verfahren als Zwischenverbindungen eingesetzt werden. Die Erfindung
umfußt zusätzlich sin n-jues Verfahren, um sowohl 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure als auch 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon direkt in das oben erwähnte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon umzuwandeln.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Den bekannten Stand der Technik betreffend ist im US-Patent 4.536.518 von W. M. Welch Jr. et al. wie auch in der Veröffentlichung von W. M. Welch Jr. et al., erschienen im Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984) ein Verfahren zum Herstellen bestimmter 4-(substituiertes Phenyl)-4-(fakultativ substituiertes Phenylj-Buttersäuren beschrieben worden, worin der fakultative Substituent immer ein anderer als Alkoxy ist. Es ist gezeigt, daß diese jeweiligen 4,4-Diphenylbuttersäure-Derivate als Zwischenprodukte von Wert sind, die zu verschiedenen / itidopressiva-Derivaten von cis-4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin führen,cls-(1 S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorpl.enyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalinamin (Sertralin) eingeschlossen, das in dieser Reihe eine besonders bevorzugte Ausführungsform ist. Das bereits bekannte Verfahren, das in den vorgenannten Veröffentlichungen von W. M. Welch Jr. r.\ al. offenbart ist, umfaßt das Synthetisieren der gewünschten
4,4-Diphenylbuttersäure-Zwischenprodukte in einer Vielzahl von Schritten, wobei von der entsprechenden Benzophenon-Verbindung ausgegangen wird. Beispielsweise wird die geeignete substituierte Benzophenon-Ausgangsverbindung zuerst einer basenkatalysierten Stobbe-Kondensation mit Diethylsuccinat unterworfen, gefolgt von Hydrolyse und Decarboxylierung mit 48%iger wäßriger Bromwasserstoffsäurs, wobei die entsprechende 4,4-Diphenylbut-3-ensäure gebildet wird, welche daraufhin durch katalytische Hydrierung oder durch den Einsatz von lodwasserstoffsäure und rotem Phosphor reduziert wird, wobei schließlich die entsprechende 4,4-Diphenylbuttersäure-Zwischenverbindung anfällt.
Ziel der Erfindung
Erfindungsgemäß wird jetzt ein neues und verbessertes Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure zur Verfügung gestellt, deren Wert als Zwischenverbindungen, wie hier vorangehend diskutiert, bekannt ist, und zwar durch eine neuartige, dreistufige Darstellungsmethode, die von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure ausgeht, wobei man das gewünschte Endprodukt leicht in reiner Form und in hoher Ausbeute erhält.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Im einzelnen ist die neue, dreistufige Darstellungsmethode der Erfindung auf ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel:
COOH
(D
gerichtet, worin Z 3,4-Dichlorphenyl ist, d. h. auf eine Verbindung, die als 4-(3,4-Dichlorphenyl)-phenylbuttersäure bekannt ist, welches die Schritte umfaßt:
(a) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure mit der Formel
O U Z-C-CH2CH2COOH
(II)
worin Z wie voranstehend definiert ist, wird in einem polaren protischen Solvens over in einem aprotischen Solvens bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 100X der selektiven Einwirkung eines Carbonylgruppen reduzierenden Agens unterworfen, bis die Reduktion zur gewünschten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure-Zwischenverbindung im wesentlichen vollständig ist;
(b) die als Zwischenverbindung in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure wird in die entsprechende Dihydro-2(3H)-furanon-Verbindung mit der Formel
(III)
worin Z wie voranstehen I definiert ist, überführt; und
(c) darauf wird die in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ bei einer Temperatur von etwa O0C bis 1000C umgesetzt, bis die Alkylierung des Benzols durch die vorgenannte gamma-Lacton-Verbindung mit der Formel (III) zum gewünschten Endprodukt mit der Formel (I) im wesentlichen vollständig ist.
Auf diese Weise wird eine Verbindung wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure über die neuen Zwischenprodukte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttorsäure bzw. 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon leicht auf äußerst einfache Weise in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure überführt. Wie schon voranstehend erwähnt wurde, ist das zuletzt genannte Endprodukt in seiner Eigenschaft als wertvolle Zwischenverbindung bei der Herstellung des Antidepressivums Sertralin bekannt, das die Formel cls-(1 S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin besitzt (siehe US Patent Nr.4.536.518 wie auch Journal of Medicinal Chemistry, Bd.27, Nr. 11, S.1508 [1984)).
Dementsprechend ist auch die neue in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung innerhalb des die Erfindung abdeckenden Bereichs enthalten, welche als Zwischenverbindung für die Herstellung des hisr voranstehend beschriebenen Endprodukts von Wert ist. Die vorliegende Erfindung umfaßt deshalb die neue 5-(substituiertesPhenyl)-dihydro-2(3H)-furanon-Verbindung mit der Formel
worin Z 3,4-Dichlorphenyl ist, d. h. die als 5-i3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon bezeichnete Verbindung. Dieses spezielle 5-(substituiertes Phenyl)-Dihydro-2(3H)-furanon ist das Zwischenprodukt, das spezifisch zu 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure und schließlich zu Sertralin führt, wie voranstehend besprochen.
Zusätzlich umfaßt die Erfindung innerhalb ihres Rahmens die neue mit 4-(3,4-Dichlo! phenyl)-4-hydroxybuttersäure bezeichnete Verbindung, die als Ausgangssubstanz des Schritts (b) verwendet wird, um die vorgenannte neue gamma-Butyrolacton-Zwischenverbindung per se zu bilden. Dementsprechend umfaßt die vorliegende Erfindung auch die neue Hydroxysäure-Verbindung mit der Formel:
Z-^-CH2CH2COOH OH
und deren Alkalimetall- und Amin-Additionssalze, worin Z 3,4-Dichlrophenyl ist. Diese spezielle Säure ist die Ausgangssubstanz mit Schlüsselfunktion im Schritt (b), die als wertvolle Zwischenverbindung bei der Synthese fungiert, die schließlich zu Sertralin führt.
Ebenfalls offenbart innerhalb des diese Erfindung abdeckenden Gebietes ist ein neues Verfahren zum direkten Umwandeln von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanonin4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon,wieauchain alternatives, neues Verfahren zum Überführen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure direkt in dasselbe Zwischenprodukt mit Schlüsselfunk'Jon. Insbesondere umfaßt das neue Umwandlungsverfahren das Umsetzen einer Verbindung mit der Formel
Cl ..
worin R
oder
H I -C-CH2CH2COOH
OH (VII)
ist, mit Benzol im Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines protiscrnn oder lewissauren Katalysators bei einer Temperatur von etwa -2O0C bis etwa 18O0C, bis die Alkylierung des Benzols durch entweder die vorgenannte Hydroxysäure oder die entsprechende gamma-Butyrolacton-Vorbindung und der folgende Ringschluß zum gewünschten Ringketon-Endprodukt im wesentlichen vollständig sind.
Auf diese Weise wird eine bekannte Verbindung wie die schließlich wichtige Ausgangssubstanz, bei der es sich um 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure handelt, leicht über die neuen Zwischenprodukte, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon auf äußerst einfache Weise in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon überfül :. Wie weiter oben ausgeführt, ist das letztgenannte Endprodukt außerdem als wertvolles Zwischenprodukt, einsetzbar bei der lerstellung des Antidepressivums Sertralin, bekannt.
Bezüglich dos erfindungsgemäßen V erfahrene wird die Reduktion von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure zu 4-(3,4-DichlorphenyO-4-hydroxybuttersäure in Stufe (a) durch Einsatz eines Carbonylgruppen reduzierenden Agens ausgeführt, das zur Reduktion eines Ketons in Gegenwart einer Carbonsäuregruppe oder eines Salzes davon fähig ist. Diese Kategorie umfaßt Alkalimetallborhydride und verwandte Reagentien, Aminoborane und von Lithiumaluminiumhydrid abgeleitete Reageniien und Dialkylaluminiumhydrid-Reagentien. Im allgemeinen wird der Reduktionsschritt in einem polaren protischen oder in einem aprotischon Solvens bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 100X ausgeführt, bis die Reduktionsreaktion unter Bildung der
gewünschten 4-Hydroxyverbindung im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte polare protische Solventien für die damit zusammenhängende Verwendung umfassen Wasser und niedere Alkanole (C)-C4) wie Methanol, Ethanol und Isopropanol etc., während bevorzugte r protische Solventien Acetonitril, Dimethylformamid, Diothylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Benzol und ähnliches umfassen. Der letztgenannte Solventien-Typus ist dann besonders bevorzugt, wenn andere Reagentien als die Alkalimetallborhydride eingesetzt werden. Eine bevorzugte Ausführungsform umfaßt die Verwendung eines Alkalimetallborhydrids wie Natriumborhydrid oder ähnliches in einem polaren protischen Solvens wie Wasser bei einer Temperatur von etwa 50°C bis etwa 75°C. Der pH für die Umsetzung in einem derartigen Solvens-Medium wird normalerweise im Bereich von etwa pH 6 bis etwa pH 12 liegen. Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Ketosäure wird in Wasser gelöst, das eine ausreichende Menge Alkalimetallhydroxyd enthält, um den pH innerhalb des vorgenannten, gewünschten pH-Bereichs zu halten. Wenn die Umsetzung vollständig abgelaufen ist, wird das gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure-Zwischenprodukt nach einem üblichen Verfahren bequem aus der Reaktionsmischung isoliert oder als solchem (d. h. in situ) in der nächsten Reaktionsstufe eingesetzt, ohne daß ein weiteres Behandeln notwendig wäre. Wenn die Umsetzung in einem wäßrigen Lösungsmittelmedium wie oben beschrieben (pH 6) durchgeführt wird, wird das Hydroxysäuro-Endprodukt normalerweise in Form eines Alkalimetallsalzes vorliegen.
Die als Zwischenprodukt in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure wird dann in die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung mit der Strukturformel (III) überführt, indem man erst die Hydroxysäure wis oben aufgezeigt aus der Reaktionsmischung isoliert und danach diese Säure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Solvens auf eine Temperatur im Boreich von etwa 550C bis etwa 1500C erhitzt, bis die Umwandlung zu der vorgenannten Lacton-Verbindung im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoff-Solventien für diesen Zweck umfassen diejenigen, die sechs bis acht Kohlenwasserstoffatome besitzen, wie Benzol, Toluol, Xylol und ähnliche. Benzol ist in diesem Zusammenhang besonders bevorzugt, da die Reaktionsmischung dann direkt im nächsten Reaktionsschritt, d. h. bei der Friedel-Crafts-Alkylierung der Stufe (c), eingesetzt werden kann, ohne daß eine Isolierung der als Zwischenverbindung gebildeten Lacton-Verbindung notwendig wäre. Alternativ wird die Umwandlung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure, die in der Stufe (a) gebildet wird, in die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung, die in Stufe (b) gebildet wird, durch Erhitzen der Hydroxysäure in situ in einem wäßrigen, sauren Lösungsmittelmedium bei einer Temperatur von etwa 2O0C bis etwa 1000C bewirkt, bis die Umsetzung zur Lacton-Verbindung mit der Strukturformel (III) im wesentlichen vollständig ist. Das wäßrige, saure Lösungsmittelmedium wird vorzugsweise dadurch erhalten, daß man das in Stufe (a) erhaltene, warme alkalische Lösungsmittelmedium ansäuert; das letztgenannte Medium enthält als Ausgangssubstanz auch die als Zwischenprodukt angefallene Hydroxysäure mit der Strukturformel (IV), die davor in situ gebildet worden war. Die zum Ansäuern bevorzugte Säure ist in diesem Zusammenhang entweder Salzsäure oder Schwefelsäure, und der Heizschritt (b) wird bevorzugt bei einer Temperatur von etwa 55°C bis etwa 8O0C ausgeführt, bis die Lactonisierung im wesentlichen vollständig ist. Nach Abschluß dieser Stufe wird das schließlich entstandene Reaktionsgemisch langsam auf Umgebungstemperatur abgekühlt und auf übliche Weise granuliert, und die gewünschte 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon-Verbindung wird im Anschluß daran vorzugsweise unter Zuhilfenahme von Saugfiltration und ähnlichem oder ansonsten durch Extraktion mit einem Solvens wie Methylenchlorid, das sich auch für die nächste Stufe anbietet, aus der Mischung isoliert.
Der dritte und letzte Schritt des erfindungsgemäßen Vielstufen-Verfahrens umfaßt das Umsetzen der in Stufe (b) erhaltenen gamma-Lacton-Verbindung mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Katalysators bei einer Temperatur von etwa O0C bis etwa 1000C, bis die Alkylierung des Benzols durch die gamma-Lacton-Verbindung mit der Formel (III) zum gewünschten Endprodukt mit der Formel (I) im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte reaktionsinerte organische Solventien für die Verwendung in diesem speziellen Alkylierungsschritt umfassen Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, verschiedene niedere Nitroalkane wie Nitromethan und Nitroether, wie auch halogenierte Benzol-Verbindungen wie o-Dichlorbenzol oder Brombenzol, zusätzlich zu verschiedenen halogenieren niederen Kohlenwasserstoff-Solventien wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform, Trichlorethylen, s-Tetrachlorethan und Tetrachlorkohlenstoff etc. Der bevorzugte Katalysator vom Friedel-Crafts-Typus für die Reaktion der Stufe (c) ist Aluminiumchlorid. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser speziellen Stufe liegt das Molverhältnis der gamma-Butyrolacton-Verbindung mit der Strukturformel (III), die in diesem Schritt als Ausgangssubstanz eingesetzt wird, zum Benzol-Reagens und dem Aluminiumchlorid-Katalysator im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:20,0 bzw. von etwa 1,0:0,5 bis etwa 1,0:10,0, wobei der bevorzugte Bereich, der auf das optimale Verhältnis hinzielt, zwischen etwa 1,0:2,0 und etwa 1,0:15,0 (gamma-Butyrolacton/Benzcl) bzw. zwischen etwa 1,0:1,0 und etwa 1,0:2,0 (gamma-Butyrolacton/Aluminiumchlorid) liegt. So hat sich zum Beispiel als am meisten bevorzugtes Optimal-Verhältnis etwa 1,0:2,5 für gamma-Butyrolacton/Benzol und etwa 1,0:1,0, wenn es sich um die Bestandteile gamma-Butyrolacton/Aluminiumchlorid handelt, erwiesen. Es sollte natürlich klar sein, daß die eingesetzte Menge an Benzol davon abhängen wird, ob dieses außerdem als Solvens für die Umsetzung verwendet wird oder lediglich als Reagens in Kombination mit einem anderen, inerten organischen Solvens der voranstehend besprochenen Art (z. B. Methylenchlorid) dient. Die am meisten bevorzugten Solventien für diese Zwecke sind demzufolge entweder Benzol oder ein halogeniertes niederes Kohlenwasserstoff-Solvens wie Methylenchlorid, wobei die Friedel-Crafts-Alkylierung der Stufe ic) vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 1O0C bis etwa 3O0C ausgeführt wird. Nach Abschluß dieses Schritts wird die gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure leicht auf für Friedel-Crafts-Reaktionen übliche Weise aus der Reaktionsmischung gewonnen, nämlich indem die Mischung zuerst unter Rühren auf Eis gegossen wird, das eine Mineralsäure wie konzentrierte Salzsäure enthält, und dann weiter gerührt wird, um eine Phasentrennung zu bewirken, und im Anschluß daran wird das Produkt aus der organischen Phase isoliert, wobei der letztgenannte Schritt vorzugsweise durch Eindampfen des Solvens hiervon und Kristallisieren des gebildeten Rückstands etc. ausgeführt wird. Auf diese Weise ist dann das neue, dreistufige, erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen der wertvollen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure vollständig.
Bezüglich dei stärker bevorzugten alternativen Weges des erfindungsgemäßtui Verfahrens wird die in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäur3 oder die in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung, nämlich 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, jeweils der Reaktion mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens' als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines protischen oder lewissauren Katalysators bei einer Temperatur von etwa -20cC bis etwa 18O0C unterworfen, bis die Alkylierung des Benzols durch entweder die vorgenannte Hydroxysäure oder die entsprechende gamma-Butyrolacton-Verbindung und der sich anschließende
Ringschluß zum gewünschten Ringketon-Endprodukt, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon, im wesentlichen vollständig sind. Bevorzugte reaktionsinerte organische Solventien für die diesbezügliche Verwendung als Cosolventien umfassen dieselben Solventien, die für Stufe (c) des dreistufigen Verfahrens eingesetzt werden, wobei die am meisten bevorzugten zu dieser Gruppe gehörenden Solventien Methylenchlorid und o-Dichlor benzol sind. Bevorzugte protische oder lewissrure Katalysatoren für diese spezielle Reaktion umfassen (ohne darauf beschränkt zu sein) Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Fluorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid, Phosphorpentachlorid, Titantetrachlorid und verschiedene saure lonenaustausch-Harze, wobei die am meisten bevorzugten zu dieser Gruppe gehörenden Katalysatoren die vier zuerst genannten protischen Säuren sind. In einer bevorzugten Ausführungsform dieser speziellen Reaktion liegt das Molverhältnis von der Hydroxysäure oder dem als Ausgangssubstanz eingesetzten gamma-Butyrolacton zum Benzol-Reagens und dem sauren Katalysator im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:20,0 bzw. von etwa 1,0:0,1 bis etwa 1,0:90,0, wobei die am meisten bevorzugten gamrria-Butyrolacton/Benzol/saurer Katalysator-Verhältnisse im Bereich von etwa 1,0:5,0:0,1 bis etwa 1,0:10,0:90,0 liegen. In der Praxis wird die Umsetzung vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa 15°C bis hinauf zu etwa 1450C durchgeführt, wobei der am meisten bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 15 und 100°C liegt. Handelt es sich bei dem eingesetzten sauren Katalysator um eine protische Säure wie Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Methansulfonsäure, so liegt der bevorzugte Temperaturbereich im allgemeinen zwischen etwa 15 und 100°C, wie oben erwähnt, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 20 und 1000C. Handelt es sich bei der eingesetzten protischen Säure um Fluorwasserstoffsäure, liegt der bevorzugte Temperaturbereich im allgemeinen zwischen etwa 15 und 1CO0C, wie oben erwähnt, und am meisten bevorzugt zwischen etwa 15 und 300C für die auf uer Hand liegenden Zwecke der Erfindung. Wenn dieser Schritt abgeschlossen ist, wird das gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon leicht auf für diese Art Reaktion gängige, übliche Weise gewonnen, wie es weiter oben genauer für die Stufe (c) des dreistufigen Verfahrens dargelegt wird. Auf diese Weise ist das neue einstufige, alternative erfindungsgemäße Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon aus entweder 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon oder 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure dann vollständig.
Die letztlich wichtige Ausgangssubstanz 4-{3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure, die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigt wird, ist eine bekannte Verbindung, die von Fachleuten leicht synthetisiert werden kann, wobei man von gebräuchlichen chemischen Reagenzien ausgeht und übliche Methoden der organischen Synthese anwendet. Beispielsweise läßt sich diese spezielle Verbindung leicht durch Einsatz des Verfahrens von E. A. Stecketal, lioi stellen, wie es im Journal of the American Chemical Society, Bd. 75, S. 1117 (1953) beschrieben ist.
Wie weiter oben bereits erwähnt, ist die als Endprodukt im Hauptverfahren dieser Erfindung anfallende 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure ein wertvolles Zwischenprodukt, das schließlich zu dem Antidepressivum führt, das als Sertralin oder cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin bekannt ist, was in der weiter oben besprochenen, bekannten Technik bereits offenbart wurde. Genauer gesagt wird 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure zuerst in 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphtha!inon überführt und dann schließlich in das racemische cls-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3 4-tetrahydro-1-naphthalinerTiin umgewandelt, bevor es schließlich durch die vielstufige Darstellungsmethode des zum Stand der Technik gehörenden Verfahrens, bereits früher von W. M. Welch Jr. et al. im US-Patent Nr.4.536.518 und im Journal of Medicinal Chemistry, Bd.27, Nr. 11, S. 1508 (1984) beschrieben, in das gewünschte cls-(1 S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin überführt wird. Darüber hinaus stellt der alternative Weg zusätzlich ein einzigartiges, einstufiges Verfahren zum direkten Umwandeln von entweder 4-(3,4 Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure oder von 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon in4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon zur Verfügung, welches dann wie oben dargestellt in Sertralin überführt wird.
Folglich stellt das neue erfindungsgemäße Verfahren die benötigte und wertvolle, oben erläuterte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure in reiner Form und in hoher Ausbeute mittels eines einzigartigen dreistufigen Verfahrens zur Verfügung, was im Hinblick auf die Leichtigkeit der Synthese und die aufzubringenden, stark gesenkten Kosten eine größere Verbesserung darstellt. Zusätzlich erbringt der alternative Weg eine weitere Zeit- und Geldersparnis, da er die dire .,e Gewinnung von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon aus einem der beiden neuen Zwischenverbindungen der vorliegenden Erfindung ermöglicht.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Eine Probe von 193g (0,781 mo!) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure (E. A. Steck et al.. Journal of the American Chemical society, Bd. 75, S. 1117 (1953))] wurde in einem Reaktionskolben mit 772ml Wasser aufgeschlämmt und auf 70-800C erhitzt, während 70ml 15N wäßriges Natriumhydroxid (1,05mol) langsam über einen Zeitraum von einer halben Stunde so zugesetzt wurden, daß der pH des Systems in einem Bereich von 10,7-11,9 gehalten wurde. Der pH-Wert der entstandenen dunkelbraunen Lösung betrug pH 11,7 (bei 750C), und zu diesem Zeitpunkt wurde hierzu im Verlauf eines Zeitraumes von einer halben Stunde eine Lösung gegeben, die aus 10,35g (0,272mol) Natriumborhydrid, gelöst in 52,2ml Wasser, enthaltend 0,53ml 15N wäßriges Natriumhydroxid (0,008 mol), bestand. Nachdem dieser Schritt abgeschlossen war, wurde die gebildete Reaktionsmischung bei dieser selben Temperatur weiter für einen Zeitraum von 45 Minuten gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) einer zu diesem Zeitpunkt entnommenen Probe zeigte das vollständige Fehlen des Ketosäure-Ausgangsmaterials. Diese Lösung enthielt nun 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Form des Natriumsalze.i.
Ein Anteil von 50ml der obigen alkalischen Lösung (5Vol.-%) würde dann dem Re ktionskolben entnommen und mit Eis auf 0-100C gekühlt, während dor pH durch Zusatz von 5 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde (wobei die Temperatur durchgehend während des Verlaufs dieses Zugabeschnitts unterhalb von 10°C gehalten wurde). Nach Abschluß dieses Schritts wurde die entstandene Lösung mit Methylenchlorid extrahiert, und die organischen Extrakte wurden daraufhin vereinigt, mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nachdem das Trockenmittel durch Filtration und das Solvens durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt worden waren, erhielt man 10g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäui 3 in Form eines braun-orangefarbenen, öligen Rückstands. Das letztgenannte Material wurde anschließend in 40 ml Diethylether gelöst, und zu dieser Lösung gab man auf einmal eine Lösung aus 9,05 g (0,05rr,ol) Dicyclohexylamin, gelöst
in 30ml Diethylether. Die sich bildende, kristalline Suspension wurde dann für einen Zeitraum von einer Stunde gerührt und auf 100C gekühlt. Auf diese Weise erhielt man leicht das entsprechende kristalline Dicyclohexylamin-Salz, das daraufhin mit Hilfe von Saugfiltration gewonnen, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet wurde, und es fielen schließlich 9,6g reine 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure (in Form des Dicyclohexylamin-Salzes) an, Smp. 152-1540C. Umkristallisieren der letztgenannten Substanz (9,4g) aus Ethylacetat (300ml) ließ den Schmelzpunkt nicht ansteigen.
Beispiel 2
Eine Mischung, bestehend aus 370,62g (1,5mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure (E. A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Bd.75, S. 1117 (1953)) und 1,505 Litern demineralisiertem Wasser wurde gerührt und auf 70-80°C erhitzt, während 130ml 15N wäßriges Natriumhydroxid und 47,5ml 1,5N wäßriges Natriumhydroxid nach und nach portionsweise hierzu zugefügt wurden. Die Gesamtzeit, die für das vollständige Auflösen erforderlich war, betrug annähernd eine Stunde, und der pH-Wert der entstandenen, dunkelbraunen Lösung betrug pH 10,73 (bei 780C). Diese Lösung wurde dann in einen 5 Liter fassenden Flanschkolben überführt, und die Temperatur wurde bei etwa 65°C (+30C) gehalten, während eine Lösung aus 19,86g (0,525mol) Natriumborhydrid, gelöst in 100,3ml demineralisiertem Wasser, das 1,03ml 15 N wäßriges Natriumhydroxid enthielt, im Verlauf eines Zeitraumes von 44 Minuten zugetropft wurde. Nachdem dieser Vorgang abgeschlossen war, wurde die gebildete Reaktionsmischung für einen Zeitraum von annähernd zwei Stunden weiter bei dieser Temperatur gerührt. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) einer sechs Minuten nach Beendigung des Zugabeschritts genommenen Probe zeigte das vollständige Fehlen des Ketosäure-Edukts. Diese Lösung enthielt nun 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure in Form des Natriumsalzes. Sie wurde als solche (nämlich in situ) in der nächsten Verfahrensstufe eingesetzt, ohne daß die Isolierung des Produkts notwendig war.
Beispiel 3
Die warme, wäßrige alkalische Lösung, die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure enthielt, wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde gerührt und auf 57-62°C erhitzt, während 5,8 N Salzsäure (436ml) langsam im Verlauf eines Zeitraums von 65 Minuten hierzu zugetropft wurden, wobei man während der ersten halben Stunde des Zugabeschritts besondere Vorsicht walten ließ, daß sich ein Schaum bildete. Nachdem dieser Schritt beendet war, wurde die gebildete Reaktionsmischung aus Öl und angesäuertem Wasser kräftig gerührt und für einen Zeitraum von vier Stunden auf 65-7O0C erhitzt, bevor man sie auf Raumtemperatur (ca. 2O0C) abkühlen ließ. Dünnschichtchromatographische Analyse von Proben, die der Mischung nach 1,2,2,5 und 3,5 Stunden nach Beginn des letzten Heizschrittes entnommen worden waren, zeigten, daß die Umsetzung der Hydroxysäure zum Lacton nach 3,5 Stunden vollständig war. Die schließlich gebildete Mischung ließ man nach und nach abkühlen und über Nacht während eines Zeitraums von etwa 16 Stunden granulieren, und der so erhaltene, weiß gefärbte Niederschlag wurde anschließend durch Saugfiltration gewonnen und daraufhin mit zwei 80-ml-Portionen demineralisiertem Wasser gewaschen. Nach einem ersten Trocknen an der Luft auf dem Filtrationstrichter und anschließendem Trockrien im Vakuum bei 460C in einem Vakuumofen über Nacht (ca. 16 Stunden lang) erhielt man schließlich 320g (92%) reines 5-(3,4-Oichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon, Smp. 64-650C.
Beispiel 4
Unter kräftigem Rühren wurde zu einer Suspension aus 19,5g (0,25 mol) Benzol und 13,5g (0,10mol) Aluminiumclilorid in 22,5ml Methylenchlorid tropfenweise eine Lösung aus 23,1 g (0,10mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (dem Produkt des Beispiels 3), gelöst in 22,5ml Methylenchlorid, zugegeben. Der Zugabeschritt wurde im Verlauf eines 15 Minuten währenden Zeitraums durchgeführt, währenddessen die Temperatur der Reaktionsmischung von 230C auf 350C stieg. Nach Abschluß dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (ca. 200C) für einen Zeitraum von zwei Stunden gerührt, und während dieser Zeit bildete sich eine dunkelbrauno Lösung. Eine dünnschichtchromatographische Analyse (DC) einer nach 1,5 Stunden entnommenen Probe zeigte, daß zu diesem Zeitpunkt keine Ausgangssubstanz mehr vorlag. Unter Rühren wurde die Mischung als nächstes auf 1COg Eis, das 20ml konzentrierte Salzsäure enthielt, gegossen, und die gebildete wäßrige, saure Mischung wurde für einen Zeitraum von 15 Minuten gerührt. Die organische Phase des entstandenen zweiphasigen Systems wurde dann abgetrennt und gut mit Wasser gewaschen, worauf eine Destillation bei Atmosphärendruck folgte, um das Mothylenchlorid zu entfernen. Die zurückgebliebene Flüssigkeit wurde sodann tropfenweise mit Hexan versetzt, und man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen, was zum Ausfallen eines hellbraunen Feststoffs führte. Diese Substanz wurde bei Raumtemperatur für einen Zeitraum von einer Stunde granuliert und schließlich mit Hilfe von Saugfiltration aus der Mischung gewonnen und mit einer kleinen Menge frischen Hexans gewaschen. Nachdem man im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz hatte trocknen lassen, erhielt man schließlich 28,0g (31 %) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure, Smp. 121-1220C (Literatur-Schmelzpunkt 118-1200C nach W. M. Welch Jr. et al., sowohl im US Patent 4.536.518 als auch in Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, Nr. 11, S. 1508 (1984)]. Es zeigte sich, daß ein Kernresonanz-Spektrum der Substanz identisch mit dem einer authentischen Probe war, die nach dem von W. M. Welch Jr. et al. in der vorgenannten, bekannten Literatur beschriebenen Vcfahren hergestellt worden war.
Beispiel 5
Unter kräftigem Rühren wurde zu einer Suspension aus 126,4g (1,49mol) Benzol und 86,4g (0,640mol) Aluminiumchlorid in einem 2 Liter fassenden Vierhals-Rundkolben unter einer Stickstoffatmosphäre bei 18°C langsam tropfenweise eine Lösung aus 149,6g (0,648mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (dem Produkt des Beispiels 3), gelöst in 800ml Benzol, zugesetzt. Der Zugabeschritt wurde während des Verlaufs eines Zeitraums von 50 Minuten durchgeführt, wobei in dieser Zeit die Temperatur der Mischung mit Hilfe eines Eisbades im Bereich von etwa 15-20°C gehalten wurde. Nachdem dieser Schritt abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung boi Raumtemperatur (ca. 2O0C) zwei Stunden lang gerührt, und innerhalb dieses Zeitraumes bildete sich eine braune Lösung. Unter Rühren wurde die Mischung als nächstes in 648 ml Eis/Wasser von 1 °C gegossen, das 129,6ml konzentrierte Salzsäure enthielt, und die gebildete wäßrige, saure Mischung wurde eine halbe Stunde lang gerührt. Die organische Phase des entstandenen zweiphasigen Systems wurde dann von der wäßrigen Phase abgetrennt,
und die letztere wurde aufbewahrt und zweimal mit 10OmI Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzol-Phasen wurden dann filtriert und daraufhin einer Vakuumdestillation unterworfen, um das Benzol zu entfernen. Der schmutzig weiße, goldbronzene, feste Rückstand, der zurückblieb, wurde dann mit 600 ml Hexan 45 Minuten lang granuliert, abfiltriert und anschließend mit dreimal je 100ml frischem Hexan gewaschen. Das feste Produkt und die Hexan-Waschlaugen wurden in einen 2 000ml fassenden Dreihals-Rundkolben überführt und für einen Zeitraum von annähernd 16 Stunden granuliert. Nach Abfiltrieren und Waschen des gewonnenen Produktes mit weiteren drei 100ml-Portionen frischen Hexans und anschließendem Trocknen im Vakuum bei etwa 50°C erhielt man schließlich 154,7 g (77%) reine 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phonylbuttersäure in Form eines schmutzig weißen, festen Pulvers. Dieses Produkt war in jeder Hinsicht mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch.
Beispiel 6
Unter.kräftigem Rühren wurde zu einer Suspension, bestehend aus 126,22g (1,49mol) Benzol (146,3ml) und 86,4g (0,640mol) Aluminiumchlorid in 186ml o-Dichlorbenzol von 70C, die sich unter einer Stickstoff-Atmosphäre in einem 2 Liter fassenden Vierhals-Rundkolben befand, langsam tropfenweise eine Lösung, bestehend aus 149,6g (0,648mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3K)-furanon (dem Produkt des Beispiels 3), gelöst in 600ml o-Dichlorbenzol, gegeben. Der Zugabeschritt wurde innerhalb einer Zeitspanne von 2,5 Stunden durchgeführt, und während dieser Zeit wurde die Temperatur der Reaktionsmischung mit Hilfe eines Eisbades im Bereich von etwa 7-90C gehalten. Nach Beendigung dieses Schrittes wurde die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur (ca. 2O0C) für einen Zeitraum von 35 Minuten gerührt, und dann wurde die Reaktion durch Gießen der Mischung in ein Gemisch aus 650ml Wasser und 130ml konzentrierter Salzsäure von -40C abgebrochen, wobei man die Temperatur der gebildeten wäßrigen, sauren Mischung während des gesamten Verlaufs des Abbruchschritts immer unterhalb von 280C hielt. Die letztere Mischung (inzwischen eine weiße Aufschlämmung) wurde zehn Minuten lang gerührt, worauf man die Trennung in zwei Phasen zuließ. Die gewonnene organische Schicht wurde zweimal mit dem gleichen Volumen warmen Wassers gewaschen, und ein Anteil von 550ml dieser gewaschenen Schicht wurde dann in einen 3 Liter fassenden Vierhals-Rundkolben überführt, und dieser wurde mit 500ml Wasser und 60 ml 50%iger wäßriger Natriumhydroxid-Lösung befüllt, worauf man zehn Minuten lang rühren ließ. Die gebildete organische Phase wurde dann von der wäßrigen Laugen-Schicht abgetrennt und noch einmal mit 500ml 50%igem wäßrigem Natriumhydroxid extrahiert. Die vereinigten wäßrigen, basischen Extrakte wurden als nächstes mit 300ml Methylenchlorid extrahiert, und die letztere organische Phase wurde daraufhin abgetrennt, zurückbehalten und dann einer Vakuumdestillation unterworfen, um den größten Teil des Methylenchlorids zu entfernen. Nachdem das verbliebene, dickflüssige Material mit einer kleinen Menge authentischer 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure (hergestellt wie in Beispiel 4) angeimpft und annähernd eine halbe Stunde gerührt worden war, hatte sich eine sehr dicke, kristalline Suspension gebildet, die daraufhin mit 400ml Heptan aufgefüllt wurde. Die gebildete Mischung wurde dann annähernd 16 Stunden lang (d.h. über Nacht) gerührt und filtriert, und das anschließend durch Saugfiltration gewonnene, kristalline Produkt wurde mit einer frischen Portion Heptan gewaschen, wobe: eine weiße, feste Substanz anfiel. Nachdem letzteres Produkt nochmals in 500ml Hexan suspendiert und dann abfiltriert und in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz getrocknet worden war, erhielt man schließlich 82,0g (41 %) reine 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure, die in jeder Hinsicht mit dem Produkt des Beispiels 4 identisch war.
Beispiel 7
In einem 25ml fassenden Reaktions-Rundkolben, versehen mit einem Rückflußkühler, gab man 8,0g (0,083mol) Mothansulfonsäure. Diese Verbindung wurde dann auf 950C erhitzt, und bei dieser Temperatur wurde eine Lösung aus 1,0g (0,004mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (dem Produkt des Beispiels 3), gelöst in 2 ml (0,022mol) Benzol im Verlauf eines Zeitraums von 20 Minuten zugetropft. Nachdem dieser Schritt abgeschlossen war, wurde die Reaktionsmischung bei 950C sieben Stunden lang gerührt und dann abgekühlt und auf 60g Eis invers abgeschreckt. Als sich die abgeschreckte Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur (ca. 2O0C) aufgewärmt hatte, wurde sie mit drei 30ml Portionen Diethylether extrahiert. Die abgetrennten Etherphasen wurden dann vereinigt und mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung rückgewaschen und im Anschluß daran über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nachdem das Trockenmittel abfiltriert und das Solvens unter vermindertem Druck abgedampft worden war, erhielt man schließlich ein Öl als Rückstand, das sich als rohes 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon erwies. Diese Substanz wurde anschließend unter Verwendung von 25% Ethylacetat/Hexan als Elutionsmittel über 20g Silicagel |70~230mesh) chromatographiert. Auf diese Weise erhielt man schließlich 724mg (62%) reines 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, das in jeder Hinsicht mit dem Produkt des Beispiels 1 (E) des US Patents 4.536.518 identisch war.
Beispiel 8
In einen 20ml fassenden Reaktionskolben mit rundem Boden, versehen mit einem Rückflußkühler, wurden 1,0g (0,004mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3 H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), 4 ml (0,045 mol) Benzol und 5 ml 96%ige Schwefelsäure (0,094 mol) eingefüllt, die alle bei Umgebungstemperatur (ca. 2O0C) zugegeben wurden. Die gebildete Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde lang auf 950C und dann 1,5 Stunden lang auf 14O0C erhitzt. Nach Abschluß dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und dann auf 40g Eis invers abgeschreckt. Nachdem die gebildete wäßrige Mischung 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das schwachgrüne, feste Produkt mittels Saugfiltration isoliert und an der Luft bis zur GewiüusKonstanz getrocknet. Auf diese Weise erhielt man schließlich 740mg (63%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydpj-1(2H)-naphthalinon von guter Qualität, das nur eine Spur 4-(3,4-DichlorphenyD-4-phenylbuttersäure enthielt, wie sich bei einer dünnschichtchromatographischen Analyse und aus den Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohen Feld und von Kohlenstoff ergab.
Beispiel 9
In einen 250ml fassenden runden Reaktionskolben, versehen mit einem Rückflußkühler, wurden 10g (0,04mol) 5(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (aas Produkt des Beispiels 3), 20ml (0,22mol) Benzol und 80g (0,830mol) Methansulfonsäure bei Raumtemperatur (ca. 2O0C) eingefüllt. Dann wurde die Reaktionsmischung 20 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Nach Ende dieses Schritts wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, und dann wurde dio Reaktion durch Gießen auf 200g Eis abgebrochen. Nun wurden 50ml Methylenchloridzugegeben, und der pH der wäßrigen Phase wurde
mit 167 ml 20%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf 11,3 eingestellt. Eine weitere 50ml-Portion Methylenchlorid wurde dann der basisch gemachten wäßrigen Mischung zugesetzt, und die wäßrige Phase wurde extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde nochmals mit 50ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und dann einer Destillation unter Atmosphärendruck unterworfen, um das Solvens zu entfernen. Während der Destillation wurde das Methylenchlorid außerdem durch insgesamt 50ml Hexan und 75ml Isopropylether verdrängt. Als das Gesamtvolumen des verbliebenen Rückstandes auf etwa 90ml verringert worden war, ließ man die Reaktionslösung unter beständigem Rühren auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nachdem man hierbei (d.h. bei etwa 2O0C) 18 Stunden lang gerührt hatte, isolierte man das hellgelbe, feste Produkt durch Saugfiltration und trocknete es an der Luft bis zur Gewichtskonstanz. Auf diese Weise erhielt man schließlich 7,24 g (62%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon von guter Qualität.
Beispiel 10
Das In Beispiel 7 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, mit der Abänderung, daß anstelle von Methansulfonshure Polyphosphorsäure als saurer Katalysator verwendet wurde, wobei dieselben molaren Proportionen wie zuvor eingesetzt wurden. In diesem Falle war das erhaltene entsprechende Endprodukt ebenfalls reines 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2 H)-naphthalinon. Ähnliche Eigenschaften erhielt man auch, wenn man Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid und Titantetrachlorid anstelle von Methansulfonsäure jeweils einzeln einsetzte und dabei wieder dieselben Molverhältnisse anwandte wie zuvor. -
Beispiel 11
Ein Anteil von 25ml der wäßrigen, alkalischen Lösung, die 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure (5,0g, 0,018 mn!) enthielt, hergestellt wie in Beispiel 2 beschrieben, wurde mit 25 ml Methylenchlorid versetzt, und der pH der wäßrigen Phase wurde mit 96%iger Schwefelsäure (1,5ml) auf 1,0 eingestellt. Die beiden Phasen wurden dann getrennt, und der entstandene organische Extrakt wurde in einen 100 ml fassenden Reaktionskolben mit rundem Boden überführt, der mit einer Destillations-Apparatur versehen war. Nun wurden 25ml (0,28mol) Benzol zugesetzt, und das Mothylenchlorid-Solvens wurde durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt. Daraufhin wurden weitere 25ml 96%ige Schwefelsäure (0,48mol) und 5ml (0,056mol) Benzol zum verbliebenen Rückstand gegeben, und der dies enthaltende leaktionskolben wurde daraufhin mit einem Rückflußkühler verbunden, nachdem zuerst die Destillations-Apparatur enuernt worden war. Die im Kolben befindliche Reaktionsmischung wurde dann eine Stunde lang auf 950C und dann drei Stunden lang auf 1350C erhitzt. Nach Beendigung dieses Schritts wurde die gebildete Mischung auf Umgebungstemperatur (ca. 2O0C) abgekühlt, und dann auf 200 g Eis invers abgeschreckt. Die gebildete, wäßrige Phase wurde als nächstes zweimal mit Methylenchlorid (50 ml/10 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Abfiltrieren des Trockenmittels und Eindampfen des Solvens' unter vermindertem Druck erhielt man schließlich 2,89g Material in Form eines gelben Schaums als Rückstand. Dünnschichtchromatographische Analyse (DC) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld zeigten dann, daß der Hauptanteil des Schaums 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2 H)-naphthalinon war.
Beispiel 12
In ein 125 ml fassendes Reaktionsgefäß aus Polypropylen gab man 3,0g (0,012 mol) 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), gelöst in 6ml (0,067mol) Benzol. Das Reaktionsgefäß wurde dann mit einem Mehrwege-Polypropylen-Rohr verbunden, und 20ml (1,0mol) wasserfreie Flußsäure (Fluorwasserstoff) wurde in das Gefäß destilliert, das die vorgenannte Benzol-Lösung von -78°C enthielt. Dann ließ man die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur (ca. 2O0C) aufwärmen und dann 18 Stunden lang rühren. Nach Ende dieses Schritts wurde der Überschuß an Flußsäure und Benzol durch Vakuumdestillation aus der Mischung entfernt, und der rückgewonnene Fluorwasserstoff wurde dann mit Calciumoxid ausgewaschen. Dann wurde das System mit Stickstoff durchgespült, und das Reaktionsgefäß wurde vom Fluorwasserstoff-Mehrfachrohr abgetrennt. Nun wurden 30ml Methylenchlorid und 5ml Wasser in das Polypropylen-Reaktionsgefäß und seinen Inhalt gegeben, und dies wurde dann auf 00C gekühlt. Wäßriges Natriumhydroxd (1,0N) wurde daraufhin dem Reaktionssystcn zugesetzt, bis der pH der wäßrigen Lösung auf einen Wert von pH 12,0 eingestellt war (dafür benötigte man 13 ml Basenzusatz). Die gebildete organische Schicht wurde dann vom zweiphasigen System abgetre int, und die wäßrige Phase wurde nochmals mit 30ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden Js nächstes über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtiert, und das entstandene organische Filtrat wurde darauf in einen 125 ml fassenden Rundkolben überführt, bevor es durch Destillation bei Atmosphärendruck eingeengt wurde. Nachdem das Volumen zuerst auf etwa 30ml eingeengt worden war, wurde Hexan (40ml) zugesetzt, und die Destillation wurde fortgesetzt, bis das Destillat eine Temperatur von 670C erreichte. Nun wurde der Hsizmantel entfernt, und innerhalb von fünf Minuten begann ein weißer Niederschlag auszufallen. Nachdem man die gebildete weiße Suspension 16 Stunden lang hatte rühren lassen, wurdo das nun vollständig ausgefallene, weiße, feste Produkt abfiltriert und anschließend in einem Vakuumofen bis zur Gowichtskonstanz getrocknet. Auf diese Weise erhielt man schließlich 3,43g (97%) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon von guter Qualität, Smp. 102-1ü3°C. Das reine Produkt wurde weiter mit Hilfe von dünnschichtchromatographischer Analyse (DC) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen bei hohem Feld und von Kohlenstoff charakterisiert.
Beispiel 13
In einen 25ml fassenden, runden Reaktionskolben, versehen mit einem Rückflußkühler, füllte man 3,0g (0,012mol) 5-(3,4-DichlorphenyD-dihydro ,.(3H)-furanon (das Produkt des Beispiels 3), gelöst in 6ml (0,067mol) Benzol. Unter Rühren gab man zu der Benzol-Lösung dann bei Umgebungstemperatur (ca. 2O0C) 5,34 ml (0,060 mol) Triflnormethansulfonsäure und rührte von da ab weitere fünf Minuten lang. Die gebildete Reaktionsmischung erhitzte man dann 1,5 Stunden lang auf 750C und ließ sie schließlich auf Umgebungstemperatur abkühlen. Nach Beendigtung dieses Schritts wurde die letztlich erhaltene Mischung auf 20g Eis abgeschreckt und dann mit 30ml Methylenchlorid versetzt. Die abgeschreckte Reaktionsmischung wurde als nächstes mit 15ml 4 N wäßriger Natriumhydroxid· Lösung so basisch gemacht, daß der pH des wäßrigen Mediums auf 9,0 eingestellt wurde. Nun wurden die beiden Phasen getrennt, und die wäßrige Schicht wurde nochmals mit 30ml Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, worauf sie filtriert wurden und das entstandene Filtrat in einen 125ml fassenden, runden Destillationskolben überführt wurdo. Als nächstes
wurde das Methylenchlorid-Solvens durch Destillation bei Atmosphärendruck entfernt, bis das Volumen >:!es Rückstands im Kolben auf ca. 40ml eingeengt war, und nun wurden 40ml Hexan zugesetzt, und die Destillation wurde fortgAsetzt, bis das Destillat eine Temperatur von 67°C erreicht hatte. An diesem Punkt wurde der Heizmantel entfernt, und innerhalb von fünf Minuten begann ein weißer Niederschlag auszufallen. Nachdem man die gebildete weiße Suspension 16 Stunden lang gerührt hatte, isolierte man das nun vollständig ausgefallene, weiße, feste Produkt durch Abfiltrieren und trockneta es anschließend in einem Vakuumofen bis zur Gewichtskonstanz. Auf diese Weise erhielt man schließlich 3,22 g (91 %) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1 (2H)-naphthalinon von guter Qualität, Smp. 103-1040C. Das reine Produkt wurde mit Hilfe von dünnschichtchromatographischer Analyse (DC) und Daten der kernmagnetischen Resonanz von Protonen ei hohem Feld und von Kohlenstoff weiter charakterisiert.

Claims (10)

1. Verfahren zum Herstellen von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure, dadurch gekennzeichnet, daß es die Schritte umfaß*.
(a) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäurei wird in einem polaren protischen Solvens oder in einem aprotischen Solvens bei einer Temperatur von etwa C0C bis etwa 1000C der selektiven Einwirkung eines Carbonylgruppen reduzierenden Agens unterworfen, bis die Reduktion zur gewünschten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure-Zwischenverbindung im wesentlichen vollständig ist;
(b) die als Zwischenverbindung in Stufe (a) gebildete Hydroxysäure wird in das entsprecl:ende 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon uoerführt; und
(c) darauf wird die in Stufe (b) gebildete gamma-Butyrolacton-Verbindung mit Benzol in einem Überschuß dieses Reagens als Solvens oder in einem reaktionsinerten organischen Solvens in Gegenwart eines Katalysators vom Friedel-Crafts-Typ bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 1000C umgesetzt, bis die Alkylierung des Benzols durch die vorgenannte gamma-Lacton-Verbindung zur gewünschten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-phenylbuttersäure im wesentlichen vollständig ist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (a) eingesetzte Carbonylgruppen reduzierende Agens ein Alkalimetallborhydrid ist.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (a) verwendete polare, ρ !Otische Solvens Wasser ist und daß die Reduktions-Reaktion bei einer Temperatur von etwa 500C bis etwa 75°C durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung der in Stufe (a) gebildeten Zwischenverbindung 4-(3,4-D ;hlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure zum in Stufe (b) gebildeten 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon dadurch bewirkt wird, daß zuerst die Hydroxysäure aus der Reaktionsmiscmr ig isoliert wird und sodann diese Säure in einem aromatischen Kohlenwasserstoff-Soivens auf eine Temperatur im Bereich von etwa 55°C bis etwa 15O0C erhitzt wird, bis die Umwandlung in die gewünschte gamma-Lacton-Verbindung im wesentlichen vollständig ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der in Stufe (a) gebildeten Zwischenverbindung 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure zum in Stufe (b) gebildeten 5-(3,4-Dichlorphenyl)-2(3H)-furanon dadurch bewirkt wird, daß die Hydroxysäure in situ in einem wäßrigen, sauren Solvens-Medium auf eine Temperatur von etwa 20°C bis etwa 1000C erhitzt wird, bis die Umwandlung in die gewünschte gamma-Lacton-Verbindung im wesentlichen vollständig ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der in Stufe (c) eingesetzte Katalysator vom Friedel-Crafts-Typ Aluminiumchlorid ist und daß die Friedel-Crafts-Alkylierungsreaktion bei einerTemp9taturvon etwa 100C bis etwa 300C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Molverhältnis von der gamma-Butyrolacton-Verbindung, die in Stufe (c) als Ausgangsverbindung eingesetzt wird, zum Benzol-Reagens und dem Aluminiumchlorid-Katalysator im Bereich von etwa 1,0:1,0 bis etwa 1,0:20,0 bzw. etwa 1,0:0,5 bis etwa 1,0:10,0 liegt.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (c) eingesetzte reaktionsinerte organische Solvens Methylenchlorid ist.
9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das in Stufe (c) eingesetzte reaktionsinerte organiser e Solvens o-Dichlorbenzol ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Stufe (c) unter Verwendung eines Überschusses an Benzol als Solvens durchgeführt wird.
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