FI90657B - Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita - Google Patents
Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI90657B FI90657B FI882779A FI882779A FI90657B FI 90657 B FI90657 B FI 90657B FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 882779 A FI882779 A FI 882779A FI 90657 B FI90657 B FI 90657B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dichlorophenyl
- acid
- dihydro
- furanone
- solvent
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 ZBLZQVJTLMFDCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 23
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- -1 gamma-butyrolactone compound Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 5-(3,4-dichlorophenyl)oxolan-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1OC(=O)CC1 HSAZYDYRKKZYSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 15
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 7
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 5
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 5
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N but-3-en-4-olide Chemical compound O=C1CC=CO1 RHDGNLCLDBVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003547 Friedel-Crafts alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- NVXLIZQNSVLKPO-UHFFFAOYSA-N Glucosereductone Chemical compound O=CC(O)C=O NVXLIZQNSVLKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactone Natural products O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 6
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract description 5
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbutanoic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 FLSBZXWDASEHJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N 0.000 description 2
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 2
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 2
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical class C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound O=CCC(C(=O)O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VKZDMNYIUGSPCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADHGNMGGWVUQO-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dichlorophenyl)-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1C(C(=O)O)CCC1=CC=CC=C1 LADHGNMGGWVUQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZFCQEDASZSGLI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexa-2,4-dien-1-ylbutanoic acid Chemical compound C1(CC=CC=C1)C(C(=O)O)CC KZFCQEDASZSGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGPHWSQUSKFMKT-UHFFFAOYSA-N 4,4-diphenylbut-3-enoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=CCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MGPHWSQUSKFMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N Diethyl succinate Chemical compound CCOC(=O)CCC(=O)OCC DKMROQRQHGEIOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006600 Stobbe condensation reaction Methods 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000008366 benzophenones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004652 butanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRPXSILJHWNFMK-UHFFFAOYSA-N norsertraline Chemical compound C12=CC=CC=C2C(N)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 SRPXSILJHWNFMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C61/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C61/15—Saturated compounds containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
1 90657
Menetelmä 4-(3,4-dlkloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita
Keksintö koskee uutta menetelmää 4-(3,4-dikloori-5 fenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi, joka yhdiste on avainvälituote depressionvastaisen cis-(IS) (4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin (sentraliini) valmistamisessa 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin kautta.
10 Keksintö koskee myös uudessa menetelmässä käytettäviä välituotteita.
US-patentissa no. 4 536 518 W.M. Welch, Jr et ai. sekä W.M. Welch, Jr et al.:in artikkelissa julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, no. 11, s. 1508 15 (1984) kuvataan menetelmää tiettyjen 4-(substituoitu fe nyyli )-4-( haluttaessa substituoitu fenyyli)butaanihappo-jen valmistamiseksi, joissa mahdollinen substituentti on aina muu kuin alkoksi. Nämä 4,4-difenyylibutaanihappo-johdannaiset ovat osoittautuneet käyttökelpoisiksi väli-20 tuotteina, jotka johtavat cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinin eri depressionvastaisiin johdannaisiin, mukaanlukien cis- (IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)-l,2,3,4-tetra-hydronaftaleeniamiini (sertraliini), joka on tämän sarjan 25 erityisen edullinen toteutustapa. Mainitussa W.M. Welch
Jr.:n et ai. julkaisussa kuvattuun tunnettuun menetelmään kuuluu haluttujen 4,4-difenyylibutaanihappovälituotteiden syntesoiminen monivaiheisesti aloittaen vastaavasta bentsofenoniyhdisteestä. Esimerkiksi sopivasti substi-30 tuoidulle bentsofenonilähtöaineelle suoritetaan ensin emäskatalysoitu Stobbe-kondensointi dietyylisukkinaatil-la, mitä seuraa hydrolyysi ja dekarboksylaatio 48 % vesipitoisella vetybromidihapolla, jolloin saadaan vastaava 4,4-difenyylibut-3-eenihappo, joka sitten pelkistetään 35 katalyyttisellä hydrauksella tai käyttämällä hydriodihap- 2 90657 poa ja punaista fosforia tuottamaan lopulta haluttu 4,4-difenyylibutaanihappovälituote.
Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää kaavan I mukaisen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaani-5 hapon valmistamiseksi kolmessa vaiheessa lähtien 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta, jolloin haluttu lopputuote saadaan helposti puhtaana ja suurella saannolla, 10
C00H
15
Z
20 jossa Z on 3,4-dikloorifenyyli. Menetelmälle on tunnusomaista, että (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo, jonka kaava on
25 O
II
Z-C-CH2CH2COOH (II) jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan karbonyy-lipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaa- 30 risessa proottisessa liuottimessa tai aproottisessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-taanihappovälituotteen muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen;
A
3 90657 (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappoväli-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi, jonka kaava on 5 Z ——L ----O (III) 10 jossa Z tarkoittaa samaa kuin edellä; ja 15 (c) sen jälkeen vaiheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa lämpötilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla gammalak- toniyhdisteellä halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyy-libutaanihapon muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen.
Tällä tavoin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaa-25 nihappo muuttuu helposti uusien välituotteiden 4-(3,4-di-kloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon ja 5-(3,4-dikloorifenyyli )-dihydro-2( 3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloorifenyyli ) -3, 4-dihydro-l( 2H)-fenyylibutaanihapoksi mitä kä-tevimmällä tavalla. Kuten edellä on mainittu, viimemaini-30 tun lopputuotteen tiedetään olevan arvokas välituote de-pressionvastaisen aineen sertraliinin valmistamisessa, joka on cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli)- 1,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiini [katso US-patentti no. 4 536 518 sekä Journal of Medicinal Chemistry, Voi.
35 27, no. 11, s. 1508 (1984)].
4 90 6S7
Keksintö koskee myös vaiheessa (b) valmistettua uutta gamma-butyrolaktonivälituotetta 5-(3,4-dikloorife-nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia.
Lisäksi keksintö koskee uutta 4-(3,4-dikloorife-5 nyyli)-4-hydroksibutaanihappoa, jota käytetään lähtöaineena vaiheessa (b) edellä mainitun gammabutyrolaktonivä-lituotteen valmistamiseen, sekä mainitun hapon alkalime-talli- ja amiiniadditiosuoloja.
5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni 10 voidaan muuttaa suoraan 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-l(2H)-naftalenoniksi tai vaihtoehtoisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo voidaan muuttaa täksi samaksi avainvälituotteeksi. Menetelmän mukaan yhdiste, jonka kaava on 15 » “-0 * ci 25 jossa R on
f ~[ H
X tai -C-CH9CH9C00H
30 x0 ϊ Z 2 ÖH (VII) (VI) 35 saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mai- 5 90657 nittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai Lewis -happokatalyy-tin läsnäollessa lämpötilassa noin -20 - 180 °C kunnes bentseenin alkylointi joko mainitulla hydroksihapolla tai 5 vastaavalla gammabutyrolaktoniyhdisteellä ja sitä seuraa-va renkaan suIku halutun rengasketonilopputuotteen muodostumiseksi, on oleellisesti täydellinen.
Tällä tavoin muunnetaan helposti lähtöaineena käytettävä tunnettu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaani-10 happo, uusien välituotteiden, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-hydroksibutaanihapon tai 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin kautta 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenoniksi mitä helpoimmalla tavalla. Kuten aiemmin on mainittu, jälkimmäisen lopputuotteen 15 tiedetään myös olevan arvokas välituote depressionvastäisen aineen, sertraliinin, valmistamisessa.
Tämän keksinnön menetelmän mukaisesti 4-(3,4-dikloorifenyyli )-4-ketobutaanihapon pelkistäminen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapoksi vaiheessa (a) 20 suoritetaan käyttäen karbonyylipelkistintä, joka pystyy pelkistämään ketonin karboksyylihapon tai sen suolan läsnäollessa. Tähän kategoriaan kuuluvat alkalimetalliboori-hydridit ja vastaavat aineet, amiiniboraanit ja litium-alumiinihydridistä johdetut reagenssit ja dialkyylialu-25 miinihydridireagenssit. Yleisesti pelkistysvaihe suorite taan polaarisessa proottisessa liuottimessa tai aprootti-sessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 °C - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-hydroksiyhdisteen muodostumiseksi on lähes täydellinen. Edullisia polaarisia prootti-30 siä liuottimia käytettäväksi tässä yhteydessä ovat mm.
vesi ja alemmat alkanolit (C^), kuten metanoli, etanoli ja isopropanoli jne., kun taas aproottisia liuottimia ovat mm. asetonitriili, dimetyyliformamidi, dietyylifor-mamidi, dimetyyliasetamidi, dioksaani, tetrahydrofuraani, 35 bentseeni ja muut sellaiset. Jälkimmäisentyyppiset liuot- 6 90657 timet ovat erityisen edullisia käytettäessä muita rea-gensseja kuin alkalimetalliboorihydridit. Edulliseen toteutustapaan kuuluu alkalimetalliboorihydridin kuten nat-riumboorihydridin ja vastaavien käyttö polaarisessa 5 proottisessa liuottimessa kuten vedessä lämpötilassa noin 50 °C - 75 °C. Tämän tyyppisessä liuottimessa tapahtuvan reaktion pH on yleensä noin alueella pH 6 - pH 12. Lähtöaine ketohappo liuotetaan veteen joka sisältää riittävän määrän alkalimetallihydroksidia pitämään pH:n yllämaini-10 tulla halutulla alueella. Reaktion valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituote saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavanomaisella menetelmällä tai käytetään sellaisenaan (eli in situ) seuraavassa reaktiovaiheessa enemmän käsittelyn ollessa 15 tarpeeton. Kun reaktio on suoritettu vesipitoisessa liuottimessa, kuten yllä on kuvattu (pH 6), hydroksihap-polopputuote on normaalisti läsnä alkalimetallisuolana.
Vaiheessa (a) muodostettu hydroksihappovälituote muunnetaan sitten vastaavaksi kaavan (111) mukaiseksi 20 gammabutyrolaktoniyhdisteeksi erottamalla ensin hydroksi-happo reaktioseoksesta kuten yllä on kuvattu ja sen jälkeen lämmittämällä mainittua happoa aromaattisessa hiili-vetyliuottimessa lämpötilassa joka on suunnilleen alueella 55 °C - 150 °C kunnes muuttuminen yllämainituksi lak-25 toniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Edullisia aromaattisia hiilivetyliuottimia näihin tarkoituksiin ovat mm. ne joissa on kuudesta kahdeksaan hiiliatomia, kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja vastaavat. Bentseeni on erityisen edullista tässä yhteydessä koska reaktioseos 30 voidaan käyttää suoraan seuraavassa vaiheessa, eli vaiheen (c) Friedel-Crafts-tyyppisessä alkylaatiossa, lakto-niyhdistevälituotteen eristämisen ollessa tarpeetonta.
Vaihtoehtoisesti vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihapon muuntaminen 35 vaiheessa (b) muodostuneeksi vastaavaksi gamma-butyrolak- 7 90 657 toniyhdisteeksi saadaan aikaan kuumentamalla hydroksihap-poa in situ vesipitoisessa happoliuottimessa noin lämpötilassa 20 °C - 100 °C, kunnes muunnos kaavan (III) mukaiseksi laktoniyhdisteeksi on lähes täydellinen. Vesipi-5 toinen happoliuotin saadaan edullisesti aikaan tekemällä happameksi vaiheessa (a) saatu lämmin vesipitoinen emäksinen liuotin; viimeksimainittu aine sisältää myös kaavan (IV) mukaisen hydroksihappo lähtöainevälituotteen joka oli aiemmin muodostunut in situ. Edullinen happo happa-10 meksi tekemiseen tässä yhteydessä on joko suolahappo tai rikkihappo ja kuumennusvaihe (b) suoritetaan edullisesti noin lämpötilassa 55 °C - 80 °C kunnes laktonisoituminen on lähes täydellinen. Tämän vaiheen valmistuttua lopullinen reaktioseos jäähdytetään hitaasti ympäristön lämpöti-15 laan ja granuloidaan tavanomaiseen tapaan, ja haluttu 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoniyhdiste eristetään seoksesta edullisesti sellaisella menetelmällä kuin imusuodatus tai vastaava, tai mahdollisesti uuttamalla liuottimena kuten metyleenikloridilla, joka myös-20 kin sopii seuraavaan vaiheeseen.
Tämän keksinnön monivaiheisen menetelmän kolmas ja viimeinen vaihe käsittää vaiheessa (b) saadun gamma-lak-toniyhdisteen reaktion bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktioinertissä orgaa-25 nisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa noin lämpötilassa 0 °C - 100 °C kunnes bentseenin alkylaatio yllämainitulla kaavan (III) mukaisella gammalaktoniyhdisteellä halutun kaavan (I) mukaisen lopputuotteen muodostumiseksi on lähes täydellinen. Edulli-30 siä inerttejä orgaanisia liuottimia käytettäväksi tässä alkylaatiovaiheessa ovat mm. hiilidisulfidi, nitrobent-seeni, eri alemmat nitroalkaanit kuten nitrometaani ja nitroetaani, sekä halogenoidut alemmat hiilivetyliuotti-met kuten metyleenikloridi, etyleenidikloridi, klorofor-35 mi, trikloorietyleeni, -s-tetrakloorietaani Ja hiilitet- 8 90 697 raklorldi jne. Edullinen Friedel-Crafts -tyyppinen katalyytti vaiheen (c) reaktioon on alumiinikloridi. Tämän vaiheen edullisessa toteutustavassa lähtöaineena mainitussa vaiheessa käytetyn kaavan (III) mukaisen gammabuty-5 rolaktoniyhdisteen moolisuhde bentseenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 - 1,0:10,0, edullisen alueen joka suuntautuu optimisuhteeseen ollessa suunnilleen välillä 1,0:2,0 - 1,0:15,0 (gammabutyrolaktoni/-10 bentseeni) ja suunnilleen välillä 1,0:1,0 1,0:2,0 (gamma-butyrolaktoni/alumiinikloridi). Niinpä esimerkiksi hyvin edullisen optimisuhteen on todettu olevan suunnilleen 1,0:2,5 gammabutyrolaktoni/bentseeni -tapauksessa ja suunnilleen 1,0:1,0 gammabutyrolaktoni/alumiinikloridi -15 suhteen kyseessä ollen. On tietysti ymmärrettävä että käytetyn bentseenin määrä riippuu siitä, käytetäänkö sitä myös liuottimena reaktiossa vai vain reagenssina yhdessä muun aiemmin kuvatun tyyppisen inertin orgaanisen liuottimen (esim. metyleenikloridin) kanssa. Edullisimpia 20 liuottimia näihin tarkoituksiin ovat siksi joko bentseeni tai halogenoitu alempi hiilivetyliuotin kuten metyleeni-kloridi, vaiheen (c) Friedel-Crafts -tyyppisen alkylaa-tioreaktion tapahtuessa edullisesti suunnilleen lämpötilassa 10 - 30 °C. Tämän vaiheen valmistuttua haluttu 4-25 (3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappo saadaan hel posti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, joka on yhteinen Friedel-Crafts -tyyppiselle reaktioille, eli kaatamalla seos ensin sekoitetun jään päälle, joka sisältää mineraalihappoa kuten suolahappoa, jatkaen sekoitusta 30 faasien erottumisen aikaansaamiseksi ja eristämällä sitten tuote orgaanisesta faasista, jälkimmäisen vaiheen tullessa edullisesti suoritetuksi haihduttamalla liuotin ja kiteyttämällä syntyvä jäämä jne. Tällä tavoin tämän keksinnön uusi kolmivaiheinen menetelmä arvokkaan 4-(3,4-35 dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi 4- 9 90657 (3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihaposta on nyt täydellinen.
Tämän keksinnön edullisemman vaihtoehtoisen menetelmän mukaan vaiheessa (a) muodostuneen hydroksihappovä-5 lituotteen, eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaa-nihapon tai vaiheessa (b) muodostuneen gammabutyrolakto-niyhdisteen, eli 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanonin, annetaan kummankin reagoida bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai rektio-10 inertissä orgaanisessa liuottimessa proottisen tai
Lewis -happokatalyytin läsnäollessa suunnilleen lämpötilassa -20 °C - 180 °C kunnes bentseenin alkylaatio joko mainitulla hydroksihapolla tai vastaavalla gammabutyro-laktoniyhdisteellä, mitä seuraa renkaan sulku halutun 15 rengasketonilopputuotteen eli 4-(3,4-dikloorifenyyli)- 3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin muodostumiseksi, on lähes täydellinen. Edullisia reaktioinerttejä orgaanisia liuottimia tässä yhteydessä käytettäviksi ovat mm. samat liuottimet joita käytettiin kolmivaiheisen menetelmän 20 vaiheessa (c), ja edullisimpia liuottimia ovat metyleeni-kloridi ja -o-diklooribentseeni. Edullisia proottisia tai Lewis-happokatalyyttejä tähän reaktioon ovat mm. (mutta ei ainoastaan) rikkihappo, trifluorimetaasulfonihappo, vetyfluorihappo, metaanisulfonihappo, polyfosforihappo, 25 fosforipentoksidi, alumiinikloridi, fosforipentakloridi, titaanitetrakloridi ja eri happamet ionivaihtohartsit, joista edullisimpia ovat ensimmäiset neljä nimettyä proottista happoa. Tämän reaktion edullisessa toteutustavassa hydroksihapon tai gammabutyrolaktonilähtöaineen 30 moolisuhde bentseenireagensiin ja happokatalyyttiin on suunnilleen alueella 1,0:1,0 - 1,0:20,0 ja 1,0:0,5 -1,0:90,0, edullisimpien gammabutyrolaktoni/bentseeni/hap-pokatalyyttisuhteiden ollessa suunnilleen välillä 1,0:0,5,0:0,1 - 1,0:10,0:90:0. Käytännössä reaktio suori-35 tetaan edullisesti lämpötilassa joka vaihtelee suunnil- 10 9Π657 leen välillä 15 °C - 145 °C, edullisimman lämpötila-alueen ollessa suunnilleen 15 - 100 °C. Tapauksessa, jossa käytetty happokatalyytti on proottinen happo kuten rikkihappo, trifluorimetaanisulfonihappo tai metaanisul-5 fonihappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 20 - 100 °C. Tapauksessa, jossa käytetty proottinen happo on fluorive-tyhappo, edullinen lämpötila-alue on yleensä suunnilleen 15 - 100 °C ja edullisimmin suunnilleen 15 - 30 °C nyt 10 käsillä olevaan tarkoitukseen. Tämän vaiheen valmistuttua haluttu 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-nafta-lenoni saadaan helposti talteen reaktioseoksesta tavalliseen tapaan, kuten on edellä yksityiskohtaisesti kuvattu kolmivaiheisen menetelmän vaiheessa (c). Tällä tavoin tä-15 män keksinnön uusi yksivaiheinen vaihtoehtoinen menetelmä (4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-l(2H)-naftalenonin valmistamiseksi 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranonista tai 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaani-haposta, on nyt valmis.
20 Tämän keksinnön menetelmän suorittamiseksi tarvit tava 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappolähtöaine on tunnettu yhdiste, jota alaa taitavat voivat helposti valmistaa lähtien yleisistä kemikaaleista ja käyttäen tavanomaisia orgaanisen synteesin menetelmiä. Esimerkiksi 25 juuri tätä yhdistettä voidaan helposti valmistaa käyttäen E.A. Steckin et ai. menetelmää joka on kuvattu julkaisussa Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953).
Kuten edellä on mainittu, 4-(3,4-dikloorifenyyli)-30 4-fenyylibutaanihappolopputuote, jota tämän keksinnön päämenetelmä tuottaa, on arvokas välituote joka lopulta johtaa depressionvastaiseen aineeseen joka tunnetaan ser-traliinina tai cis-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloorifenyyli )-l, 2, 3, 4-tetrahydro-l-naftaleeniamiinina, kuten on 35 kuvattu edellä käsitellyn aiemman tiedon yhteydessä. Tar- il 90657 kemmin sanottuna 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappo muutetaan ensin 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-di-hydro-1( 2H)-naftaleeniamiiniksi ennen kuin se lopuksi muutetaan halutuksi els-(IS)(4S)-N-metyyli-4-(3,4-dikloo-5 rifenyyli)-l,2,3,4-tetrahydro-l-naftaleeniamiiniksi W.M. Welch, Jr:n et ai. US-patentissa no. 4 536 518 ja Journal of Medicinal Chemistry, voi. 27, no. 11, s. 1508 (1984) kuvaamalla sinänsä tunnetulla monivaiheisella menetelmällä.
10 Keksinnön mukainen menetelmä mahdollistaa 4-(3,4- dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamisen puhtaana ja suurella saannolla sekä pienemmin kustannauksin.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 15 193 g (0,781 moolin) näyte 4-(3,4-dikloorifenyy li )-4-ketobutaanihappoa [E.A. Steck Journal of the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)] lietettiin 772 ml:aan vettä reaktiopullossa ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla lisäten hitaasti 70 ml 15N- vesipitoista 20 natriumhydroksidia (1,05 moolia) puolen tunnin aikana pitäen systeemin pH:ssa 10,7 - 11,9. Syntyvän tummanruskean liuoksen pH-arvo oli 11,7 (75 °C:ssa), jolloin siihen lisättiin liuos joka sisälsi 10,35 g (0,272 moolia) nat-riumboorihydroksidia liuotettuna 52,2 ml:aan vettä ja 25 0,53 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia (0,008 moo lia) puolen tunnin aikana. Tämän vaiheen valmistuttua syntyvää reaktioseosta sekoitettiin samassa lämpötilassa vielä 45 minuuttia. Tässä vaiheessa otetun näytteen ohut-kerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täydel-• 30 lisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-dikloo rifenyyli )-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana.
12 90657 50 ml annos ylläkuvattua emäksistä liuosta (5 tila-vuus-%) poistettiin reaktiopullosta ja jäähdytettiin jäällä 0 - 10 °C:seen ja pH säädetiin arvoon 1,0 lisäämällä 5N suolahappoa (pitäen lämpötilan koko ajan alle 10 °C:ssa ko-5 ko tämän lisäysvaiheen ajan). Tämän vaiheen jälkeen syntyvä liuos uutettiin metyleenikloridilla ja orgaaniset uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla ja liuotin haihduttamalla alipaineessa, saa-10 tiin 10 g 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa ruskeanoranssina jäämäöljynä. Tämä aine liuotettiin sitten 40 mitään dietyylieetteriä. Syntyvää kiteistä lietettä sekoitettiin ja se jäähdytettiin 10 °C:seen yhden tunnin ajan. Tällä tavoin saatiin helposti vastaava kiteinen syk-15 loheksyyliamiinisuola, joka sitten poistettiin imusuoda-tuksella, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin in vacuo vakiopainoon jolloin lopulta saatiin 9,6 g puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa (disyk-loheksyyliamiinisuolana), sulamispiste 152 - 154 °C. Tämän 20 aineen (9,4 g) uudelleenkiteytys etyyliasetaatista (300 ml) ei kohottanut sulamispistettä.
Esimerkki 2
Seosta, jossa oli 370,62 g (1,5 moolia) 4—(3,4-dikloorifenyyli) -4-ketobutaanihappoa /E.A. Steck Journal of 25 the American Chemical Society, voi. 75, s. 1117 (1953)/ ja 1,505 litraa demineralisoitua vettä, sekoitettiin ja kuumennettiin 70 - 80 °C:seen samalla vähitellen annoksittain 130 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia ja 47,5 ml 1,5N vesipitoista natriumhydroksidia. Täyteen liu-30 kenemiseen kulunut aika on suunnilleen yksi tunti ja syntyvän tummanruskean liuoksen pH oli 10,73 (78 °C:ssa).
Liuos siirrettiin 5 litran pulloon ja lämpötila pidettiin suunnilleen 65 °C:ssa (+3 °C) samalla kun lisättiin ti-poittain liuos jossa oli 19,86 g (0,525 moolia) natrium-35 boorihydridiä liuotettuna 100,3 ml:aan demineralisoitua vettä ja 1,03 ml 15N vesipitoista natriumhydroksidia 44 minuutin aikana. Tämän vaiheen jälkeen syntyvää reaktioseos- 13 90657 ta sekoitettiin vielä tässä samassa lämpötilassa suunnilleen kaksi tuntia.
Kuusi minuuttia lisäysvaiheenjälkeen otetun näytteen ohutkerroskromatografia osoitti ketohappolähtöaineen täy-5 dellisen puuttumisen. Tämä liuos sisälsi nyt 4-(3,4-dikloo-rifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa natriumsuolana. Se käytettiin sellaisenaan (eli in situ) menetelmän seuraavassa vaiheessa tuotteen eristämisen ollessa tarpeetonta.
Esimerkki 3 10 Esimerkissä 2 kuvattua lämmintä emäksistä liuosta joka sisälsi 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappoa sekoitettiin ja kuumennettiin 57 - 62 °C:ssa lisäten hitaasti tipoittain 5,8N suolahappoa (436 ml) 65 minuutin aikana erityisen varovasti ensimmäisen puolen tunnin aika-15 na vaahdonmuodostuksen takia. Tämän vaiheen jälkeen syntyvää öljyn ja happamen veden seosta sekoitettiin voimakkaasti ja lämmitettiin 65 - 70 °C:seen neljän tunnin ajan ennen kuin sen annettiin jäähtyä huoneenlämpöön (noin 20 °C). 1, 2, 2,5 ja 3,5 tuntia lopullisen kuumennusvai-20 heen alun jälkeen otettujen näytteiden ohutkerroskromato-grafia osoitti että hydroksihapon muuttuminen laktoniksi oli täydellinen 3,5 tunnin jälkeen. Lopullisen seoksen annettiin vähitellen jäähtyä ja rakeistua yön yli noin 16 tunnin aikana ja niin saatu valkoinen kiinteä sakka otet-25 tiin talteen imusuodatuksella ja pestiin sitten kahdella 80 ml annoksella deminarilisoitua vettä. Kun se oli ensin ilmakuivattu suodatinsuppilossa ja sitten kuivattu in vacuo 46 °C:essa tyhjiöuunissa yön yli (noin 16 tuntia), ; saatiin lopulta 320 g (92 %) puhdasta 5-(3,4-dikloorife- 30 nyyli)-dihydro-2(3H)-furanonia, sulamispiste 64 - 65 °C.
Esimerkki 4
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 19,5 g (0,25 moolia) bentseeniä ja 13,5 g (0,10 moolia) alumii-nikloridia 22,5 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin ti-35 poittain liuos, jossa oli 23,1 g (0,10 moolia) 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerkki 3:n 14 90657 tuote) liuotettuna 22,5 mlraan metyleenikloridia. Lisäys-vaihe suoritettiin 15 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen lämpötila nousi 23 °C:sta 35 °C:seen. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 5 20 °C) kahden tunnin ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. 1,5 tunnin kohdalla otetun näytteen ohutkerroskroma-tografia osoitti että lähtöainetta ei ollut läsnä tässä vaiheessa. Sekoitettu seos kaadettiin seuraavaksi 100 grammaan jäätä joka sisälsi 20 ml konsentroitua suolahappoa 10 ja syntyvää vesipitoista hapanta seosta sekoitettiin 15 minuutin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin hyvin vedellä ja tislattiin ilmakehässä metyleenikloridin poistamiseksi. Nestejäämää käsiteltiin sitten heksaanilla tipoittain ja sen annettiin 15 jäähtyä huoneenlämpöön, jolloin syntyi vaaleanruskea kiinteä aine. Tätä ainetta granuloitiin huoneenlämmössä yhden tunnin ajan ja otettiin lopulta talteen seoksesta imusuo-datuksella ja pestiin pienellä annoksella tuoretta heksaa-nia. Kuivauksen jälkeen in vacuo vakiopainoon, saatiin lo-20 puksi 28,0 g (91 %) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihappoa, sulamispiste 121 - 122 °C /kirjallisuudessa sulamispiste 118 - 120 °c W.M. Welch, Jr et ai. joko US-patentissa no. 4 536 418 tai Journal of Medicinal Chemistry, Voi. 27, no. 11, s. 1508 (1984)/. Materiaalin ydinmag-25 neettireasonanssispektrin huomattiin olevan identtinen W.M. Welch, Jr:in et ai. edellämainituissa aiemmissa menetelmissä kuvaamalla menetelmällä valmistetun autenttisen näytteen kanssa.
Esimerkki 5 30 Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,4 g (1,49 moolia) bentseeniä ja 86,4 g (0,640 moolia) alumii-nikloridia 2 litran nelisuisessa pyöreäpohjäisessä reak-tiopullossa typpi-ilmakehässä 18 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 35 5-{3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2 (3H)-furanonia (esimerk ki 3:n tuote) liuotettuna 800 ml:aan bentseeniä. Lisäys- ib 90657 vaihe suoritettiin 50 minuutin aikana, jolloin reaktioseok-sen lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 15 - 20 °C jäähauteen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) kahden tunnin 5 ajan, jolloin syntyi tummanruskea liuos. Sekoitettu seos kaadettiin 648 ml:aan jäätä/vettä joka sisälsi 129,6 ml konsentroitua suolahappoa 1 °C:ssa ja syntyvää hapanta vesipitoista seosta sekoitettiin puolen tunnin ajan. Syntyvän kaksifaasisen systeemin orgaaninen faasi erotettiin 10 vesifaasista ja jälkimmäinen säästettiin ja uutettiin kahdesti 100 ml:11a bentseeniä. Yhdistetyt bentseenikerrokset suodatettiin ja tyhjiösuodatettiin bentseenin poistamiseksi. Jäljelle jäävä vaikeahko kullanruskea kiinteä jäämä granuloitiin 500 ml:11a heksaaneja 45 minuutin ajan, suo-15 datettiin ja sitten pestiin kolmella 100 ml:n annoksella tuoreita heksaaneja. Kiinteä tuote ja heksaanipesut siirrettiin sitten 2 000 ml kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon ja granuloitiin noin 16 tunnin ajan. Kun saatu tuote oli suodatettu ja pesty vielä kolmella 100 ml annok-20 sella tuoreita heksaaneja, mitä seurasi tyhjiökuivaus noin 50 °C:ssa, saatiin lopulta 154,7 g (77 %) puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa vaikeahko kiinteänä jauheena. Tämä tuote oli joka suhteessa identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
25 Esimerkki 6
Hyvin sekoitettuun lietteeseen, jossa oli 126,22 g (1,49 moolia) bentseeniä (146,3 ml) ja 86,4 g (0,640 moolia) alumiinikloridia 186 ml:ssa o-diklooribentseeniä 2 litra nelikaulaisessa pyöreäpohjäisessä reaktiopullossa 30 typpi-ilmakehässä 7 °C:ssa, lisättiin hitaasti tipoittain liuos, jossa oli 149,6 g (0,648 moolia) 5-(3,4-dikloori-fenyyli)-dihydro-2 (3H9-furanonia (esimerkki 3:n tuote) liuotettuna 600 ml:aan o-diklooribentseeniä. Lisäysvaihe suoritettiin 2,5 tunnin aikana, jolloin reaktioseoksen 35 lämpötila pidettiin suunnilleen alueella 7 - 9 °c jäähauteen avulla. Tämän vaiheen jälkeen reaktioseosta se- ie 90657 koitettiin huoneenlämmössä (noin 20 °C) 35 minuutin ajan ja sitten sammutettiin seokseen jossa oli 650 ml vettä ja 130 ml konsentroitua suolahappoa -4 °C:ssa, pitäen syntyvän vesipitoisen happamen seoksen lämpötilan koko ajan alle 5 28 °C koko sammutusvaiheen ajan. Jälkimmäistä seosta (nyt valkoinen liete) sekoitettiin kymmenen minuutin ajan ja annettiin erottua kahteen kerrokseen. Säästetty orgaaninen faasi pestiin kahdesti samalla määrällä lämmintä vettä ja 550 ml annos tätä pestyä kerrosta siirrettiin 3 litran 10 kolmikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon ja lisättiin 500 ml vettä ja 60 ml 50 % vesipitoista natriumhydroksidiliuos-ta ja sekoitettiin kymmenen minuuttia. Syntyvä orgaaninen kerros erotettiin vesipitoisesta lipeäkerroksesta ja uutettiin vielä kerran 500 ml:11a 50 % vesipitoista natriumhyd-15 roksidia. Yhdistetyt vesipitoiset lipeiset kerrokset uutettiin seuraavaksi 300 ml:11a metyleenikloridia ja jälkimmäinen orgaaninen kerros erotettiin, säästettiin ja tyhjiö-tislattiin mekein kaiken metyleenikloridin poistamiseksi. Kun jäljelle jäävä paksu neste oli siemennetty hyppyselli-20 sellä autenttista 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaa-nihappoa (valmistettu kuten esimerkissä 4), mitä seurasi sekoitus noin puolen tunnin ajan, syntyi hyvin paksu kiteinen liete, johon sitten lisättiin 400 ml heptaania. Syntyvää seosta sekoitettiin noin 16 tunnin ajan (eli yön yli) , 25 suodatettiin ja kiteinen tuote otettiin talteen imusuoda-tuksella ja pestiin tuoreella heptaaniannoksella, jolloin muodostui kiinteä valkoinen aine. Kun tämä tuote oli kostutettu uudelleen heptaanilla ja suodatettu ja kuivattu tyhjiöuunissa vakiopainoon, saatiin lopulta 82,0 g (41 %) 30 puhdasta 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihappoa joka oli suhteessa identtistä esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Claims (10)
1. Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibu-taanihapon valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 (a) 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-ketobutaanihappo saatetaan karbonyylipelkistimen selektiivisen vaikutuksen alaiseksi polaarisessa proottisessa tai aproottisessa liuottimessa lämpötilassa noin 0 - 100 °C kunnes pelkistysreaktio halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibu-10 taanihappovälituotteen muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen; (b) vaiheessa (a) muodostunut hydroksihappoväli-tuote muutetaan 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-fu-ranoniksi; j a 15 (c) sen jälkeen valheessa (b) muodostunut gammabu- tyrolaktoniyhdiste saatetaan reagoimaan bentseenin kanssa ylimäärässä mainittua reagenssia liuottimena tai reaktio-inertissä orgaanisessa liuottimessa Friedel-Crafts -tyyppisen katalyytin läsnäollessa lämpötilassa noin 0 -20 100 °C kunnes bentseenin alkylointi mainitulla gamma- laktoniyhdisteellä halutun 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fe-nyylibutaanihapon muodostumiseksi on oleellisesti täydellinen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 25 tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytettävä karbonyylipelkistin on alkalimetalliboorihydridi.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) käytettävä polaarinen proottinen liuotin on vesi ja pelkistysreaktio 30 suoritetaan lämpötilassa noin 50 - 75 °C.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 35 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan eristämällä ensin 18 9 0 6 5 7 hydroksihappo reaktioseoksesta ja sitten kuumentamalla mainittua happoa aromaattisessa hiilivetyliuottimessa lämpötilassa noin 55 - 150 °C, kunnes muuttuminen halutuksi gammalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti täydelli-5 nen.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (a) muodostuneen 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappovälituot-teen muuttaminen vaiheessa (b) 5-(3,4-dikloorifenyyli)- 10 dihydro-2(3H)-furanoniksi suoritetaan kuumentamalla hydr- oksihappoa in situ vesipitoisessa happamessa liuottimessa lämpötilassa noin 20 - 100 °C, kunnes muuttuminen halutuksi gammalaktoniyhdisteeksi on oleellisesti täydellinen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytettävä Friedel-Crafts -tyyppinen katalyytti on alumiinikloridi ja Friedel-Crafts -alkylointireaktio suoritetaan lämpötilassa noin 10 - 30 °C.
7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena vaiheessa (c) käytettävän gammabutyrolaktoniyhdisteen moolisuhde bents-eenireagenssiin ja alumiinikloridikatalyyttiin on noin 1,0:1,0 - 1,0:20,0 vastaavasti 1,0:0,5 - 1,0:10,0.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa (c) käytettävä reaktioinertti liuotin on metyleenikloridi tai -o-dikloo-ribentseeni, tai vaihe (c) suoritetaan käyttäen bentsee-niylimäärä liuottimena. 30 9. 5-(3,4-dikloorifenyyli)-dihydro-2(3H)-furanoni. 10. 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-hydroksibutaanihappo tai sen alkalimetalli- tai amiiniadditiosuola. 19 90657
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI930935A FI91391C (fi) | 1987-06-11 | 1993-03-03 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US6057787 | 1987-06-11 | ||
| US07/060,577 US4777288A (en) | 1987-06-11 | 1987-06-11 | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882779A0 FI882779A0 (fi) | 1988-06-10 |
| FI882779A7 FI882779A7 (fi) | 1988-12-12 |
| FI90657B true FI90657B (fi) | 1993-11-30 |
| FI90657C FI90657C (fi) | 1994-03-10 |
Family
ID=22030394
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882779A FI90657C (fi) | 1987-06-11 | 1988-06-10 | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4777288A (fi) |
| EP (1) | EP0295050B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0627098B2 (fi) |
| KR (1) | KR910000780B1 (fi) |
| CN (2) | CN1025328C (fi) |
| AT (1) | ATE62657T1 (fi) |
| AU (1) | AU586953B2 (fi) |
| CA (1) | CA1285574C (fi) |
| CS (1) | CS272238B2 (fi) |
| DD (2) | DD287483A5 (fi) |
| DE (1) | DE3862434D1 (fi) |
| DK (1) | DK175280B1 (fi) |
| EG (1) | EG18404A (fi) |
| ES (1) | ES2022621B3 (fi) |
| FI (1) | FI90657C (fi) |
| GR (1) | GR3001908T3 (fi) |
| HU (2) | HU213617B (fi) |
| IE (1) | IE61072B1 (fi) |
| IL (1) | IL86629A0 (fi) |
| MX (1) | MX172786B (fi) |
| MY (2) | MY103570A (fi) |
| NO (1) | NO167731C (fi) |
| NZ (1) | NZ224984A (fi) |
| PH (1) | PH25099A (fi) |
| PL (2) | PL156829B1 (fi) |
| PT (1) | PT87691B (fi) |
| RU (2) | RU1799377C (fi) |
| YU (2) | YU47120B (fi) |
| ZA (1) | ZA884161B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69215235T2 (de) * | 1991-12-13 | 1997-03-06 | Pfizer | Verfahren zur herstellung eines keton enantiomers |
| US5196607A (en) * | 1992-02-14 | 1993-03-23 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| US5466880A (en) * | 1992-09-15 | 1995-11-14 | Pfizer Inc. | Process for preparing ketone enantiomer |
| DK0724552T3 (da) * | 1993-11-30 | 1997-12-22 | Pfizer | Fremgangsmåde til fremstilling af chiralt tetralon |
| US6410794B1 (en) | 1994-12-16 | 2002-06-25 | Uop Llc | Process for preparation of pharmaceutically desired chiral tetralone from tetralones |
| SK180499A3 (en) | 1997-07-01 | 2001-08-06 | Pfizer | Sertraline salts and sustained-release dosage forms of sertraline |
| WO1999046233A1 (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Benzyl alcohol derivatives |
| IL132500A0 (en) | 1998-10-29 | 2001-03-19 | Pfizer Prod Inc | Stereoselective microbial reduction of a racemic tetralone |
| IN187170B (fi) | 2000-01-04 | 2002-02-23 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | |
| FR2817256B1 (fr) | 2000-11-27 | 2005-07-15 | Univ Pasteur | Derives de l'acides 4-hydroxybutanoique et de son homologue superieur comme ligands des recepteurs du gamma- hydroxybutyrate (ghb), compositions pharmaceutiques les contenant et utilisations pharmaceutiques |
| CN100413856C (zh) * | 2006-09-06 | 2008-08-27 | 大连来克精化有限公司 | 一种威士忌内酯的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3412146A (en) * | 1965-08-13 | 1968-11-19 | Geigy Chem Corp | Process for preparation of diphenyl alkanoic acids |
| DE2112715A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-hydroxybuttersaeuren,ihre Salze,Ester und Lactone |
| US4536518A (en) * | 1979-11-01 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of cis-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| US4556676A (en) * | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
| FR2504127B1 (fr) * | 1981-04-17 | 1985-07-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives d'acides phenyl aliphatique carboxyliques, procede pour leur preparation et leur application comme medicaments |
| FR2521857B1 (fr) * | 1982-02-23 | 1985-10-31 | Solvay | Compositions pharmaceutiques contenant de l'acide 3-hydroxybutanoique ou un sel derive de cet acide et sels derives de l'acide 3-hydroxybutanoique et d'une base organique azotee |
| US4543428A (en) * | 1983-03-11 | 1985-09-24 | Oregon Graduate Center For Study & Research | Production of a hexahydronaphthalenone compound |
| DE3615157A1 (de) * | 1986-05-05 | 1987-11-12 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | 5-arylalkyl-4-alkoxy-2(5h)-furanone, zwischenprodukte und verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre anwendung als therapeutische wirkstoffe |
| US4855500A (en) * | 1988-05-04 | 1989-08-08 | Pfizer Inc. | Process for preparing a ketimine |
-
1987
- 1987-06-11 US US07/060,577 patent/US4777288A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-06-06 IL IL86629A patent/IL86629A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-06 MY MYPI88000602A patent/MY103570A/en unknown
- 1988-06-07 ES ES88305179T patent/ES2022621B3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 DE DE8888305179T patent/DE3862434D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 EP EP88305179A patent/EP0295050B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-07 AT AT88305179T patent/ATE62657T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-08 JP JP63141429A patent/JPH0627098B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-08 CS CS883976A patent/CS272238B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 PL PL1988278118A patent/PL156829B1/pl unknown
- 1988-06-09 CA CA000569010A patent/CA1285574C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-09 PT PT87691A patent/PT87691B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-09 EG EG324/88A patent/EG18404A/xx active
- 1988-06-09 PL PL1988272949A patent/PL153028B1/pl unknown
- 1988-06-10 AU AU17613/88A patent/AU586953B2/en not_active Ceased
- 1988-06-10 FI FI882779A patent/FI90657C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-10 PH PH37054A patent/PH25099A/en unknown
- 1988-06-10 ZA ZA884161A patent/ZA884161B/xx unknown
- 1988-06-10 KR KR1019880006962A patent/KR910000780B1/ko not_active Expired
- 1988-06-10 DD DD88316663A patent/DD287483A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NO NO882566A patent/NO167731C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 HU HU883018A patent/HU213617B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 IE IE176288A patent/IE61072B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 NZ NZ224984A patent/NZ224984A/en unknown
- 1988-06-10 HU HU883022A patent/HU198670B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 DK DK198803190A patent/DK175280B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 YU YU112788A patent/YU47120B/sh unknown
- 1988-06-10 CN CN88103840A patent/CN1025328C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-06-10 DD DD88325879A patent/DD279013A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-10 MX MX011861A patent/MX172786B/es unknown
- 1988-06-10 RU SU884355975A patent/RU1799377C/ru active
-
1989
- 1989-03-20 RU SU894613675A patent/RU1839670C/ru active
-
1991
- 1991-05-03 GR GR91400585T patent/GR3001908T3/el unknown
-
1992
- 1992-09-21 MY MYPI92001685A patent/MY107026A/en unknown
-
1993
- 1993-09-22 YU YU60893A patent/YU49242B/sh unknown
- 1993-12-03 CN CN93120776A patent/CN1042129C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90657B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-4-fenyylibutaanihapon valmistamiseksi ja välituotteita | |
| EP0004753B1 (en) | Preparation of tetrahydrobenzoxocins and cis-hexahydrodibenzopyranones | |
| US4839104A (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| FI91391B (fi) | Menetelmä 4-(3,4-dikloorifenyyli)-3,4-dihydro-1(2H)-naftalenonin valmistamiseksi | |
| JPH0556333B2 (fi) | ||
| Kabas | The condensation of aromatic aldehydes with isoprophorone | |
| Leeper et al. | Biomimetic syntheses of polyketide aromatics from reaction of an orsellinate anion with pyrones and a pyrylium salt | |
| US4704472A (en) | Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid | |
| EP0285890B1 (en) | New process for the synthesis of the alpha-(1-methylethyl)-3,4-dimethoxybenzene-acetonitrile | |
| AU669821B2 (en) | Process for 3,5-di-tert-butylsalicylaldehyde | |
| US4277625A (en) | Process for the preparation of muscone | |
| Sheradsky et al. | Cope rearrangements of arylvinylhydroxylamines | |
| Lee | Synthesis of the mangostins | |
| SU772483A3 (ru) | Способ получени производных 6а,10а-цис-гексагидробензопирана | |
| CA1081239A (en) | Process and intermediates for preparing ticrynafen | |
| CS272250B2 (en) | Method of 4-/3,4-dichlorophenyl/-3,4-dihydro-1/2h/-naphthalenone production | |
| Novák et al. | Rearrangement of Allyl Aryl Ethers; IV: Reaction of Trimethylhydroquinone with Cycloalkanediols | |
| CA2058144C (en) | Process for the production of threo-4-alkoxy-5-(arylhydroxymethyl)-2(5h)-furanones | |
| Hutchison et al. | Central nervous system active compounds. IV. Synthesis of 3-aminobenzylphthalides | |
| Brown et al. | Aspects of isocoumarin chemistry. Part I. A synthesis of berbine derivatives | |
| US4723038A (en) | Process for preparing seed germinating stimulants | |
| 최홍대 et al. | Synthesis of 2-Phenylbenzo [b] furan Derivatives Using 2-Chloro-2-(methylthio) acetophenone | |
| Belleau | The Synthesis of 1-Methyl-3-keto-1, 2, 3, 9, 10, 10a-hexahydrophenanthrene1 | |
| Broom et al. | A new route to 4-hydroxytetralones and 1-naphthols | |
| Saito et al. | The synthesis of 2-styrylazulene and its derivatives by the condensation of 2-methylazulene derivatives with benzaldehydes. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |