FI90657B - Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI90657B FI90657B FI882779A FI882779A FI90657B FI 90657 B FI90657 B FI 90657B FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 90657 B FI90657 B FI 90657B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- dihydro
- furanone
- solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
1 90657
Menetelmä 4-(3,4-dlkloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uutta menetelmää 4-(3,4-dikloori-5 fenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi, joka yhdiste on avainvälituote depressionvastaisen cis-(IS) (4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sentraliini) valmistamisessa 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin kautta.
10 Keksintö koskee myös uudessa menetelmässä käytettäviä välituotteita.
US-patentissa no. 4 536 518 W.M. Welch, Jr et ai. sekä W.M. Welch, Jr et al.:in artikkelissa julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, no. 11, s. 1508 15 (1984) kuvataan menetelmää tiettyjen 4-(substituoitu fe nyyli )-4-( haluttaessa substituoitu fenyyli)butaanihappo-jen valmistamiseksi, joissa mahdollinen substituentti on aina muu kuin alkoksi. Nämä 4,4-difenyylibutaanihappo-johdannaiset ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi väli-20 tuotteina, jotka johtavat cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin eri depressionvastaisiin johdannaisiin, mukaanlukien cis- (IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleeniamiini (sertraliini), joka on tämän sarjan 25 erityisen edullinen toteutustapa. Mainitussa W.M. Welch
Jr.:n et ai. julkaisussa kuvattuun tunnettuun menetelmään kuuluu haluttujen 4,4-difenyylibutaanihappovälituotteiden syntesoiminen monivaiheisesti aloittaen vastaavasta bentsofenoniyhdisteestä. Esimerkiksi sopivasti substi-30 tuoidulle bentsofenonilähtöaineelle suoritetaan ensin emäskatalysoitu Stobbe-kondensointi dietyylisukkinaatil-la, mitä seuraa hydrolyysi ja dekarboksylaatio 48 % vesipitoisella vetybromidihapolla, jolloin saadaan vastaava 4,4-difenyylibut-3-eenihappo, joka sitten pelkistetään 35 katalyyttisellä hydrauksella tai käyttämällä hydriodihap- 2 90657 poa ja punaista fosforia tuottamaan lopulta haluttu 4,4-difenyylibutaanihappovälituote.
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaani-5 hapon valmistamiseksi kolmessa vaiheessa lähtien 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta, jolloin haluttu lopputuote saadaan helposti puhtaana ja suurella saannolla, 10
C00H
15
Z
20 jossa Z on 3,4-dikloorifenyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo, jonka kaava on
25 O
II
Z-C-CH2CH2COOH (II) jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan karbonyy-lipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaa- 30 risessa proottisessa liuottimessa tai aproottisessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-taanihappovälituotteen muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen;
A
3 90657 (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappoväli-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi, jonka kaava on 5 Z ——L ----O (III) 10 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä; ja 15 (c) sen jälkeen vaiheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa lämpötilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla gammalak- toniyhdisteellä halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyy-libutaanihapon muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen.
Tällä tavoin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaa-25 nihappo muuttuu helposti uusien välituotteiden 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon ja 5-(3,4-dikloorifenyyli )-dihydro-2( 3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloorifenyyli ) -3, 4-dihydro-l( 2H)-fenyylibutaanihapoksi mitä kä-tevimmällä tavalla. Kuten edellä on mainittu, viimemaini-30 tun lopputuotteen tiedetään olevan arvokas välituote de-pressionvastaisen aineen sertraliinin valmistamisessa, joka on cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini [katso US-patentti no. 4 536 518 sekä Journal of Medicinal Chemistry, Voi.
35 27, no. 11, s. 1508 (1984)].
4 90 6S7
Keksintö koskee myös vaiheessa (b) valmistettua uutta gamma-butyrolaktonivälituotetta 5-(3,4-dikloorife-nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia.
Lisäksi keksintö koskee uutta 4-(3,4-dikloorife-5 nyyli)-4-hydroksibutaanihappoa, jota käytetään lähtöaineena vaiheessa (b) edellä mainitun gammabutyrolaktonivä-lituotteen valmistamiseen, sekä mainitun hapon alkalime-talli- ja amiiniadditiosuoloja.
5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni 10 voidaan muuttaa suoraan 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftalenoniksi tai vaihtoehtoisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo voidaan muuttaa täksi samaksi avainvälituotteeksi. Menetelmän mukaan yhdiste, jonka kaava on 15 » “-0 * ci 25 jossa R on
f ~[ H
X tai -C-CH9CH9C00H
30 x0 ϊ Z 2 ÖH (VII) (VI) 35 saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mai- 5 90657 nittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai Lewis -happokatalyy-tin läsnäollessa lämpötilassa noin -20 - 180 °C kunnes bentseenin alkylointi joko mainitulla hydroksihapolla tai 5 vastaavalla gammabutyrolaktoniyhdisteellä ja sitä seuraa-va renkaan suIku halutun rengasketonilopputuotteen muodostumiseksi, on oleellisesti täydellinen.
Tällä tavoin muunnetaan helposti lähtöaineena käytettävä tunnettu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaani-10 happo, uusien välituotteiden, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-hydroksibutaanihapon tai 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoniksi mitä helpoimmalla tavalla. Kuten aiemmin on mainittu, jälkimmäisen lopputuotteen 15 tiedetään myös olevan arvokas välituote depressionvastäisen aineen, sertraliinin, valmistamisessa.
Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-ketobutaanihapon pelkistäminen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapoksi vaiheessa (a) 20 suoritetaan käyttäen karbonyylipelkistintä, joka pystyy pelkistämään ketonin karboksyylihapon tai sen suolan läsnäollessa. Tähän kategoriaan kuuluvat alkalimetalliboori-hydridit ja vastaavat aineet, amiiniboraanit ja litium-alumiinihydridistä johdetut reagenssit ja dialkyylialu-25 miinihydridireagenssit. Yleisesti pelkistysvaihe suorite taan polaarisessa proottisessa liuottimessa tai aprootti-sessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 °C - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-hydroksiyhdisteen muodostumiseksi on lähes täydellinen. Edullisia polaarisia prootti-30 siä liuottimia käytettäväksi tässä yhteydessä ovat mm.
vesi ja alemmat alkanolit (C^), kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli jne., kun taas aproottisia liuottimia ovat mm. asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyylifor-mamidi, dimetyyliasetamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, 35 bentseeni ja muut sellaiset. Jälkimmäisentyyppiset liuot- 6 90657 timet ovat erityisen edullisia käytettäessä muita rea-gensseja kuin alkalimetalliboorihydridit. Edulliseen toteutustapaan kuuluu alkalimetalliboorihydridin kuten nat-riumboorihydridin ja vastaavien käyttö polaarisessa 5 proottisessa liuottimessa kuten vedessä lämpötilassa noin 50 °C - 75 °C. Tämän tyyppisessä liuottimessa tapahtuvan reaktion pH on yleensä noin alueella pH 6 - pH 12. Lähtöaine ketohappo liuotetaan veteen joka sisältää riittävän määrän alkalimetallihydroksidia pitämään pH:n yllämaini-10 tulla halutulla alueella. Reaktion valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituote saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmällä tai käytetään sellaisenaan (eli in situ) seuraavassa reaktiovaiheessa enemmän käsittelyn ollessa 15 tarpeeton. Kun reaktio on suoritettu vesipitoisessa liuottimessa, kuten yllä on kuvattu (pH 6), hydroksihap-polopputuote on normaalisti läsnä alkalimetallisuolana.
Vaiheessa (a) muodostettu hydroksihappovälituote muunnetaan sitten vastaavaksi kaavan (111) mukaiseksi 20 gammabutyrolaktoniyhdisteeksi erottamalla ensin hydroksi-happo reaktioseoksesta kuten yllä on kuvattu ja sen jälkeen lämmittämällä mainittua happoa aromaattisessa hiili-vetyliuottimessa lämpötilassa joka on suunnilleen alueella 55 °C - 150 °C kunnes muuttuminen yllämainituksi lak-25 toniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Edullisia aromaattisia hiilivetyliuottimia näihin tarkoituksiin ovat mm. ne joissa on kuudesta kahdeksaan hiiliatomia, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Bentseeni on erityisen edullista tässä yhteydessä koska reaktioseos 30 voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa, eli vaiheen (c) Friedel-Crafts-tyyppisessä alkylaatiossa, lakto-niyhdistevälituotteen eristämisen ollessa tarpeetonta.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon muuntaminen 35 vaiheessa (b) muodostuneeksi vastaavaksi gamma-butyrolak- 7 90 657 toniyhdisteeksi saadaan aikaan kuumentamalla hydroksihap-poa in situ vesipitoisessa happoliuottimessa noin lämpötilassa 20 °C - 100 °C, kunnes muunnos kaavan (III) mukaiseksi laktoniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Vesipi-5 toinen happoliuotin saadaan edullisesti aikaan tekemällä happameksi vaiheessa (a) saatu lämmin vesipitoinen emäksinen liuotin; viimeksimainittu aine sisältää myös kaavan (IV) mukaisen hydroksihappo lähtöainevälituotteen joka oli aiemmin muodostunut in situ. Edullinen happo happa-10 meksi tekemiseen tässä yhteydessä on joko suolahappo tai rikkihappo ja kuumennusvaihe (b) suoritetaan edullisesti noin lämpötilassa 55 °C - 80 °C kunnes laktonisoituminen on lähes täydellinen. Tämän vaiheen valmistuttua lopullinen reaktioseos jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpöti-15 laan ja granuloidaan tavanomaiseen tapaan, ja haluttu 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoniyhdiste eristetään seoksesta edullisesti sellaisella menetelmällä kuin imusuodatus tai vastaava, tai mahdollisesti uuttamalla liuottimena kuten metyleenikloridilla, joka myös-20 kin sopii seuraavaan vaiheeseen.
Tämän keksinnön monivaiheisen menetelmän kolmas ja viimeinen vaihe käsittää vaiheessa (b) saadun gamma-lak-toniyhdisteen reaktion bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertissä orgaa-25 nisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa noin lämpötilassa 0 °C - 100 °C kunnes bentseenin alkylaatio yllämainitulla kaavan (III) mukaisella gammalaktoniyhdisteellä halutun kaavan (I) mukaisen lopputuotteen muodostumiseksi on lähes täydellinen. Edulli-30 siä inerttejä orgaanisia liuottimia käytettäväksi tässä alkylaatiovaiheessa ovat mm. hiilidisulfidi, nitrobent-seeni, eri alemmat nitroalkaanit kuten nitrometaani ja nitroetaani, sekä halogenoidut alemmat hiilivetyliuotti-met kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi, klorofor-35 mi, trikloorietyleeni, -s-tetrakloorietaani Ja hiilitet- 8 90 697 raklorldi jne. Edullinen Friedel-Crafts -tyyppinen katalyytti vaiheen (c) reaktioon on alumiinikloridi. Tämän vaiheen edullisessa toteutustavassa lähtöaineena mainitussa vaiheessa käytetyn kaavan (III) mukaisen gammabuty-5 rolaktoniyhdisteen moolisuhde bentseenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 - 1,0:10,0, edullisen alueen joka suuntautuu optimisuhteeseen ollessa suunnilleen välillä 1,0:2,0 - 1,0:15,0 (gammabutyrolaktoni/-10 bentseeni) ja suunnilleen välillä 1,0:1,0 1,0:2,0 (gamma-butyrolaktoni/alumiinikloridi). Niinpä esimerkiksi hyvin edullisen optimisuhteen on todettu olevan suunnilleen 1,0:2,5 gammabutyrolaktoni/bentseeni -tapauksessa ja suunnilleen 1,0:1,0 gammabutyrolaktoni/alumiinikloridi -15 suhteen kyseessä ollen. On tietysti ymmärrettävä että käytetyn bentseenin määrä riippuu siitä, käytetäänkö sitä myös liuottimena reaktiossa vai vain reagenssina yhdessä muun aiemmin kuvatun tyyppisen inertin orgaanisen liuottimen (esim. metyleenikloridin) kanssa. Edullisimpia 20 liuottimia näihin tarkoituksiin ovat siksi joko bentseeni tai halogenoitu alempi hiilivetyliuotin kuten metyleeni-kloridi, vaiheen (c) Friedel-Crafts -tyyppisen alkylaa-tioreaktion tapahtuessa edullisesti suunnilleen lämpötilassa 10 - 30 °C. Tämän vaiheen valmistuttua haluttu 4-25 (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo saadaan hel posti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, joka on yhteinen Friedel-Crafts -tyyppiselle reaktioille, eli kaatamalla seos ensin sekoitetun jään päälle, joka sisältää mineraalihappoa kuten suolahappoa, jatkaen sekoitusta 30 faasien erottumisen aikaansaamiseksi ja eristämällä sitten tuote orgaanisesta faasista, jälkimmäisen vaiheen tullessa edullisesti suoritetuksi haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä syntyvä jäämä jne. Tällä tavoin tämän keksinnön uusi kolmivaiheinen menetelmä arvokkaan 4-(3,4-35 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi 4- 9 90657 (3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta on nyt täydellinen.
Tämän keksinnön edullisemman vaihtoehtoisen menetelmän mukaan vaiheessa (a) muodostuneen hydroksihappovä-5 lituotteen, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaa-nihapon tai vaiheessa (b) muodostuneen gammabutyrolakto-niyhdisteen, eli 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin, annetaan kummankin reagoida bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai rektio-10 inertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai
Lewis -happokatalyytin läsnäollessa suunnilleen lämpötilassa -20 °C - 180 °C kunnes bentseenin alkylaatio joko mainitulla hydroksihapolla tai vastaavalla gammabutyro-laktoniyhdisteellä, mitä seuraa renkaan sulku halutun 15 rengasketonilopputuotteen eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin muodostumiseksi, on lähes täydellinen. Edullisia reaktioinerttejä orgaanisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat mm. samat liuottimet joita käytettiin kolmivaiheisen menetelmän 20 vaiheessa (c), ja edullisimpia liuottimia ovat metyleeni-kloridi ja -o-diklooribentseeni. Edullisia proottisia tai Lewis-happokatalyyttejä tähän reaktioon ovat mm. (mutta ei ainoastaan) rikkihappo, trifluorimetaasulfonihappo, vetyfluorihappo, metaanisulfonihappo, polyfosforihappo, 25 fosforipentoksidi, alumiinikloridi, fosforipentakloridi, titaanitetrakloridi ja eri happamet ionivaihtohartsit, joista edullisimpia ovat ensimmäiset neljä nimettyä proottista happoa. Tämän reaktion edullisessa toteutustavassa hydroksihapon tai gammabutyrolaktonilähtöaineen 30 moolisuhde bentseenireagensiin ja happokatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 -1,0:90,0, edullisimpien gammabutyrolaktoni/bentseeni/hap-pokatalyyttisuhteiden ollessa suunnilleen välillä 1,0:0,5,0:0,1 - 1,0:10,0:90:0. Käytännössä reaktio suori-35 tetaan edullisesti lämpötilassa joka vaihtelee suunnil- 10 9Π657 leen välillä 15 °C - 145 °C, edullisimman lämpötila-alueen ollessa suunnilleen 15 - 100 °C. Tapauksessa, jossa käytetty happokatalyytti on proottinen happo kuten rikkihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai metaanisul-5 fonihappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 20 - 100 °C. Tapauksessa, jossa käytetty proottinen happo on fluorive-tyhappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 15 - 30 °C nyt 10 käsillä olevaan tarkoitukseen. Tämän vaiheen valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-nafta-lenoni saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, kuten on edellä yksityiskohtaisesti kuvattu kolmivaiheisen menetelmän vaiheessa (c). Tällä tavoin tä-15 män keksinnön uusi yksivaiheinen vaihtoehtoinen menetelmä (4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmistamiseksi 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranonista tai 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaani-haposta, on nyt valmis.
20 Tämän keksinnön menetelmän suorittamiseksi tarvit tava 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappolähtöaine on tunnettu yhdiste, jota alaa taitavat voivat helposti valmistaa lähtien yleisistä kemikaaleista ja käyttäen tavanomaisia orgaanisen synteesin menetelmiä. Esimerkiksi 25 juuri tätä yhdistettä voidaan helposti valmistaa käyttäen E.A. Steckin et ai. menetelmää joka on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953).
Kuten edellä on mainittu, 4-(3,4-dikloorifenyyli)-30 4-fenyylibutaanihappolopputuote, jota tämän keksinnön päämenetelmä tuottaa, on arvokas välituote joka lopulta johtaa depressionvastaiseen aineeseen joka tunnetaan ser-traliinina tai cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli )-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinina, kuten on 35 kuvattu edellä käsitellyn aiemman tiedon yhteydessä. Tar- il 90657 kemmin sanottuna 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappo muutetaan ensin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-1( 2H)-naftaleeniamiiniksi ennen kuin se lopuksi muutetaan halutuksi els-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloo-5 rifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiiniksi W.M. Welch, Jr:n et ai. US-patentissa no. 4 536 518 ja Journal of Medicinal Chemistry, voi. 27, no. 11, s. 1508 (1984) kuvaamalla sinänsä tunnetulla monivaiheisella menetelmällä.
10 Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa 4-(3,4- dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamisen puhtaana ja suurella saannolla sekä pienemmin kustannauksin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 15 193 g (0,781 moolin) näyte 4-(3,4-dikloorifenyy li )-4-ketobutaanihappoa [E.A. Steck Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] lietettiin 772 ml:aan vettä reaktiopullossa ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla lisäten hitaasti 70 ml 15N- vesipitoista 20 natriumhydroksidia (1,05 moolia) puolen tunnin aikana pitäen systeemin pH:ssa 10,7 - 11,9. Syntyvän tummanruskean liuoksen pH-arvo oli 11,7 (75 °C:ssa), jolloin siihen lisättiin liuos joka sisälsi 10,35 g (0,272 moolia) nat-riumboorihydroksidia liuotettuna 52,2 ml:aan vettä ja 25 0,53 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia (0,008 moo lia) puolen tunnin aikana. Tämän vaiheen valmistuttua syntyvää reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 45 minuuttia. Tässä vaiheessa otetun näytteen ohut-kerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täydel-• 30 lisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-dikloo rifenyyli )-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana.
12 90657 50 ml annos ylläkuvattua emäksistä liuosta (5 tila-vuus-%) poistettiin reaktiopullosta ja jäähdytettiin jäällä 0 - 10 °C:seen ja pH säädetiin arvoon 1,0 lisäämällä 5N suolahappoa (pitäen lämpötilan koko ajan alle 10 °C:ssa ko-5 ko tämän lisäysvaiheen ajan). Tämän vaiheen jälkeen syntyvä liuos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saa-10 tiin 10 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa ruskeanoranssina jäämäöljynä. Tämä aine liuotettiin sitten 40 mitään dietyylieetteriä. Syntyvää kiteistä lietettä sekoitettiin ja se jäähdytettiin 10 °C:seen yhden tunnin ajan. Tällä tavoin saatiin helposti vastaava kiteinen syk-15 loheksyyliamiinisuola, joka sitten poistettiin imusuoda-tuksella, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin in vacuo vakiopainoon jolloin lopulta saatiin 9,6 g puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa (disyk-loheksyyliamiinisuolana), sulamispiste 152 - 154 °C. Tämän 20 aineen (9,4 g) uudelleenkiteytys etyyliasetaatista (300 ml) ei kohottanut sulamispistettä.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 370,62 g (1,5 moolia) 4—(3,4-dikloorifenyyli) -4-ketobutaanihappoa /E.A. Steck Journal of 25 the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)/ ja 1,505 litraa demineralisoitua vettä, sekoitettiin ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla vähitellen annoksittain 130 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia ja 47,5 ml 1,5N vesipitoista natriumhydroksidia. Täyteen liu-30 kenemiseen kulunut aika on suunnilleen yksi tunti ja syntyvän tummanruskean liuoksen pH oli 10,73 (78 °C:ssa).
Liuos siirrettiin 5 litran pulloon ja lämpötila pidettiin suunnilleen 65 °C:ssa (+3 °C) samalla kun lisättiin ti-poittain liuos jossa oli 19,86 g (0,525 moolia) natrium-35 boorihydridiä liuotettuna 100,3 ml:aan demineralisoitua vettä ja 1,03 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia 44 minuutin aikana. Tämän vaiheen jälkeen syntyvää reaktioseos- 13 90657 ta sekoitettiin vielä tässä samassa lämpötilassa suunnilleen kaksi tuntia.
Kuusi minuuttia lisäysvaiheenjälkeen otetun näytteen ohutkerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täy-5 dellisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana. Se käytettiin sellaisenaan (eli in situ) menetelmän seuraavassa vaiheessa tuotteen eristämisen ollessa tarpeetonta.
Esimerkki 3 10 Esimerkissä 2 kuvattua lämmintä emäksistä liuosta joka sisälsi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa sekoitettiin ja kuumennettiin 57 - 62 °C:ssa lisäten hitaasti tipoittain 5,8N suolahappoa (436 ml) 65 minuutin aikana erityisen varovasti ensimmäisen puolen tunnin aika-15 na vaahdonmuodostuksen takia. Tämän vaiheen jälkeen syntyvää öljyn ja happamen veden seosta sekoitettiin voimakkaasti ja lämmitettiin 65 - 70 °C:seen neljän tunnin ajan ennen kuin sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön (noin 20 °C). 1, 2, 2,5 ja 3,5 tuntia lopullisen kuumennusvai-20 heen alun jälkeen otettujen näytteiden ohutkerroskromato-grafia osoitti että hydroksihapon muuttuminen laktoniksi oli täydellinen 3,5 tunnin jälkeen. Lopullisen seoksen annettiin vähitellen jäähtyä ja rakeistua yön yli noin 16 tunnin aikana ja niin saatu valkoinen kiinteä sakka otet-25 tiin talteen imusuodatuksella ja pestiin sitten kahdella 80 ml annoksella deminarilisoitua vettä. Kun se oli ensin ilmakuivattu suodatinsuppilossa ja sitten kuivattu in vacuo 46 °C:essa tyhjiöuunissa yön yli (noin 16 tuntia), ; saatiin lopulta 320 g (92 %) puhdasta 5-(3,4-dikloorife- 30 nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia, sulamispiste 64 - 65 °C.
Esimerkki 4
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 19,5 g (0,25 moolia) bentseeniä ja 13,5 g (0,10 moolia) alumii-nikloridia 22,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin ti-35 poittain liuos, jossa oli 23,1 g (0,10 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerkki 3:n 14 90657 tuote) liuotettuna 22,5 mlraan metyleenikloridia. Lisäys-vaihe suoritettiin 15 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen lämpötila nousi 23 °C:sta 35 °C:seen. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 5 20 °C) kahden tunnin ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. 1,5 tunnin kohdalla otetun näytteen ohutkerroskroma-tografia osoitti että lähtöainetta ei ollut läsnä tässä vaiheessa. Sekoitettu seos kaadettiin seuraavaksi 100 grammaan jäätä joka sisälsi 20 ml konsentroitua suolahappoa 10 ja syntyvää vesipitoista hapanta seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin hyvin vedellä ja tislattiin ilmakehässä metyleenikloridin poistamiseksi. Nestejäämää käsiteltiin sitten heksaanilla tipoittain ja sen annettiin 15 jäähtyä huoneenlämpöön, jolloin syntyi vaaleanruskea kiinteä aine. Tätä ainetta granuloitiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan ja otettiin lopulta talteen seoksesta imusuo-datuksella ja pestiin pienellä annoksella tuoretta heksaa-nia. Kuivauksen jälkeen in vacuo vakiopainoon, saatiin lo-20 puksi 28,0 g (91 %) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihappoa, sulamispiste 121 - 122 °C /kirjallisuudessa sulamispiste 118 - 120 °c W.M. Welch, Jr et ai. joko US-patentissa no. 4 536 418 tai Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, no. 11, s. 1508 (1984)/. Materiaalin ydinmag-25 neettireasonanssispektrin huomattiin olevan identtinen W.M. Welch, Jr:in et ai. edellämainituissa aiemmissa menetelmissä kuvaamalla menetelmällä valmistetun autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 5 30 Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,4 g (1,49 moolia) bentseeniä ja 86,4 g (0,640 moolia) alumii-nikloridia 2 litran nelisuisessa pyöreäpohjäisessä reak-tiopullossa typpi-ilmakehässä 18 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 35 5-{3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerk ki 3:n tuote) liuotettuna 800 ml:aan bentseeniä. Lisäys- ib 90657 vaihe suoritettiin 50 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 15 - 20 °C jäähauteen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) kahden tunnin 5 ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. Sekoitettu seos kaadettiin 648 ml:aan jäätä/vettä joka sisälsi 129,6 ml konsentroitua suolahappoa 1 °C:ssa ja syntyvää hapanta vesipitoista seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin 10 vesifaasista ja jälkimmäinen säästettiin ja uutettiin kahdesti 100 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseenikerrokset suodatettiin ja tyhjiösuodatettiin bentseenin poistamiseksi. Jäljelle jäävä vaikeahko kullanruskea kiinteä jäämä granuloitiin 500 ml:11a heksaaneja 45 minuutin ajan, suo-15 datettiin ja sitten pestiin kolmella 100 ml:n annoksella tuoreita heksaaneja. Kiinteä tuote ja heksaanipesut siirrettiin sitten 2 000 ml kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon ja granuloitiin noin 16 tunnin ajan. Kun saatu tuote oli suodatettu ja pesty vielä kolmella 100 ml annok-20 sella tuoreita heksaaneja, mitä seurasi tyhjiökuivaus noin 50 °C:ssa, saatiin lopulta 154,7 g (77 %) puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa vaikeahko kiinteänä jauheena. Tämä tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
25 Esimerkki 6
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,22 g (1,49 moolia) bentseeniä (146,3 ml) ja 86,4 g (0,640 moolia) alumiinikloridia 186 ml:ssa o-diklooribentseeniä 2 litra nelikaulaisessa pyöreäpohjäisessä reaktiopullossa 30 typpi-ilmakehässä 7 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 5-(3,4-dikloori-fenyyli)-dihydro-2 (3H9-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 600 ml:aan o-diklooribentseeniä. Lisäysvaihe suoritettiin 2,5 tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen 35 lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 7 - 9 °c jäähauteen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta se- ie 90657 koitettiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) 35 minuutin ajan ja sitten sammutettiin seokseen jossa oli 650 ml vettä ja 130 ml konsentroitua suolahappoa -4 °C:ssa, pitäen syntyvän vesipitoisen happamen seoksen lämpötilan koko ajan alle 5 28 °C koko sammutusvaiheen ajan. Jälkimmäistä seosta (nyt valkoinen liete) sekoitettiin kymmenen minuutin ajan ja annettiin erottua kahteen kerrokseen. Säästetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti samalla määrällä lämmintä vettä ja 550 ml annos tätä pestyä kerrosta siirrettiin 3 litran 10 kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon ja lisättiin 500 ml vettä ja 60 ml 50 % vesipitoista natriumhydroksidiliuos-ta ja sekoitettiin kymmenen minuuttia. Syntyvä orgaaninen kerros erotettiin vesipitoisesta lipeäkerroksesta ja uutettiin vielä kerran 500 ml:11a 50 % vesipitoista natriumhyd-15 roksidia. Yhdistetyt vesipitoiset lipeiset kerrokset uutettiin seuraavaksi 300 ml:11a metyleenikloridia ja jälkimmäinen orgaaninen kerros erotettiin, säästettiin ja tyhjiö-tislattiin mekein kaiken metyleenikloridin poistamiseksi. Kun jäljelle jäävä paksu neste oli siemennetty hyppyselli-20 sellä autenttista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappoa (valmistettu kuten esimerkissä 4), mitä seurasi sekoitus noin puolen tunnin ajan, syntyi hyvin paksu kiteinen liete, johon sitten lisättiin 400 ml heptaania. Syntyvää seosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan (eli yön yli) , 25 suodatettiin ja kiteinen tuote otettiin talteen imusuoda-tuksella ja pestiin tuoreella heptaaniannoksella, jolloin muodostui kiinteä valkoinen aine. Kun tämä tuote oli kostutettu uudelleen heptaanilla ja suodatettu ja kuivattu tyhjiöuunissa vakiopainoon, saatiin lopulta 82,0 g (41 %) 30 puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa joka oli suhteessa identtistä esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Claims (10)
1. Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo saatetaan karbonyylipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaarisessa proottisessa tai aproottisessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-10 taanihappovälituotteen muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen; (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappoväli-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi; j a 15 (c) sen jälkeen valheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa lämpötilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla gamma- laktoniyhdisteellä halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fe-nyylibutaanihapon muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytettävä karbonyylipelkistin on alkalimetalliboorihydridi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytettävä polaarinen proottinen liuotin on vesi ja pelkistysreaktio 30 suoritetaan lämpötilassa noin 50 - 75 °C.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 35 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan eristämällä ensin 18 9 0 6 5 7 hydroksihappo reaktioseoksesta ja sitten kuumentamalla mainittua happoa aromaattisessa hiilivetyliuottimessa lämpötilassa noin 55 - 150 °C, kunnes muuttuminen halutuksi gammalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti täydelli-5 nen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 10 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan kuumentamalla hydr- oksihappoa in situ vesipitoisessa happamessa liuottimessa lämpötilassa noin 20 - 100 °C, kunnes muuttuminen halutuksi gammalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti täydellinen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytettävä Friedel-Crafts -tyyppinen katalyytti on alumiinikloridi ja Friedel-Crafts -alkylointireaktio suoritetaan lämpötilassa noin 10 - 30 °C.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena vaiheessa (c) käytettävän gammabutyrolaktoniyhdisteen moolisuhde bents-eenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on noin 1,0:1,0 - 1,0:20,0 vastaavasti 1,0:0,5 - 1,0:10,0.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytettävä reaktioinertti liuotin on metyleenikloridi tai -o-dikloo-ribentseeni, tai vaihe (c) suoritetaan käyttäen bentsee-niylimäärä liuottimena. 30 9. 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni. 10. 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo tai sen alkalimetalli- tai amiiniadditiosuola. 19 90657
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI930935A FI91391C (fi) | 1987-06-11 | 1993-03-03 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| US6057787 | 1987-06-11 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882779A0 FI882779A0 (fi) | 1988-06-10 |
| FI882779A FI882779A (fi) | 1988-12-12 |
| FI90657B true FI90657B (fi) | 1993-11-30 |
| FI90657C FI90657C (fi) | 1994-03-10 |
Family
ID=22030394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882779A FI90657C (fi) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (fi) |
| EP (1) | EP0295050B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000780B1 (fi) |
| CN (2) | CN1025328C (fi) |
| AT (1) | ATE62657T1 (fi) |
| AU (1) | AU586953B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285574C (fi) |
| CS (1) | CS272238B2 (fi) |
| DD (2) | DD279013A5 (fi) |
| DE (1) | DE3862434D1 (fi) |
| DK (1) | DK175280B1 (fi) |
| EG (1) | EG18404A (fi) |
| ES (1) | ES2022621B3 (fi) |
| FI (1) | FI90657C (fi) |
| GR (1) | GR3001908T3 (fi) |
| HU (2) | HU213617B (fi) |
| IE (1) | IE61072B1 (fi) |
| IL (1) | IL86629A0 (fi) |
| MX (1) | MX172786B (fi) |
| MY (2) | MY103570A (fi) |
| NO (1) | NO167731C (fi) |
| NZ (1) | NZ224984A (fi) |
| PH (1) | PH25099A (fi) |
| PL (2) | PL156829B1 (fi) |
| PT (1) | PT87691B (fi) |
| RU (2) | RU1799377C (fi) |
| YU (2) | YU47120B (fi) |
| ZA (1) | ZA884161B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2093848T3 (es) * | 1991-12-13 | 1997-01-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de enantiomeros de cetonas. |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| DK0724552T3 (da) * | 1993-11-30 | 1997-12-22 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| AU739261B2 (en) | 1997-07-01 | 2001-10-11 | Pfizer Inc. | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (fi) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90657B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| FI91391B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi | |
| JPH0556333B2 (fi) | ||
| US4704472A (en) | Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid | |
| Leeper et al. | Biomimetic syntheses of polyketide aromatics from reaction of an orsellinate anion with pyrones and a pyrylium salt | |
| Kabas | The condensation of aromatic aldehydes with isoprophorone | |
| EP0285890B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| AU669821B2 (en) | Process for 3,5-di-tert-butylsalicylaldehyde | |
| US4277625A (en) | Process for the preparation of muscone | |
| Lee | Synthesis of the mangostins | |
| SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
| Sheradsky et al. | Cope rearrangements of arylvinylhydroxylamines | |
| CA1081239A (en) | Process and intermediates for preparing ticrynafen | |
| AU2002241271B2 (en) | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| CS272250B2 (en) | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production | |
| Novák et al. | Rearrangement of Allyl Aryl Ethers; IV: Reaction of Trimethylhydroquinone with Cycloalkanediols | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| US4723038A (en) | Process for preparing seed germinating stimulants | |
| Hutchison et al. | Central nervous system active compounds. IV. Synthesis of 3-aminobenzylphthalides | |
| Belleau | The Synthesis of 1-Methyl-3-keto-1, 2, 3, 9, 10, 10a-hexahydrophenanthrene1 | |
| Saito et al. | The synthesis of 2-styrylazulene and its derivatives by the condensation of 2-methylazulene derivatives with benzaldehydes. | |
| JPH0613498B2 (ja) | 置換−４−クロマノン類の製造方法 | |
| JPS58213750A (ja) | ３―メチルチオフェン―２―カルボキサルデヒドの製造方法 | |
| JPH0899953A (ja) | 新規ハロケタール化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |