HU219398B - Eljárás dihidro-naftalinon-származék enantiomerjének előállítására - Google Patents
Eljárás dihidro-naftalinon-származék enantiomerjének előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU219398B HU219398B HU9401763A HU9401763A HU219398B HU 219398 B HU219398 B HU 219398B HU 9401763 A HU9401763 A HU 9401763A HU 9401763 A HU9401763 A HU 9401763A HU 219398 B HU219398 B HU 219398B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- cir
- dichlorophenyl
- acid
- butyl
- isopropyl
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical class C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 48
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- -1 ketobutanoic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims abstract description 9
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DPCXOOJTAKKWIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 8
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims abstract description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 32
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 22
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical group ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 7
- JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1[C@H]1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-NSHDSACASA-N 0.000 claims description 6
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 6
- PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N oxazaborole Chemical compound O1C=CB=N1 PUPAWTXNPAJCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N succinic semialdehyde Chemical compound OC(=O)CCC=O UIUJIQZEACWQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims 2
- 239000002635 aromatic organic solvent Substances 0.000 claims 2
- TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 2-oxobutanoic acid Chemical compound CCC(=O)C(O)=O TYEYBOSBBBHJIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 abstract description 11
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 abstract description 9
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 abstract description 3
- JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1C2=CC=CC=C2C(=O)CC1 JGMBHJNMQVKDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 37
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 5
- NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-oxobutanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CCC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 NZGVJRZGBSQWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 3
- VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N (4s)-4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1([C@@H]2CCC(C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-WHUIICBVSA-N 0.000 description 2
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 TXURVWVBXWPFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical group COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical class B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical class CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichlorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 LLUPHTAYNHAVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHRLGVGFMXVORG-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfonyloxybutanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)OS(C)(=O)=O RHRLGVGFMXVORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1C1=CCC(=O)C2=CC=CC=C12 FFZMPHKKCADUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,4-dichlorophenyl)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-imine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=NC)CCC1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MGBVAZJASCWJGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000117 Abnormal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N Phenyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC1=CC=CC=C1 IGVPBCZDHMIOJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000287 alkaline earth metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 OVHDZBAFUMEXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001743 benzylic group Chemical group 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical compound S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003262 carboxylic acid ester group Chemical group [H]C([H])([*:2])OC(=O)C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N chloroborane Chemical compound ClB UOALEFQKAOQICC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N copper lithium Chemical compound [Li].[Cu] OPHUWKNKFYBPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N dimethylpyridine Natural products CC1=CC=CN=C1C HPYNZHMRTTWQTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N furan-3-one Chemical compound O=C1COC=C1 LYINKTVZUSKQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000003541 multi-stage reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004971 nitroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000005887 phenylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/58—One oxygen atom, e.g. butenolide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
- C07C303/26—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids
- C07C303/28—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of esters of sulfonic acids by reaction of hydroxy compounds with sulfonic acids or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
- C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
- C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinon nagy optikai tisztaságú állapotban lévő (4S)-enantiomerjének 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavból kiindulóelőállítására, ahol a többlépéses folyamat az alábbi reakciólépésekbőltevődik össze: i) a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavatizopropilénnel vagy izobutilénnel észterezik a reakció szempontjábólközömbös, aprotikus szerves oldószerben, savkatalizátor jelenlétében,a megfelelő izopropil- vagy terc-butil-[4-- (3,4-diklór-fenil)-4-keto-butanoát]-ot nyerve; ii) az i) lépésnél kapott 4-keto-butánsav-észtertmegfelelő, aszimmetrikusan redukáló karbonil redukálószerrelredukálják a reakció szempontjából közömbös poláris vagy nempoláris,aprotikus szerves oldószerben, –15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten,amíg a kívánt királis izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-- butanoát]-köztitermék keletkezése nem teljes;iii) az ii) lépésnél kapott (4R)-hidroxi-butánsav-észtert RX általánosképletű – ahol R jelentése metánszulfonil-, benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, X jelentése klór- vagy brómatom – szervesszulfonil-halogeniddel szulfonilezik a reakció szempontjából közömbösszerves oldószerben, –20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, egyszokásos bázis jelenlétében, a megfelelő izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-szulfonil-oxi-- butanoát]-ot nyerve; iv) aziii) lépésnél nyert (4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észtert rézirányítottakapcsolási reakciónak vetik alá ?2Cu(CN)Li2 képletű dilítium-[difenil-(ciano)-kuprát]-tal gyűrűs éterben vagy rövid szénláncú dialkil-éterben, – 80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a (4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észter (4R)-szulfonil-oxi-csoportja a dilítium-difenil-kuprát fenilcsoportjával cserélődik le, szelektíven képezve azizopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-- diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-észtert; és v) az iv) lépésnél nyert sztereospecifikusan(4R)-fenilezett n-butánsav-észtert a reakció szempontjából közömbös,aprotikus szerves oldószerben, protikus vagy Lewis-sav katalizátorjelenlétében, –20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten gyűrűvé zárják, akívánt (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1(2H)-naftalinont nyerveoptikailag nagy tisztaságú állapotban. ŕ
Description
A találmány tárgya új eljárás ketonenantiomer előállítására. Közelebbről, a találmány tárgya egy többlépéses eljárás a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon (4S)-enantiomerjének optikailag nagy tisztaságú állapotban való előállítására. Az említett vegyület mint köztitermék kulcsvegyületként használható a tiszta cisz-(lS)(4S)-N-metil-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-amin (szertralin) előállításánál, ami ismert antidepresszáns.
W. M. Welck Jr. és munkatársai a 4 536 518 és a 4 556 676 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmaikban, valamint a nevezett szerzők cikkükben [Journal of Medicinái Chemistry, 27(11): 1508 (1984)] leírnak egy többlépcsős eljárást a tiszta cisz(lS)(4S)-Nmetil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalinamin előállítására. Az eljárás a készen hozzáférhető 3,4-diklór-benzofenonból indul ki, és az ismert racém vagy (±)-4-(3,4-diklór-fenil)-4-butánsavon át vezet a (± )-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalinonhoz (lásd G. J. Quallich és munkatársai 4 777 288 és 4 839 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmát is, melyben az említett köztitermékek előállításának javított módszerét írják le). A nevezett ketont azután titán-tetraklorid jelenlétében metil-aminnal kondenzáljuk N-[4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)naftalinilidén]-metán-amint nyerve. A teljes szintézis utolsó lépésében az előbb említett imin katalitikus hidrogénezéssel vagy fém-hidrid-komplexszel N-metil-4(3,4-diklór-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalin-aminná redukálható, ami ténylegesen a cisz- és transz-izomerek racemát alakjában lévő keveréke. Az említett izomerkeverék a szokásos módszerekkel - például a hidrokloridsó frakcionált kristályosításával vagy a szabad bázis szilikagéloszlopon való kromatografálásával - az alkotórészeire bontható. Az elválasztott cisz-racemát szabad bázis az oldatban rezolválható a klasszikus módon egy optikailag aktív, szelektíven lecsapó savval, például D(-)-mandulasavval. Végül hozzájutunk a kívánt cisz(lS,4S)-enantiomerhez (szertralin).
Kétségtelen, hogy a tiszta cisz-(lS)(4S)-N-metil-4(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalin-amin (szertralin) fenti előállításának hátránya, hogy melléktermékként azonos mennyiségű nem kívánt cisz-(lR)(4R)enantiomer is keletkezik, ami végül is nem használható, így a kívánt cisz-(lS)(4S)-enantiomer termelési hozama csökken és a termelés összköltsége nő.
A fémorganikus vegyületek területén a múltban változó sikerrel alkalmaztak más aszimmetriás indukciós módszereket (például aszimmetriás szintézist), hogy sztereospecifikusan átalakítsanak (és ezáltal rezolváljanak) más specifikus anyagokat. Például W. M. Whiteside és munkatársai, [Journal of American Chemical Society, 91(17):4871 (1969)], valamint K. Móri és munkatársai [Synthesis, 752 (1982)] leírják a különféle szerves halogenidek és tozilátok rézzel elősegített bizonyos kapcsolási reakcióit, melyek a szubsztrátmolekula szekunder helyén kuprátokkal nembenziles SN2-helyettesítést szemléltetnek. Ezenkívül Β. H. Lipshutz és munkatársai [Journal of Organic Chemistry, 49:3928 (1984)] beszámolnak szekunder szerves halogenidek és epoxidok magasabb rendű, kevert organokuprátokkal való szubsztitúciós reakcióiról, úgy a szintézisre vonatkozó, mint a sztereokémiái szempontok figyelembevételével. Leírják, hogy a (0)2Cu(CN)Li2 képletű difenil(ciano)-kuprát-reagens szokásos módon helyettesíti a szekunder szerves bromidokat és jodidokat, ha a nevezett reagenst 1,5 egyenérték-tömegnyi mennyiségben használjuk, míg a megfelelő mezilátok és tozilátok sokkal kevésbé hajlamosak ilyen típusú szubsztitúcióra, és általában nem alkalmasak a kívánt termék elfogadható hozamú előállítására, hacsak a nevezett helyettesítőreagenst nem tízszeres feleslegben alkalmazzuk a reakcióban.
Az előzmények ismertetése azonban nem teljes B. H. Lipshutz és munkatársai megállapítása nélkül [Journal of the American Chemical Society, 104: 4696 (1982)], akik királis transzferről számolnak be, amikor a (0)2Cu(CN)Li2 képletű, magasabb rendű kuprátokat bromidokkal reagáltatták; valamint megemlítendő G. M. Whitesides és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 91(17):4871 (1969], továbbá
C. R. Johnson és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 95(23):7783 (1973)] munkája, mely mindkettő királis transzfert ír le, amikor a (0)2CuLi képletű alacsonyabb rendű kuprátokat reagáltattak bromidokkal, illetve tozilátokkal. Erről legjobban Β. H. Lipshutz és munkatársai összefoglaló cikke számol be [Tetrahedron, 40(24): 5005 (1984)], ahol a fenillítium-kuprát-származékok rendellenes viselkedéséről is írnak. Nincs ismert példa tiszta SN2 típusú reakciókra a szekunderbenzil-rendszerek és az alacsonyabb vagy magasabb rendű kuprátok reakciói esetében, noha C. R. Johnson és munkatársai [Journal of the American Chemical Chemistry, 95 (23):7777 (1973)] leírják, hogy a benzil-tozilátot helyettesíti az alacsonyabb rendű dietilkuprát, anélkül azonban, hogy királis transzfert említenének. Lipshutz és munkatársainak összefoglaló cikke arra a következtetésre jut, hogy a szekunder centrumokban történő szubsztitúciós reakciók azokra a kuprátokra korlátozódnak, melyek n-alkil- vagy vinil előanyagokból készültek.
A jelen találmány új és különösen alkalmas eljárást nyújt a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-nafitalinon (4S)-enantiomerjének magas optikai tisztaságú állapotában való előállítására egy új, többlépéses reakciófolyamat alkalmazásával, az ismert 4-(3,4-diklór-fenil)4-keto-butánsavból kiindulva. Közelebbről, a találmány új eljárása az alábbi reakciólépésekből tevődik össze:
i) először egy közömbös, aprotikus, szerves oldószerben, savkatalizátor jelenlétében a 4-(3,4-diklór-fenil)4-keto-butánsavat propilénnel vagy izobutilénnel észterezzük a megfelelő izopropil-, illetve terc-butil-[4-(3,4diklór-fenil)-4-keto-butanoát]-ot nyerve;
ii) az i) lépésnél kapott 4-keto-butánsav-észtert megfelelő, a karbonilcsoportot aszimmetriásan redukáló ágenssel redukáljuk közömbös, poláris vagy nempoláris, aprotikus, szerves oldószerben -15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, amíg a kívánt királis izopropil-, illetve terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoát]köztitermékké való redukálás nem teljes;
HU 219 398 Β iii) az ii) lépésben keletkezett (4R)-hidroxi-butánsavésztert egy RX általános képletű - ahol R jelentése metánszulfonil-, benzolszulfonil- vagy toluolszulfonilcsoport és X jelentése klór- vagy brómatom - szerves szulfonil-halogeniddel szulfonilezzük közömbös, szerves oldószerben, -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten egy szokásos bázis jelenlétében, a megfelelő izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-szulfoniloxi-butanoát]-ot nyerve;
iv) az iii) lépésnél kapott (4R)-szulfonil-oxi-butánsavésztert rézzel elősegített kapcsolási reakciónak vetjük alá 02Cu(CN)Li2 képletű dilítium-[difenil-(ciano)kuprát]-tal gyűrűs éterben vagy rövid szénláncú dialkiléterben, -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, mely során a (4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észter (4R)-szulfonil-oxi-csoportjának és a dilítium-difenil-kuprát-reagens fenilcsoportjának sztereokémiailag szelektív cseréje történik meg, a megfelelő izopropil-, illetve terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-ot eredményezve; és
v) ezek után az iv) lépésnél kapott, sztereospecifikusan (4R)-fenilezett n-butánsav-észtert gyűrűvé zárjuk közömbös, aprotikus, szerves oldószerben egy protikus vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében -20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten.
Az in situ elsőként kialakuló 4-(3,4-diklór-fenil)(4R)-fenil-butánsav-köztiterméken át nagy hozammal hozzájutunk a kívánt (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinonhoz optikailag nagy tisztaságú állapotban.
Ily módon egy olyan vegyület, mint a 4-(3,4-diklórfenil)-4-keto-butánsav könnyen átalakítható egy izopropil- vagy terc-butil-észterré az új királis köztitermékeken, azaz az izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklórfenil)-(4R)-hidroxi-butanoát]-on és ennek (4R)-metánszulfonil-, benzolszulfonil- és (4R)-p-toluolszulfonilszármazékain keresztül a megfelelő új királis izopropil-, illetve terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenilbutanoát]-okká és végül a (4S)-enantiomer-végtermékké, azaz a (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)naftalinonná. Amint azt az előzőekben jeleztük, az utóbb említett végtermék a szertralinként ismert antidepresszáns, azaz a cisz-(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalin-amin aszimmetrikus szintézisnek értékes köztiterméke [lásd a 4 536 578, a 4 777 288 és a 4 839 104 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakat és a Journal of Medicina! Chemistry, 27 (11):1508 (1984) cikket a megfelelő racém vegyület teljes szintéziséről és az azt követő szertralinná való átalakításról].
A folyamatban új, királis észter és sav köztitermékeket állítunk elő, mint amilyen a 4-(3,4-diklór-fenil)(4R)-fenil-butánsav izopropil- és terc-butil-észtere, valamint a 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butánsav izopropil- vagy terc-butil-észtere és ezek megfelelő (4R)metánszulfonil-, benzolszulfonil- és (4R)-p-tolulszulfonilszármazékai. Az észterek utóbbi csoportja természetesen közvetlenül vezet a megfelelő (4R)-fenil-butanoát-észter-származékokhoz, amint azt az előzőekben említettük. Céljaink szempontjából a terc-butil-észterek az előnyösek, és különösen a terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoát, a terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-metánszulfonil-oxi-butanoát és a tercbutil-4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát, tekintettel a fentebb elmondottakra.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a kívánt (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon-vegyület többlépéses előállításának első reakciója az ismert 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav i) lépés szerinti észterezése propilénnel vagy izobutilénnel egy közömbös, aprotikus, szerves oldószerben, a megfelelő izopropil-, illetve terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-4keto-butanoát]-ot nyerve. Ez a lépés könnyen elvégezhető, ha az említett savat arra alkalmas, közömbös, aprotikus szerves oldószerben először feloldjuk, majd az oldatot izopropilén vagy izobutiléngáz feleslegével reagáltatjuk savkatalizátor jelenlétében, a kívánt észtert képezve. Előnyös, ha egy mól kiindulási szerves savra legalább 20 mól izopropilént vagy izobutilént számítunk, a legelőnyösebb a 20-30:1 arány. A savkatalizátort, ami előnyösen egy erős sav, általában katalitikus mennyiségben használjuk, például előnyösen az alkalmazott szerves oldószer össztérfogatának 0,5%-aként. Legelőnyösebb, ha a savkatalizátor mennyisége a reakcióhoz használt szerves oldószer össztérfogatának 0,5-5,0%-át teszi ki. Noha általában tömény kénsavat előnyös alkalmazni katalizátorként, más erős sav is használható a reakcióhoz, előnyösen erős ásványi savak, például fluor-hidrogénsav, klór-hidrogénsav, bróm-hidrogénsav, továbbá erős szerves savak, például metánszulfonsav és p-toluolszulfonsav, valamint a Lewis-savak is, például bór-trifluorid és réz(I)-klorid stb. A reakció szempontjából közömbös szerves oldószer kifejezés azt jelenti, hogy oldja a reaktánsokat, de a leírt reakciókörülmények között nem reagál velük. Ilyen vonatkozásban előnyös közömbös, aprotikus szerves oldószerek a rövid szénláncú dialkil-éterek, például a dietil-éter, diizopropil-éter, di-n-butil-éter, a ciklikus éterek, például a tetrahidrofurán vagy a dioxán, az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol vagy xilol és ezek halogénezett származékai, például a bróm-benzol vagy az 1,2-diklór-benzol, valamint a klórozott, rövid szénláncú szénhidrogének, például a metilén-klorid, etilén-diklorid, kloroform, triklór-etilén, s-tetraklór-etán vagy szén-tetraklorid stb. Ennek a reakciólépésnek egyik előnyös kivitelezési módja, ahol a közömbös, aprotikus szerves oldószer kis mennyiségben a végtermék észtercsoportjának megfelelő elágazó láncú alkanolt is tartalmaz, azaz izopropanolt vagy tercbutanolt. Az elágazó láncú alkanol (3-4 szénatomos) előnyös mennyisége az alkalmazott oldószer össztérfogatának 0,5-5,0%-a. A találmány szerinti észterképzést az említett oldószerekben 0-50 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az alkalmazott nyomás legalább atmoszferikus. A reakciót addig folytatjuk, amíg az izopropilvagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butanoát] keletkezése teljes nem lesz. Gyakran azonban előnyös egy legalább 18 órás időtartamon át legkedvezőbben szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) végezni a reakciót. Amint a reakció teljes, a kívánt izopropil- vagy
HU 219 398 Β terc-butil-észter-termék könnyen kinyerhető a reakcióelegyből a leginkább szokásos módszerek egyikével, azaz alkalmas bepárlási vagy desztillációs technikával először eltávolítjuk az izobutilén vagy az izopropiléngáz feleslegét, majd a maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával összekeverjük, a kémhatását gyengén bázikusra beállítva, ezután szétválasztjuk a fázisokat, és a megszárított szerves fázist bepároljuk az elágazó láncú észtertermékhez hozzájutva. Ez a termék tovább tisztítható szilikagélen végzett oszlopkromatografálással a jól ismert módon.
Az i) lépésnél nyert 4-keto-butánsav-észter-köztiterméket az ii) lépésben a megfelelő királis 4-(3,4-diklórfenil)-(4R)-hidroxi-butanoát-észterré redukáljuk megfelelő, a karbonilcsoportot aszimmetriásan redukáló szert használva, mely a karbonsav-észter-csoport jelenlétében képes redukálni a ketont. A jelen találmány céljainak megfelelő királis redukálószerek a katalizátorként alkalmazott optikailag aktív oxazaborolidinvegyületek, mint amilyen az (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil1 H,3H-pirrolo[ 1.2.c] [ 1.3,2]oxazaborol, (S)-tetrahidrol,3,3-trifenil-lH,3H-pirrolo[1.2-c][1.3.2]oxazaborol és az (S)-tetrahidro-1 -n-butil-3,3-difenil-1 H,3 H-pirrolo[1.2.c][1.3.2]oxazaborol, együtt alkalmazva boránnal vagy borán-dimetil-szulfíd-komplexszel [lásd: E. J. Corey és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 53:1861 (1988); D. J. Mathre és munkatársai, Journal of Organic Chemistry 56:751 (1991)]. A sztöchiometrikus aszimmetriás karbonilredukáló szer lehet az optikailag aktív (R)-BINAL-H és a (+)-diizopropino-kamfenil-klór-borán (mindkettő ismert mint királis redukálószer). Általában a redukciós lépést közömbös poláris vagy nempoláris, aprotikus oldószerben végezzük -15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0-25 °C hőmérséklet-tartományban. A reakciót addig folytatjuk, amíg a kívánt (4R)-hidroxi-vegyület, azaz az izopropil- vagy terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoát-köztitermék keletkezése nem teljes. Az alkalmas poláris vagy nempoláris, aprotikus szerves oldószer lehet az acetonitril, benzol, toluol és éterek, mint amilyen a dietil-éter, diizopropil-éter, di-n-butil-éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy 1,2-dimetoxi-etán. Az előnyös kivitelezési mód boránt használ sztöchiometrikus redukálószerként (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenillH,3H-pirrolo[1.2-c][1.3.2.]oxazaborollal mint katalizátorral. Ez esetben a redukciót gyűrűs éter, például dioxán vagy tetrahidrofurán jelenlétében végezzük. Noha a reaktáns és reagens moláris mennyisége nem döntő, a gyakorlatban általában előnyös a kiindulási ketovegyületet moláris feleslegben alkalmazni úgy a borán redukálószerhez, mint a királis oxazaborolidinkatalizátorhoz képest, vagyis ebben az összefüggésben a ketovegyület/reduktáns/katalizátor moláris aránya legelőnyösebben a 20:12:1 és a 100:60:1 közötti tartományba esik. Amint a reakció teljes, a kívánt izopropilvagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoát]-köztitermék könnyen kinyerhető a reakcióelegyből a szokásos módszerekkel, vagy in situ használjuk fel a következő reakciólépéshez bármiféle további tisztítás nélkül.
A (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)naftalinon-vegyület előállításának következő iii) lépése az ii) lépésnél kapott (4R)-hidroxi-butánsav-észter szulfonilezése (azaz észterezése), amit RX általános képletű szerves szulfonil-halogeniddel végezünk, ahol R jelentése metánszulfonil-, benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport és X jelentése klór- vagy brómatom. Ezt a reakciót közömbös szerves oldószerben hajtjuk végre, a nevezett (4R)-hidroxi-észtert legalább azonos mólmennyiségű szerves szulfonil-halogeniddel reagáltatva. A reakcióhoz lényegében vízmentes reakciókörülményt biztosítunk, és véghezvitele megfelelő mennyiségű, azaz legalább ekvivalens mennyiségben lévő, alkalmas, szokásos bázis jelenlétében történik. Általában -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót olyan időtartam alatt, mely biztosítja, hogy a szubsztrát (4R)hidroxil-csoportjának szulfonilezése lényegében teljessé válik. Ez az időtartam legkevesebb 15 perc, de előnyösen fél óra és 23 óra között változik. A gyakorlatban gyakran úgy találtuk, hogy a reakciót legalkalmasabb 0-10 °C hőmérséklet-tartományban végrehajtani. Noha bármelyik közömbös oldószert felhasználhatjuk a reakcióhoz, a legmegfelelőbb oldószerek az aromás szénhidrogének, a halogénezett, rövid szénláncú szénhidrogének, a rövid szénláncú dialkil-éterek, a dioxán vagy a tetrahidrofurán. Előnyös aromás szénhidrogén a benzol, toluol vagy xilol; előnyös rövid szénláncú halogénezett szénhidrogén a metilén-klorid, kloroform, etilén-diklorid és s-tetraklór-etán; előnyös rövid szénláncú dialkil-éter a dietil-éter, diizopropil-éter és a di-n-butil-éter. A reakcióhoz előnyösen alkalmazható szokásos bázisok az alkálifém- és alkáliföldfém-oxidok, -hidrogén-karbonátok, és -karbonátok, például a magnézium-oxid, nátriumhidrogén-karbonát és magnézium-karbonát, valamint a tercier aminok, például a trietil-amin, N,N-dimetilanilin, piridin, pikolin, lutidin, kollidin és kinolin. Meg kell jegyeznünk, hogy a bázist elegendő mennyiségben kell alkalmazni, hogy semlegesítse a reakcióban felszabaduló hidrogén-halogenidet. A legelőnyösebb bázis a trietil-amin, minthogy a reakció melléktermékeként keletkező vízoldékony trietil-amin-hidrohalogenid-só könnyen eltávolítható a reakcióelegyből. Szükségtelen hangsúlyozni, hogy a reakció könnyen nyomon követhető vékonyréteg-kromatográfiával. A reakció teljessé válásához szükséges idő meghatározásával így elkerüljük a szükségtelen melegítés költségeit és a reakcióidő felesleges megnyújtását, mely alatt nő a nem kívánt melléktermékek mennyisége, és ennek következtében csökken a kívánt hozam. A reakció teljessé válásával a 4-(3,4diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoát-észter (4R)-metánszulfonil-, (4R)-benzolszulfonil- vagy (4R)-p-toluolszulfonil-származéka a legelőnyösebben úgy nyerhető ki, hogy először víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, majd elválasztjuk a szerves fázist, csökkentett nyomáson elpároljuk az oldószert, így lényegében tiszta formában hozzájutva a kívánt szulfonilszármazékhoz. Ez a termék ugyancsak felhasználható tisztítás nélkül a következő reakciólépéshez.
A találmány szerinti többlépéses eljárás következő szakaszában (iv) az iii) lépésnél nyert izopropil- vagy
HU 219 398 Β terc-butil-(4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észtert kapcsolási reakciónak vetjük alá, amit réz irányít. Az észtert 02Cu(CN)Li2 képletű dilítium-[difenil-(ciano)-kuprát]tal reagáltatjuk közömbös, aprotikus szerves oldószerben, mint amilyenek a gyűrűs vagy rövid szénláncú dialkil-éterek, -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. A (4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észter (4R)-szulfonil-oxicsoportját sztereospecifikusan lecseréli a dilítium-difenil-kuprát-reagens fenilcsoportja, és így szelektíven az izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)fenil-butanoát] keletkezik. Közömbös aprotikus oldószerként alkalmazott gyűrűs éter lehet a tetrahidrofurán és a dioxán, míg előnyös rövid szénláncú dialkil-éter ilyen célra a metil-terc-butil-éter, dietil-éter, diizopropil-éter, di-n-butil-éter stb. Előnyös kivitelezési módnál a (4R)szulfonil-oxi-butánsav-észter dilítium-[difenil-(ciano)kuprát]-reagenshez viszonyított aránya rendszerint 1:1 és 1:3 között változik, a legelőnyösebb arány 1:2. A sztereospecifikus reakciónál alkalmazott hőmérséklet -80 °C és 20 °C között van, előnyösen -70 °C és -10 °C, legelőnyösebben -55 °C és -10 °C között. A reakcióhoz szükséges idő legalább két óra, előnyösen 5-18 óra. A sztereospecifikus fenilezési reakció teljessé válásával a kívánt izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-vegyület könnyen kinyerhető a reakcióelegyből. A reakciót először leállítjuk a keletkezett komplex hidrolízisével, melyhez egy gyengén savas oldat - például ammónium-klorid telített vizes oldata - jeges keverékét használjuk. Kevertetés után hagyjuk a fázisokat szétválni, és az éteres szerves fázisból kinyerjük a kívánt terméket. Ehhez előnyösen elpároljuk az oldószert, majd az olajos bepárlási maradékot szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 5% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. így tiszta észter köztiterméket, azaz izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-ot kapunk.
A többlépéses folyamat ötödik és végső v) lépése az iv) lépésben kapott sztereospecifikusan (4R)-fenilezett n-butánsav-észter, azaz az izopropil- vagy terc-butil[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát] gyűrűvé zárása közömbös, aprotikus szerves oldószerben, protikus vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében, -20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten. Az in situ keletkező 4(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butánsav intramolekuláris gyűrűvé zárásával a kívánt terméket, azaz a (4S)-4(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont optikailag nagy tisztaságú állapotban és magas hozammal nyerjük ki. A reakció előnyös közömbös, aprotikus szerves oldószere a szén-diszulfid, a nitro-benzol, a különféle nitro-alkánok, például a nitro-metán és nitro-etán, az aromás szénhidrogének, például a benzol, toluol és xilol, valamint a halogénezett benzolszármazékok, például az o-diklór-benzol, bróm-benzol, továbbá a halogénezett rövid szénláncú szénhidrogének, például metilén-klorid, etilén-diklorid, triklór-etilén, s-tetraklóretán, szén-tetraklorid stb. A gyűrűzárás előnyös protikus vagy Lewis-sav katalizátora a kénsav, trifluor-metánszulfonsav, fluor-hidrogénsav, metánszulfonsav, polifoszforsav, foszfor-pentoxid, alumínium-klorid, foszfor-pentaklorid, titán-tetraklorid és a különféle savas ioncserélő gyanták; a legelőnyösebb katalizátor a felsorolt első négy, úgynevezett protikus sav. A reakciólépés előnyös kivitelezési módjában a sztereospecifikusan fenilezett n-butánsav-észtemek a savkatalizátorhoz viszonyított aránya 10:1,0-1,0:90,0 közé esik, a legelőnyösebb arány 1,0:1,0 és 1,0:50,0 között van. A reakciót 15 °C és 145 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a legelőnyösebben 15-100 °C hőmérsékleten. Abban az esetben, ha az alkalmazott savkatalizátor egy protikus sav, például kénsav, trifluor-metánszulfonsav vagy metánszulfonsav, az előnyös hőmérséklet 15-100 °C, de még előnyösebb a 20-100 °C tartomány. Abban az esetben, ha protikus savként fluorhidrogénsavat használunk, az előnyös hőmérséklet 15-100 °C; a legelőnyösebb a 15-30 °C tartomány. Amint a reakció teljes, a kívánt (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinon a szokásos módszerekkel könnyen kinyerhető a reakcióelegyből. A reakciót jég hozzáadásával és összekeveréssel leállítjuk, a vizes fázist meglúgosítjuk, a fázisokat hagyjuk szétválni, és a szerves fázisból kinyeijük a terméket. Ehhez legelőnyösebb a szerves oldatot bepárolni és az olajos maradékot oszlopkromatográfiával tisztítani szilikagélen. Ily módon az ötlépéses folyamat, mely során az ismert 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavból új és értékes (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-l(2H)-naftalinont állítunk elő, teljessé válik.
A találmány szerinti ötlépéses eljárás kiindulási anyaga, a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav ismert vegyület, amit a szakember könnyen előállít közönséges kémiai ágensekből, a szerveskémiai szintézisek szokásos módszereivel. A vegyület például könnyen előállítható E. A. Steck és munkatársai [Journal of the American Chemical Society, 75:1117 (1953)] módszerével.
Amint már említettük, a találmány szerinti többlépéses eljárás végterméke, a (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4dihidro-l(2H)-naftalinon a szertralin néven ismert antidepresszáns, kémiai nevén cisz-(lS)(4S)-N-metil-4(3,4-diklór-fenil)-l ,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-amin előállításának értékes köztiterméke. A (4S)-4-(3,4-diklórfenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont először (4S)-N-[4(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinilidin)]-metán-aminná alakítjuk, majd ismert módszerrel [W. M. Welch, Jr. és munkatársai, 4 536 518 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalom; és Journal of Medicinái Chemistry, 17 (11):1508 (1984)] a kívánt cisz(lS)(4S)-N-metil-4-(3,4-diklór-fenil)-l,2,3,4-tetrahidro-l-naftalin-aminná. Az említett módszer a vegyületek megfelelő sorozatának előállítására alkalmas, ahol a kiindulási anyag a 4-(3,4-diklór-fenil)-l(2H)-naftalinon racém alakja. A jelen esetben az optikailag aktív ketont, azaz a (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-l(2H)-naftalinont először reduktíve aminezzük, a királis cisz-Nmetil-4-(3,4-diklór-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-1 -naftalinamint nyerve, ezt a terméket kromatográfiás módszerrel elválasztva megkapjuk a kívánt gyógyászati hatóanyagot, a szertralint.
A jelen találmány ötlépéses új eljárása egy értékes (4S)-enantiomert, azaz a (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4dihidro-l(2H)-naftalinont nyújtja tiszta formában és
HU 219 398 Β magas kitermelési hozammal. Ez pedig a szertralin szintézisének nagyfokú javítását teszi lehetővé, felhasználva az előzőekben nem közzétett aszimmetriás eljárást, miáltal az ismert módszer előzőekben tárgyalt hátrányai most nagyrészt elkerülhetők.
Az elmondottak szemléltetésére az alábbiakban példákat adunk meg. A példák kizárólag szemléltető célzatnak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzák.
1. példa
5,0 g (0,02 mól) 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsav [E. A. Steck és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 75:1117 (1953)] 100 ml 1,2-diklórbenzolban (o-diklór-benzolban) - ami 1,0 ml terc-butanolt és 1,0 ml tömény kénsavat is tartalmaz - diszpergált keverékét kevertetés mellett 31 g (0,5 mól) izobutiléngázzal reagáltatunk, amit egy szárazjeges, ú jszerűén benyúló hűtővel a keverékbe kondenzálunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) kevertetjük 18 órán át. Miután a reakció teljes, az izobutilénfelesleget desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot 100 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával kevertetjük 30 percen át, a közeg kémhatásánál pH 8,0 értéket elérve. A két fázist elválasztjuk, a szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 8,31 g nyers terc-butil-észtert nyerve olajos maradék alakjában. A nyersterméket 90 g-os szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként 10% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. 5,64 g (92%) tiszta terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-4-ketobutanoátot nyerünk tiszta, színtelen olaj alakjában. A tiszta terméket mágneses magrezonancia-spektrummal és elemanalízissel jellemezzük.
13C-NMR (CDC13): 196,3,171,9,137,7,136,3,133,4,
130,8,130,1,127,1, 80,9, 33,5, 29,3, 28,1. Elemanalízis a C14H16C12O képlet alapján: számított: C: 55,46, H: 5,32%; mért: C: 55,32, H: 5,29%.
2. példa
3,0 g (0,009 mól) terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-4keto-butanoát (az 1. példa terméke) 3 ml tetrahidrofuránban készült oldatát és 5,94 ml 1M borán tetrahidrofurános oldatot (0,00594 mól) egy kétfecskendős pumpán keresztül egyidejűleg, de egymástól elválasztva 40 perc alatt hozzáadjuk 137 mg (0,0005 mól) (S)-tetrahidro-lmetil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[l .2-c] [ 1.3.2]oxazaborol [E. J. Corey és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 53:1861 (1988)] 6 ml tetrahidrofuránban készült, 0 °C hőmérsékletű oldatához. Amint az adagolás befejeződött, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) kevertetjük 30 percen át, majd a reakció leállításához 9,6 ml metanolt adunk, és újabb 30 percen át kevertetünk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és 30 ml metilén-kloridot adunk a maradékhoz. A szerves fázist kétszer 25 ml frissen készült foszfátpufferrel, pH 4, és 25 ml vízzel mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot kiszűrjük, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, 3,17 g (105%) nyers terc-butil-4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butanoátot nyerve. Ezt a terméket további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
3. példa
2,96 g (0,0097 mól) terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)(4R)-hidroxi-butanoát]-ot (a 2. példa terméke) feloldunk 2,02 ml (0,014 mól) trietil-amint tartalmazó 48 ml metilén-kloridban, és 0 °C hőmérsékleten kevertetve cseppenként hozzáadunk 1,04 ml (0,0106 mól) metánszulfonil-kloridot. Miután ezt a lépést befejezzük, a reakcióelegyet szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) kevertetjük 20 percen át, majd 25 ml jéghideg víz hozzáadásával leállítjuk a reakciót, és hagyjuk a fázisokat elválni. A szerves fázist 25 ml 3 n vizes sósavoldattal, 25 ml nátrium-hidrogén-karbonát vizes telített oldatával és 25 ml NaCl-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk. 3,90 g (97%) nyers (4R)-mezil-észtert, azaz terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-metánszulfoniloxi-butanoát]-ot kapunk, amit további tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépéshez.
4. példa
867 mg (0,00968 mól) réz(I)-cianid 30 ml dietiléterben készült szuszpenziójához -20 °C hőmérsékleten, erőteljes kevertetés mellett, 10 perc alatt cseppenként hozzáadunk 20 ml 0,96M fenil-lítium (0,0192 mól) dietil-éteres oldatot, in situ dilítium-[difenil-(ciano)-kuprát)-ot [02Cu(CN)Li2] képezve. Amint a reakciólépés teljes, a reakcióelegyet -20 °C hőmérsékleten kevertetjük 30 percen át, majd 0 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül, végül -45 °C-ra hűtjük. 10 perc alatt ehhez az oldathoz hozzáadjuk 2,0 g (0,00484 mól) terc-butil-[4(3,4-diklór-fenil)-(4R)-metánszulfonil-oxi-butanoát] (a 3. példa terméke) 5 ml dietil-éterben készült oldatát, és az elegyet -45 °C hőmérsékleten kevertetjük 16 órán át. A reakcióelegyhez hozzáadunk 90 ml ammóniumklorid telített vizes oldatot és 90 g jeget, majd egy órán át kevertetünk. A két fázist elválasztjuk, a vizes fázist újabb adag dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűqük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 2,15 g halványsárga színű, olajos maradékot kapunk. Ezt a terméket 63 g szilikagélből készített oszlopon kromatografáljuk, eluensként 5 etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. 1,25 g (70%) tiszta terc-butil[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-ot nyerünk színtelen olaj alakjában.
[a]2D5=-4,00o (c=1,15, benzol).
Elemanalízis a C20H22CI2O2 képlet alapján: számított: C: 65,76, H: 6,07%; mért: C: 65,82, H: 5,92%.
5. példa
668 mg (0,00183 mól) terc-butil-[4-(3,4-diklórfenil)-(4R)-fenil-butanoát]-ot (a 4. példa terméke) feloldunk 5,0 ml benzolban, és alapos kevertetés mellett, szo6
HU 219 398 Β bahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) lassan hozzáadunk 5,0 ml (0,056 mól) trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet kevertetjük, 70 °C hőmérsékletre melegítjük, és ezen a hőfokon tartjuk 2 órán át. Amint ez a reakciólépés kész, a kevertetett reakcióelegyet szoba-hőmérsékletűre hűtjük és 20 g jeget adunk hozzá, majd a vizes oldat kémhatását 4 n nátrium-hidroxid vizes oldattal pH 13 értékre állítjuk be. Ekkor a két fázist elválasztjuk, a vizes fázist azonos térfogatú metilén-kloriddal extraháljuk. A két szerves fázist egyesítjük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 612 mg halványsárga olajat nyerve maradékként. Ezt a terméket 18 g szilikagélen oszlopkromatografáljuk, eluensként 15% etil-acetátot tartalmazó n-hexánt használva. 500 mg (94%) (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidrol(2H)-naftalinont kapunk. [a]g=+55,7° (c=l,01; aceton). A termék enantiomeraránya 93:7, vagy az enantimerfelesleg százalékos kifejezésében (% ef) 86%-os optikai tisztaságú.
Elemanalízis a C16H12C12O képlet alapján: számított: C: 66,00, H: 4,15%; mért: C: 65,97, H: 4,15%.
Referenciapéldák
6. példa
2,92 g (0,008 mól) terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)(4R)-fenil-butanoát] (a 4. példa terméke) 30 ml 30%-os vizes kénsavoldat és 20 ml 98%-os ecetsav elegyében készült szuszpenzióját 80 °C hőmérsékleten melegítjük 15 percen át, majd 60 °C-on 5 órán keresztül, végül szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) tartjuk 16 órán át. A nyert savas oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, az olajos maradékot nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatában oldjuk, és 3 n sósavval reagáltatjuk csapadékot nyerve. A szilárd anyagot szívatásos szűréssel kinyeijük és etanol/petroléter elegyében átkristályosítjuk, miután aktív szénnel kezeltük. Tiszta 4(3,4-diklór-fenil)-(4R)-butánsavat kapunk, ami minden tekintetben azonos a 7. példa alábbiakban jellemzett termékével.
7. példa
690 mg (0,00234 mól) 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)fenil-butanolt (a 14. példa terméke) szobahőmérsékleten feloldunk 45 ml acetonban, és az erőteljesen kevertetett oldathoz hozzáadunk 45 ml Jones-reagenst. A reakcióelegyet 2 órán át kevertetjük, majd a reakciót 5,0 ml izopropanol hozzáadásával leállítjuk. Miután a reakciókeveréket további 30 percen át még kevertettük, az oldószert csökkentett nyomáson elpároljuk, egy zöld szilárd terméket kapva. Ezt a terméket vízben felvesszük, és kétszer extraháljuk 25 ml metilén-kloriddal. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szívatásos szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 689 mg (95%) tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)fenil-butánsavat nyerve színtelen olaj alakjában. [a]2J°=-12,75° (c=l,16, benzol).
Ή-NMR (CDC13), δ:
7,36-7,06 (m, 8 H), 3,92 (t, J=7 Hz, 1 H),
2,43-2,22 (m, 4 H).
8. példa
689 mg (0,0023 mól) 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenilbutánsav (a 7. példa terméke) 5,0 ml (0,056 mól) benzolban készített oldatához erőteljes kevertetés mellett, szobahőmérsékleten hozzáadunk 5,0 ml trifluor-metánszulfonsavat. A reakcióelegyet 70 °C hőmérsékleten tartjuk 2 órán át, majd lehűtjük, és a reakciót 20 g jég hozzáadásával leállítjuk. 14,5 ml 4 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával a kémhatást pH 12 értékre állítjuk be, majd kétszer extrahálunk 30 ml metilén-kloriddal. Az egyesített szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal megszárítjuk, a szárítóanyagot szívatásos szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. 692 mg nyersterméket kapunk halványsárga olaj alakjában, ami állás közben hamarosan elkezd kristályosodni. A szilárd terméket szívatásos szűréssel összegyűjtjük és szilikagéloszlopon kromatografáljuk, 592 mg (91%) tiszta (4S)-4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)-naftalinont nyerve fehér, kristályos anyag alakjában. [a]2D5°=+58,3° (c=l,01; aceton). Entantiomerfelesleg százalékos mennyiségben (% ef) kifejezve a termék 88,6%-os optikai tisztaságú.
Elemanalízis a C16H12C12O képlet alapján: számított: C: 66,00, H: 4,15%; mért: C: 66,20, H: 3,91%.
9. példa
100 g (0,40 mól) racém, azaz (±)-4-(3,4-diklórfenil)-4-keto-butánsav [E. A. Steck és munkatársai, Journal of the American Chemical Society. 75:1117 (1953)] 610 ml 1 n nátrium-hidroxid vizes oldatban készült oldatához erőteljes kevertetés mellett, szobahőmérsékleten (körülbelül 20 °C) kis adagokban hozzáadunk 8,53 g (0,225 mól) elporított nátrium-bór-hidridet, miközben az elegy hőmérsékletét mindig 35 °C hőmérséklet alatt tartjuk. A reakciólépés befejeztével a vizes, bázikus reakcióelegyet (Ph >10) szobahőmérsékleten kevertetjük még 18 órán át, majd 5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 73 ml tömény sósavval pH 1,0 értékre savanyítjuk. A savanyú vizes oldatot kétszer 500 ml metilén-kloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázist kétszer 150 ml vízzel, kétszer 50 ml sóoldattal mossuk, és a szokásos módon vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyag szívatásos szűréssel történő eltávolítása után a (±)-4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsavat tartalmazó metilén-kloridos oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 69,68 g (0,422 mól) D-(+)-efedrin 1660 ml metilén-kloridban készült, erőteljesen kevertetett oldatához, majd kristályokkal beoltjuk, és egy éjszakán át kevertetjük szobahőmérsékleten (körülbelül 16 óra). A fehér, szilárd efedrinsót szívatásos szűréssel kinyeijük a reakciókeverékből, és a szűrőn mossuk 100 ml metilénkloriddal. A terméket csökkentett nyomáson súlyállandóságig szárítva a (±)-4-(3,4-diklór-fenil)-4-hidroxi-butánsav 108,6 g diasztereomer D-(+)-efedrinsóját kapjuk. [a]2J°=+22,6° (c=1; metanol).
HU 219 398 Β
Az így nyert diasztereomer sót (108,6 g) 4000 ml metilén-kloridban oldjuk, az oldat térfogatát csökkentett nyomáson 2100 ml-re pároljuk. Hamarosan fehér, szilárd termék csapódik ki, ezt a szuszpenziót 16 órán át kevertetjük. A kicsapódott sót szívatásos szűréssel összegyűjtjük, súlyállandóságig szárítjuk, 46,4 g fehér, szilárd anyagot nyerve.
[a]2D5°=+30,2° (c=l; metanol).
Ezt a frakciót egyesítjük egy előző lecsapásnál kapott 25,3 g sóval, melynek optikai forgatóképességi értéke:
[a]í)°=+30,7° (c=1; metanol).
Az egyesített frakciókat 9000 ml metilén-kloridban oldjuk, és csökkentett nyomáson 1450 ml térfogatra pároljuk. Hamarosan ismét megindul a fehér, szilárd anyag kiválása, ezt követően még 16 órán át kevertetjük a szuszpenziót. A kivált anyagot szívatásos szűréssel összegyűjtjük, és a szűrőn 200 ml metilén-kloriddal mossuk. A terméket csökkentett nyomáson súlyállandóságig szárítva, 63 g fehér, szilárd anyag alakjában a 4(3,4-diklór-fenil)-3-(4R)-hidroxi-butánsav tiszta D(+)-efedrinsójához jutunk.
[a]2D5°=+29,8° (c=1; metanol).
A fentiek szerint nyert tiszta diasztereoizomer só 56 g-ját 122 ml víz, 110 ml metilén-klorid és 91 ml tömény sósav keverékében oldunk, a keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy órán át, majd 45 °C hőmérsékleten tartjuk 1,75 órán keresztül. Amint ez a reakciólépés kész, a keletkezett reakcióelegyet ismét szobahőmérsékletre hűtjük, és 130 ml vizet, majd 130 ml metilén-kloridot adunk hozzá, a végső keveréket Celite rétegen szűrjük át. A szűrlet két fázisát elválasztjuk, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük. Az egyesített extraktumot 130 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, majd 130 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfáttal szárítjuk. A szárítóanyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 30,1 g tiszta, királis 5-(3,4-diklór-fenil)-dihidro-2(3)furanont nyerve fehér, szilárd anyag alakjában. Olvadáspont: 54-55 °C.
[α]2„5°= +12,3° (c=1; metanol).
10. példa
1,53 g (0,04 mól) lítium-alumínium-hidrid 16 ml tetrahidrofuránban készült szuszpenzióját jeges hűtőfürdőben nitrogéngáz alatt erőteljesen kevertetjük, és a 9. példában leírtak szerint előállított királis lakton 10 gjának (0,0403 mól) 48 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk cseppenként hozzá. A jeges fürdőben hűtött reakcióelegyet további egy órán át kevertetjük, majd a kevertetést 25 °C hőmérsékleten egy órán keresztül és 60 °C hőmérsékleten 1,5 órán keresztül folytatjuk. A reakciólépés befejeztével a reakcióelegyet lehűtjük, és 1,53 ml víz, 1,53 ml 15%-os nátrium-hidroxid vizes oldat és végül 4,6 ml víz hozzáadásával a reakciót leállítjuk. 30 ml tetrahidrofuránt adunk az elegyhez, és 16 órán át kevertetjük. A reakcióelegyet magnéziumszulfát-rétegen szűrjük szívatással át, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva, 10,33 g 4-(3,4-diklórfenil)-(4R)-hidroxi-butanolt nyerünk fehér, szilárd anyag alakjában.
[a]2^°=+36, 7° (c=l; aceton).
A tiszta terméket mágneses magrezonanciával, tömegspektroszkópiával és elemanalízissel minősítjük. Elemanalízis a C10H12Cl2O2 képlet alapján: számított: C: 51,09, H: 5,14%;
mért: C: 51,17, H: 5,12%.
11. példa
10,33 g (0,0041 mól) 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)hidroxi-butanolt (a 10. példa terméke) és 5,48 g (0,0806 mól) imidazolt feloldunk 93 ml dimetil-formamidban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, száraz nitrogéngáz alatt, erőteljes kevertetés mellett egy adagban 6,99 g (0,046 mól) terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán át kevertetjük, mialatt hagyjuk a jeges fürdőt magától felolvadni. A reakcióelegyet 1000 ml vízhez öntjük, és négyszer 100 ml hexánnal extrahálunk. Az egyesített extraktumokat kétszer 200 ml vízzel mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyagot szívatással kiszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 15,25 g nyerstermékhez jutva színtelen olaj alakjában. A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:3 arányú (térfogat) elegyét használva. 13,85 g (98%) tiszta terc-butil-(dimetil-szilil-4-3,4-diklór-fenil)-(4R)-hidroxi-butil-étert kapunk színtelen olaj alakjában.
[α]ο°=+21,49° (c=l; aceton).
A tiszta terméket mágneses magrezonanciával, tömegspektroszkópiával és infravörös-spektroszkópiával minősítjük.
12. példa
1,74 g (0,00498 mól), all. példában leírtak szerint előállított monoszililezett diolterméket 24 ml metilénkloridban oldunk. A sózott jeges hűtőfürdőben lehűtött és erőteljesen kevertetett oldathoz cseppenként hozzáadunk 1,04 ml (0,00748 mól) trietil-amint, majd ugyancsak cseppenként 0,535 ml (0,00548 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet a sózott jeges hűtőben kevertetjük 15 percen át, majd 25 ml jéghideg vízzel leállítjuk a reakciót. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 12 ml hideg 12%-os sósavoldattal, majd 12 ml nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatával, végül 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szárítóanyag szívatásos szűréssel való eltávolítása után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 2,15 g (97%) kívánt (4R)-mezil-észtert, azaz terc-butil-dimetil-szilil[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-metánszulfonil-oxi-butanoát]-ot nyerve színtelen olaj alakjában. Ezt a terméket további tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépéshez. Az észtert mágneses magrezonancia-spektrum és tömegspektrum adataival minősítjük.
13. példa
572 mg (0,00639 mól) réz(I)-cianid 25,5 ml dietiléterben készült oldatához -20 °C hőmérsékleten és erő8
HU 219 398 Β teljes kevertetés mellett cseppenként hozzáadunk 8,19 ml 1,56M fenil-lítium (0,01278 mól) dietil-éteres oldatot. Az adagolást 10 perc alatt végezzük. In situ dilítium-[difenil-(ciano)-kuprát] (02Cu(CN)Li2) keletkezik. Amint ez a reakciólépés kész, a kevertetést tovább folytatjuk -20 °C hőmérsékleten 20 percen át és 0 °C hőmérsékleten 30 percen át (halványsárga csapadék keletkezik). A keveréket -50 °C hőmérsékletre hűtjük, és kevertetés mellett, 8 perc alatt cseppenként hozzáadjuk 1,415 mg (0,00319 mól) terc-butil-(dimetil-szilil)-[4(3,4-diklór-fenil)-(4R)-metánszulfonil-oxi-butanoát (12. példa terméke) 3,2 ml dietil-éterben készült oldatát. A reakcióelegyet -25 °C hőmérsékleten kevertetjük 18 órán át, és szobahőmérsékleten 5,5 órán keresztül. A reakcióelegyet hozzáadjuk 60 g jég és 6 ml ammónium-klorid telített vizes oldat keverékéhez, és egy órán át kevertetjük. A fázisokat szétválasztjuk, és a vizes fázist kétszer 50 ml tiszta dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepárolva 1,92 g halványsárga olajat nyerünk. Ezt a terméket szilikagéloszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:99 elegyet használva. 911 mg (70%) tiszta terc-butildimetil-szilil- [4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoát]-ot kapunk színtelen olaj alakjában.
[a]2D5°=-4,81° (c=l,06; CDC13).
A tiszta terméket a mágneses magrezonancia-spektrum és a tömegspektrum adataival jellemezzük.
14. példa
911 mg (0,00223 mól), a 13. példában leírtak szerint előállított termék 12 ml jégecet, 4,0 ml tetrahidrofurán és 4,0 ml víz elegyében készült oldatát szobahőmérsékleten kevertetjük 24 órán át. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, a bepárlási maradékhoz hozzáadunk 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát vizes oldatot és 10 ml metilén-kloridot. A vizes fázist erőteljesen extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Szívatásos szűrés után a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, 838 mg kívánt terméket kapva színtelen olaj alakjában. Ezt a terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát/hexán 1:3 elegyet használva. 690 mg (91%) tiszta 4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenilbutanolt kapunk.
[a]2D5°=-2,71° (c=l,36; aceton).
A tiszta terméket a mágneses magrezonancia-spektrum és a tömegspektrum adataival minősítjük.
Claims (21)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás a 4-(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-l(2H)naftalinon nagy optikai tisztaságú állapotban lévő (4S)entantiomeijének 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavból kiinduló előállítására, azzal jellemezve, hogy az eljárás az alábbi reakciólépéseket tartalmazza:i) a 4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butánsavat propilénnel vagy izobutilénnel észterezzük a reakció szempontjából közömbös, aprotikus szerves oldószerben, savkatalizátor jelenlétében, a megfelelő izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-4-keto-butanoát]-ot nyerve;ii) az i) lépésnél kapott 4-keto-butánsav-észtert megfelelő aszimmetrikusan redukáló karbonil redukálószerrel redukáljuk a reakció szempontjából közömbös poláris vagy nempoláris, aprotikus szerves oldószerben, -15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, amíg a kívánt királis izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)(4R)-hidroxi-butanoát]-köztitermék keletkezése nem teljes;iii) az ii) lépésnél kapott (4R)-hidroxi-butánsav-észtert RX általános képletű - ahol R jelentése metánszulfonil-, benzolszulfonil- vagy p-toluolszulfonil-csoport, X jelentése klór- vagy brómatom - szerves szulfonilhalogeniddel szulfonilezzük a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, -20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, egy szokásos bázis jelenlétében, a megfelelő izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-szulfonil-oxi-butanoát]-ot nyerve;iv) az iii) lépésnél nyert (4R)-szulfonil-oxi-butánsavésztert rézirányította kapcsolási reakciónak vetjük alá 02Cu(CN)Li2 képletű dilítium-[difenil-(ciano)-kuprát]-tal gyűrűs éterben vagy rövid szénláncú dialkiléterben, -80 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten, amikor is a (4R)-szulfonil-oxi-butánsav-észter (4R)-szulfonil-oxi-csoportja a dilítium-difenil-kuprát fenilcsoportjával cserélődik le, szelektíven képezve az izopropil- vagy terc-butil-[4-(3,4-diklór-fenil)-(4R)-fenil-butanoátj-észtert; ésv) az iv) lépésnél nyert sztereospecifikusan (4R)-fenilezett n-butánsav-észtert a reakció szempontjából közömbös, aprotikus szerves oldószerben, protikus vagy Lewis-sav katalizátor jelenlétében, -20 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten gyűrűvé záijuk, a kívánt (4S)-4(3,4-diklór-fenil)-3,4-dihidro-1 (2H)-naftalinont nyerve optikailag nagy tisztaságú állapotban.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépés észterképző reagense az izobutilén.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépés közömbös, aprotikus, szerves oldószere egy klórozott, aromás szénhidrogén.
- 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórozott, aromás oldószer az 1,2-diklórbenzol.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az i) lépésnél alkalmazott savkatalizátor a tömény kénsav.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésnél alkalmazott aszimmetriásan redukáló karbonil redukálószer a borán együtt az (S)-tetrahidro-l-metil-3,3-difenil-lH,3H-pirrolo[1.2-c][1.3.2]oxazaborollal.
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépésnél alkalmazott aprotikus, szerves oldószer a tetrahidrofurán.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ii) lépés redukcióját 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten végezzük.HU 219 398 Β
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésnél a szulfonilezéshez használt szulfonil-halogenid a metánszulfonil-klorid.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iii) lépésnél alkalmazott közömbös, szerves oldószer egy klórozott rövid szénláncú szénhidrogén.
- 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a klórozott, rövid szénláncú szénhidrogén a metilén-klorid.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 10 ve, hogy az iii) lépésnél alkalmazott bázis egy szerves tercier amin.
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szerves tercier amin a trietil-amin.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemez- 15 ve, hogy az iv) lépésnél oldószerként alkalmazott éter a tetrahidrofurán.
- 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az iv) lépésnél oldószerként alkalmazott éter egy rövid szénláncú dialkil-éter.
- 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezét ve, hogy a rövid szénláncú dialkil-éter a dietil-éter.
- 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a v) lépésnél alkalmazott közömbös, aprotikus szerves oldószer egy aromás szénhidrogén.
- 18. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aromás, szerves oldószer a benzol.
- 19. A 17. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aromás, szerves oldószer a toluol.
- 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a v) pontnál alkalmazott savkatalizátor egy protikus sav.
- 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a protikus sav a trifluor-metánszulfonsav.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80651991A | 1991-12-13 | 1991-12-13 | |
| PCT/US1992/007654 WO1993012062A1 (en) | 1991-12-13 | 1992-09-15 | Process for preparing ketone enantiomer |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9401763D0 HU9401763D0 (en) | 1994-09-28 |
| HUT67623A HUT67623A (en) | 1995-04-28 |
| HU219398B true HU219398B (hu) | 2001-04-28 |
Family
ID=25194226
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9401763A HU219398B (hu) | 1991-12-13 | 1992-09-15 | Eljárás dihidro-naftalinon-származék enantiomerjének előállítására |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0624152B1 (hu) |
| JP (1) | JP2709528B2 (hu) |
| KR (2) | KR940703801A (hu) |
| AT (1) | ATE145198T1 (hu) |
| AU (1) | AU666867B2 (hu) |
| CA (1) | CA2124454C (hu) |
| DE (1) | DE69215235T2 (hu) |
| DK (1) | DK0624152T3 (hu) |
| ES (1) | ES2093848T3 (hu) |
| FI (1) | FI106795B (hu) |
| GR (1) | GR3022028T3 (hu) |
| HU (1) | HU219398B (hu) |
| IL (1) | IL104009A (hu) |
| MX (1) | MX9207178A (hu) |
| NO (1) | NO300729B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ245436A (hu) |
| PT (1) | PT101119A (hu) |
| TW (1) | TW226365B (hu) |
| WO (1) | WO1993012062A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA929615B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999046233A1 (fr) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Derives de l'alcool benzylique |
| PT1200387E (pt) | 1999-07-29 | 2004-09-30 | Ciba Sc Holding Ag | Processo para a hidrogenacao catalitica cis-selectiva de ciclo-hexilidenaminas |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4777288A (en) * | 1987-06-11 | 1988-10-11 | Pfizer Inc. | Process for preparing a 4,4-diphenylbutanoic acid derivative |
| US4839104A (en) * | 1987-06-11 | 1989-06-13 | Pfizer, Inc. | Process for preparing sertraline intermediates |
| US4921999A (en) * | 1988-08-23 | 1990-05-01 | General Electric Company | Method for making tertiary butyl esters |
-
1992
- 1992-09-15 AT AT92920008T patent/ATE145198T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 AU AU25832/92A patent/AU666867B2/en not_active Ceased
- 1992-09-15 DK DK92920008.7T patent/DK0624152T3/da active
- 1992-09-15 KR KR1019940702007A patent/KR940703801A/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 HU HU9401763A patent/HU219398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-09-15 EP EP92920008A patent/EP0624152B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 CA CA002124454A patent/CA2124454C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 ES ES92920008T patent/ES2093848T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-09-15 DE DE69215235T patent/DE69215235T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 JP JP5510870A patent/JP2709528B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-15 WO PCT/US1992/007654 patent/WO1993012062A1/en active IP Right Grant
- 1992-09-23 TW TW081107522A patent/TW226365B/zh active
- 1992-12-07 IL IL104009A patent/IL104009A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-11 NZ NZ245436A patent/NZ245436A/en unknown
- 1992-12-11 PT PT101119A patent/PT101119A/pt not_active Application Discontinuation
- 1992-12-11 ZA ZA929615A patent/ZA929615B/xx unknown
- 1992-12-11 MX MX9207178A patent/MX9207178A/es unknown
- 1992-12-11 NZ NZ270859A patent/NZ270859A/en unknown
-
1994
- 1994-06-10 FI FI942767A patent/FI106795B/fi active
- 1994-06-10 NO NO942184A patent/NO300729B1/no unknown
- 1994-06-11 KR KR94702007A patent/KR0136961B1/ko active
-
1996
- 1996-12-13 GR GR960403449T patent/GR3022028T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MX9207178A (es) | 1993-07-01 |
| KR0136961B1 (en) | 1998-04-25 |
| HU9401763D0 (en) | 1994-09-28 |
| FI942767A0 (fi) | 1994-06-10 |
| HUT67623A (en) | 1995-04-28 |
| DK0624152T3 (da) | 1996-12-30 |
| NZ245436A (en) | 1996-01-26 |
| TW226365B (hu) | 1994-07-11 |
| IL104009A (en) | 1998-02-22 |
| DE69215235D1 (de) | 1996-12-19 |
| EP0624152B1 (en) | 1996-11-13 |
| JPH07502504A (ja) | 1995-03-16 |
| IL104009A0 (en) | 1993-05-13 |
| NO300729B1 (no) | 1997-07-14 |
| WO1993012062A1 (en) | 1993-06-24 |
| GR3022028T3 (en) | 1997-03-31 |
| FI106795B (fi) | 2001-04-12 |
| AU2583292A (en) | 1993-07-19 |
| NO942184L (hu) | 1994-06-10 |
| ZA929615B (en) | 1994-06-13 |
| ES2093848T3 (es) | 1997-01-01 |
| KR940703801A (ko) | 1994-12-12 |
| PT101119A (pt) | 1994-02-28 |
| DE69215235T2 (de) | 1997-03-06 |
| AU666867B2 (en) | 1996-02-29 |
| EP0624152A1 (en) | 1994-11-17 |
| CA2124454A1 (en) | 1993-06-24 |
| NO942184D0 (no) | 1994-06-10 |
| ATE145198T1 (de) | 1996-11-15 |
| CA2124454C (en) | 1997-08-26 |
| FI942767A (fi) | 1994-06-10 |
| NZ270859A (en) | 1996-01-26 |
| JP2709528B2 (ja) | 1998-02-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2002228325B2 (en) | Process for preparing clopidogrel | |
| JP2009029805A (ja) | クロピドグレルの製造方法 | |
| IE850879L (en) | Preparing optically active arylalkanoic acid derivatives and¹intermediates thereof | |
| EA010883B1 (ru) | Способ получения гексагидрофуро[2,3-в]фуран-3-ола | |
| KR20080020613A (ko) | (치환된) (ｒ)- 또는 (ｓ)-만델산의 동적 분할 방법 | |
| HU196162B (en) | Process for producing erythrodiols | |
| US5466880A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| US5196607A (en) | Process for preparing ketone enantiomer | |
| RU2107681C1 (ru) | Способ получения замещенных инданонов | |
| CA1258863A (en) | Cyclohexane derivatives | |
| HU219398B (hu) | Eljárás dihidro-naftalinon-származék enantiomerjének előállítására | |
| JPH06192163A (ja) | 置換インダノンの製造方法 | |
| JP2617960B2 (ja) | 光学活性カルボン酸をつくる立体異性化方法 | |
| KR100778953B1 (ko) | 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 | |
| JP2002505317A (ja) | キラルβ−アミノ酸の合成 | |
| JP4258658B2 (ja) | アセチレン化合物の製造方法 | |
| JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
| GB2375109A (en) | Process for preparing bicyclic amino acid | |
| SU1428751A1 (ru) | Способ получени S-алкиловых эфиров 2-алкоксикарбонил-2-арилгликолевых кислот | |
| HU213475B (en) | Process for producing substituted alkene-acid and its derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| EP1398312A1 (en) | Beta-substituted-gamma-butyrolactones and a process for preparation thereof | |
| JPH07330697A (ja) | 置換インダン誘導体の製造法 | |
| JPH09110874A (ja) | アルキリデンカルボニル置換ベンゾピラノイソオキサゾリジン化合物 | |
| PL202491B1 (pl) | Sposób wytwarzania estru t-butylowego kwasu Z-3-fenyloglicydowego | |
| JPH07304704A (ja) | 新規なｃ−アロマタキソール類縁体及びその合成中間体並びにそれらの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |