DE69215235T2 - Verfahren zur herstellung eines keton enantiomers - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft ein neues und geeignetes Verfahren zur Herstellung eines Ketonenantiomers. Insbesondere betrifft sie ein neues Mehrstufenverfahren zur Herstellung des (4S)-Enantiomers von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in einer optisch hochreinen Form. Letztere Verbindung ist ein für sich neues (4S)-Enantiomer und eignet sich als Schlüsselzwischenprodukt, das schließlich zur Herstellung von reinem cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin), einem bekannten Antidepressivum, führt. Die Erfindung schließt in ihrem Bereich ebenfalls bestimmte weitere neue Verbindungen ein, die als Zwischenprodukte in verschiedenen Stufen des Gesamtverfahrens geeignet sind.
- In US-A-4 536 518 und 4 556 676 wird von W. M. Welch, Jr. et al., sowie in dem Artikel von W.M. Welch, Jr. et al., der in Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr. 11, S. 1508 (1984) erschien, ein Mehrstufenverfahren zur Synthese von racemisch reinem cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin, beschrieben, das von dem leicht verfügbaren 3,4-Dichlorbenzophenon ausgeht und fortläuft über die bekannte racemische oder (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-buttersäure und dann zu (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon (vergleiche auch US-A- 4 777 288 und 4 839 104 von G.J. Quallich et al., für verbesserte Verfahren, die zu diesen Zwischenprodukten führen) wobei letzteres Keton dann mit Methylamin in Gegenwart von Titantetrachlorid zu N-[4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinyliden]methanamin kondensiert wird. Im letzteren Schritt der Gesamtsynthese wird das vorstehend genannte min dann einfach durch katalytische Hydrierung oder durch Verwendung eines Metallhydridkomplexes zu N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin reduziert, das tatsächlich ein Gemisch von cis- und trans-Isomeren in Form eines Racemats ist. Das vorstehend genannte isonere Gemisch wird dann durch übliche Maßnahmen, beispielsweise durch fraktionierte Kristallisation der Hydrochloridsalze oder durch Säulenchromatographie an Kieselgel der entsprechenden freien Base in seine Komponenten getrennt. Auftrennung der getrennten cis-Racemat-freien Basenverbindung, während sie sich in Lösung befindet, mit einer optisch aktiven selektiven Fällungssäure, wie D-(-)-Mandelsäure, in klassischer Weise liefert schließlich das gewünschte cis-(1S)(4S)-Enantiomer (Sertralin).
- Trotzdem ist das vorstehend beschriebene Herstellungsverfahren für reines cis-(1S)(4S)-N-Nethyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3, 4-tetrahydro-1-naphthalinamin (Sertralin) insofern nachteilig, daß gleichzeitig eine gleiche Menge an unerwünschtem cis-(1R)(4R)-Enantiomer hergestellt und schließlich verworfen werden muß, wodurch die Gesamtausbeute des gewünschten cis-(1S)(4S)-Enantiomers sinkt und die Kosten für die Herstellung insgesamt steigen.
- Gemäß dem Stand der Technik wurden in der Vergangenheit für stereoselektive Umwandlungen (und dadurch Auftrennung) anderer spezifischer Substrate auf dem Gebiet der Organometallchemie mit unterschiedlichem Erfolg weitere asymmetrische Verfahren zur Induktion (beispielsweise asymmetrische Synthesen) angewendet. Beispielsweise werden in dem Artikel von W.M. Whitesides et al., der in Journal of the American Chemical Society, Band 91, Nr. 17, S. 4871 (1969) erschien, sowie in dem Artikel von K. Non et al., in Synthesis, S. 752 (1982), bestimmte durch Kupfer unterstützte Kupplungsreaktionen von verschiedenen organischen Halogeniden und Tosylaten beschrieben, welche einen nichtbenzylischen SN2-Austausch mit Cupraten an der Sekundärstellung in dem Substratmolekül veranschaulichen. Außerdem beziehen sich B.H. Lipshutz et al. in the Journal of Organic Ohemistry, Band 49, S. 3928 (1984), auf verschiedene Substitutionsreaktionen von sekundären organischen Halogeniden und Epoxiden mit gemischten Organocupraten höherer Ordnung sowohl vom synthetischen als auch stereochemischen Gesichtspunkt aus. Sie teilen insbesondere mit, daß das Reagenz Diphenyl(cyano)cuprat der Formel (φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2; stets sekundäre organische Bromide und Jodide mit 1,5 Äquivalenten des Reagenz austauschen, während die entsprechenden Mesylate und Tosylate eine weit geringere Neigung für eine derartige Substitutionsform aufweisen und sich im allgemeinen nicht zur Bildung von annehmbaren Mengen des gewünschten Produktes eignen, sofern nicht Mengen in einer Höhe von zehn Äquivalenten des Austauschreagenzes bei der Umsetzung eingesetzt werden.
- Diese Untersuchung über den Stand der Technik wäre jedoch nicht vollständig ohne auszuführen, daß B.H. Lipshutz et al. in Journal of the American Ohemical Society, Band 104, S. 4696 (1982) auf den Chiralitätstransfer eingehen, wenn Cuprate höherer Ordnung der Formel (φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2; mit Bromiden umgesetzt werden; während G.M. Whitesides et al. in Journal of the American Chemical Society, Band 91, Nr. 17. S. 4871 (1969), und C.R. Johnson et al. in the Journal of the American Chemical Society, Band 95, Nr. 23, S. 7783 (1973), beide über Chiralitätstransfer berichten, wenn Cuprate niederer Ordnung der Formel (φ)&sub2;CuLi mit Bromiden bzw. Tosylaten umgesetzt werden. Dies ist am besten in dem Übersichtsartikel von B.H. Lipshutz et al., der in Tetrahedron, Band 40, Nr. 24, S. 5005 (1984), erschien, zusammengefaßt, wo das anomale Verhalten von Phenyllithium-derivatisierten Cupraten ebenfalls mitgeteilt wird. Trotzdem ist kein Fall von reinen SN2-Reaktionen bekannt, die bei sekundären benzylischen Systemen mit Cuprat niederer oder höherer Ordnung auftreten, obwohl C.R. Johnson et al. in Journal of the American Chemical Society, Band 95, Nr. 23, S. 7777 (1973), mitteilen, daß ein benzylisches Tosylat durch ein Diethylcuprat niederer Ordnung ersetzt wird, ohne allerdings auf Chiralitätstransfer einzugehen. Der Übersichtsartikel von Lipshutz et al. schlußfolgert, daß Substitutionsreaktionen, die an sekundären Zentren auftreten, auf jene Cuprate beschränkt sind, die aus n-Alkyloder Vinylvorstufen hergestellt werden.
- Gemäß vorliegender Erfindung wird nun ein neues und besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung des (4S)-Enantiomers von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in optisch hochreiner Form durch Anwendung einer neuen Mehrstufenfolge von Umsetzungen, ausgehend von bekannter 4- (3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure, bereitgestellt. Insbesondere umfaßt das neue erfindungsgemäße Verfahren eine Folge von Schritten, die einbezieht:
- (a) zunächst Verestern von 4-(3,4-Dichlorphenyl)- 4-ketobuttersäure mit Isopropylen oder Isobutylen in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines sauren Katalysators zu dem entsprechenden 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester;
- (b) Reduktion des in Schritt (a) erhaltenen 4-Ketobuttersäureesters mit einem geeigneten asymmetrischen Carbonylreduktionsmittel in einem reaktionsinerten polaren oder nichtpolaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich -15ºC bis 40ºC, bis die Reduktion zu dem gewünschten chiralen Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester im wesentlichen vollständig verlaufen ist;
- (c) Sulfonieren der (4R)-Hydroxybuttersäureester-Verbindung aus Schritt (b) mit einem organischen Sulfonylhalogenid der Formel RX, wobei R Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet und X Chlor oder Brom darstellt, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich -20ºC bis +40ºC in Gegenwart einer üblichen Base zu dem entsprechenden 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-sulfonyloxybuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester;
- (d) Kupferkupplungsumsetzung des in Schritt (c) erhaltenen (4R)-Sulfonyloxybuttersäureesters mit Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat der Formel (φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2; in einem cyclischen oder Niederdialkylether bei einer Temperatur im Bereich -80ºC bis 20ºC unter stereochemischem Austausch der organischen (4R)-Sulfonyloxygruppe des (4R)-Sulfonyloxybuttersäureesters durch die Phenylgruppe des Dilithiumdiphenylcuprat- Reagenzes zur selektiven Herstellung des entsprechenden 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylesters; und
- (e) anschließend Cyclisieren des stereospezifischen (4R)-phenylierten n-Buttersäureester-Produkts von Schritt (d) in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines protischen oder Lewis-Säure-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich -20ºC bis 180ºC schließlich (über das Zwischenprodukt 4-(3,4-Dichlorphenyl)- (4R)-phenylbuttersäure, die zuerst in situ gebildet wird) zu der gewünschten (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1- (2H)-naphthalinon-Verbindung in optisch hochreiner Form und in hoher Ausbeute.
- Auf diese Weise wird eine Verbindung, wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure, in einfacher Weise zu einem Isopropyl- oder tert.-Butylester über die neuen chiralen Esterzwischenprodukte, nämlich Isopropyl oder tert. -Butyl-4- (3,4-dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureester und dem (4R)-Methansulfonyl-, Benzolsulfonyl- und (4R)-p-Toluolsulfonylderivaten davon zu den entsprechenden neuen 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylestern und schließlich in höchst einfacher Weise zu dem neuen (4S)-enantiomeren Endprodukt, nämlich (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, umgesetzt. Wie bereits ausgewiesen, ist das zuletzt genannte Endprodukt als wertvolles Zwischenprodukt bei der asymmetrischen Synthese des als Sertralin bekannten Antidepressivums, nämlich cis- (1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1- naphthalinamin [vgl. US-A-4 536 578, 4 777 288 und 4 839 104 sowie Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr. 11, S. 1508 (1984), zur Gesamtsynthese der entsprechenden racemischen Verbindung und deren anschließender Umwandlung zu Sertralin] geeignet.
- Folglich werden von dem Kontext der Erfindung auch der neue chirale Ester und das in dem Verfahren eingesetzte Säurezwischenprodukt sowie das so erhaltene neue Endprodukt umfaßt und dieses schließt zusätzlich zu dem vorstehend genannten Endprodukt (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon dessen Zwischenvorstufe, nämlich das vorletzte Zwischenprodukt, das als 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)- phenylbuttersäure bekannt ist und derartige Ester, wie die Isopropyl- oder tert. -Butylester von 4-(3,4-Dichlorphenyl)- (4R)-phenylbuttersäure, ein, die direkt zu der Säure führen und dann zu dem Endprodukt sowie die Isopropyl- oder tert.- Butylester von 4-(3, 4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäure und die entsprechenden (4R)-Nethansulfonyl-, Benzolsulfonylund (4R)-p-Toluolsulfonylderivate davon. Letztere Gruppe von Estern führt natürlich direkt zu den entsprechenden (4R)-Phenylbuttersäureesterderivaten, die vorstehend erörtert wurden. Die bevorzugte Gruppe von Estern für den vorgesehenen Zweck sind eher die tert.-Butylgruppe von Estern und diese würde im Hinblick auf das bereits vorstehend Erörterte derartige einzelne Ester einschließen, wie 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäure-tert. -butylester, 4-(3,4-Dichlorphenyl)- (4R)-methansulfonyloxybuttersäure-tert. -butylester und 4- (3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäure-tert. -butylester.
- Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren bezieht die Anfangsstufe der mehrstufigen Synthese zur Herstellung der gewünschten (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Verbindung zunächst Verestern der bekannten 4-(3,4- Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure in Schritt (a) mit Isopropylen oder Isobutylen in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsrnittel zu dem entsprechenden 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester ein. Dieser Schritt wird leicht durch zunächst Auflösen der vorstehend genannten Säure in einem geeigneten reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel und dann Inkontaktbringen des letzteren organischen Systems mit einem molaren Überschuß von gasförmigem Isopropylen oder Isobutylen in bezug auf das Ausgangsmaterial 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4- ketobuttersäureester in Gegenwart eines sauren Katalysators zu dem gewünschten Ester ausgeführt. Bevorzugte Reaktionsbedingungen erfordern die Anwesenheit von mindestens etwa zwanzig Mol Isopropylen oder Isobutylen pro Mol Ausgangsmaterial, d.h. organischer Säure, wobei der äußerst bevorzugte Bereich für die bereits ausgewiesenen gewünschten verzweigtkettigen Esterbildung 20:1 bis 30:1 beträgt. Der erforderliche saure Katalysator ist vorzugsweise eine starke Säure, die im allgemeinen in katalytischen Mengen eingesetzt wird, beispielsweise mindestens etwa 0,5 Volumenprozent des sauren Katalysators, bezogen auf das Gesamtvolumen an eingesetztem organischem Lösungsmittel. Am meisten bevorzugt liegt der saure Katalysator in einer Menge im Bereich 0,5% bis 5,0 Volumenprozent der gesamten Menge des in der Reaktion eingesetzten organischen Lösungsmittels vor. Obwohl es gewöhnlich bevorzugt ist, hauptsächlich konzentrierte Schwefelsäure als sauren Katalysator für die Reaktion einzusetzen, können auch andere starke Säuren in diesem Zusammenhang eingesetzt werden und diese würden vorzugsweise starke Mineralsäuren, wie Flußsäure, Salzsäure und Bromwasserstoffsäure, sowie starke organische Säuren, wie Methansulfonsäure und p-Toluolsulfonsäure und auch Lewis-Säuren, wie Bortrifluorid und Kupferchlorid usw., einschließen. Reaktionsinerte organische Lösungsmittel bedeuten hier ein organisches Lösungsmittel, das die Reaktanten auflöst, jedoch mit denselben unter den beschriebenen Reaktionsbedingungen nicht reagiert. Bevorzugte reaktionsinerte, aprotische, organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen Niederdialkylether, wie Diethylether, Diisopropylether und Di-n-butylether, cyclische Ether, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol und Xylol, und deren habgenierte Derivate, wie Brombenzol und 1,2-Dichlorbenzol, sowie chlorierte Niederkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Chloroform, Trichlorethylen, s-Tetrachlorethan und Tetrachlorkohlenstoff, usw., ein. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform dieses besonderen Umsetzungsschritts kann das reaktionsinerte, aprotische, organische Lösungsmittelsystem gegebenenfalls auch eine kleine Menge des verzweigtkettigen Alkanols entsprechend dem gewünschten Esterendprodukt, d.h. entweder Isopropanol oder tert.-Butanol, einschließen, um als "Reaktionsstarter" für das vorstehend genannte aprotische organische Lösungsmittelsystem zu dienen. Bevorzugte geringe Mengen an verzweigtkettigen (C&sub3;- C&sub4;)-Alkanolen zur Verwendung in diesem besonderen Zusammenhang liegen im Bereich 0,5% bis 5,0 Volumenprozent, bezogen auf die Gesamtmenge des eingesetzten Lösungsmittels. Der Esterbildungsschritt in der Erfindung wird in dem vorstehend erörterten Lösungsmittelsystem im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich 0ºC bis 50ºC und bei einem Druck, der mindestens Atmosphärendruck entspricht, ausgeführt, bis die Kondensationsreaktion zum gewünschten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4- ketobuttersäureisopropyl- oder -tert.-butylester im wesentlichen vollständig abgelaufen ist. Wenn die Umsetzung in sehr zweckmäßiger Weise bei etwa Raumtemperatur (ca. 20ºC) ausgeführt wird, erfordert dies wiederum häufig einen Zeitraum von mindestens etwa 18 Stunden. Nach Ablauf dieses besonderen Reaktionsschrittes wird das gewünschte Isopropyl- oder tert.- Butylesterprodukt aus dem Reaktionsgemisch leicht in üblicher Weise gewonnen, nämlich zunächst durch Entfernen eines Überschusses an Isopropylen- und Isobutylengas durch geeignete Verdampfungs- oder Destillationstechniken und dann Ausschütteln des erhaltenen Destillanten mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung zur Einstellung des pH-Wertes auf schwach basisch, gefolgt von Trennen der Schichten und anschließend Verdampfen der getrockneten organischen Schicht, um schließlich das gewünschte verzweigtkettige Esterprodukt zu gewinnen. Letzteres Produkt kann dann außerdem durch Säulenchromatographie über Kieselgel gemäß üblichen dem Fachmann bekannten Verfahren gereinigt werden.
- Das in Schritt (a) erhaltene Zwischenprodukt 4-Ketobuttersäureester wird dann zu der chiralen Verbindung 4-(3,4- Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureester in Schritt (b) durch Verwenden eines geeigneten asymmetrischen Carbonylreduktionsmittels, das in Gegenwart einer Carbonsäureestergruppe ein Keton reduzieren kann, reduziert. Diese Kategorie schließt für den vorgesehenen Zweck vorzugsweise ein chirales Reduktionsmittel als Katalysator, nämlich die als (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c] [1,3,2]oxazaborol, (S)-Tetrahydro-1,3,3-triphenyl-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol und (S)-Tetrahydro-1-n-butyl-3,3-diphenyl-1H, 3H-pyrrolol[1,2-c][1,3, 2]oxazaborol bekannten optisch aktiven Oxazaborolidinverbindungen ein, die gemeinsam mit Boran oder Borandimethylsulfid-Komplex verwendet werden [vgl. E.J. Corey et al., in Journal of Organic Chemistry, Band 53, S. 2861 (1988) und D.J. Mathre et al., in Journal of Organic Chemistry, Band 56, S. 751 (1991)]. Die stöchiometrisch asymmetrische Carbonylgruppen reduzierenden Mittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen die optisch aktiven Verbindungen (R)-BINAL-H und (±)-Diisopinocamphenylchlorboran (beide auf dem Fachgebiet als chirale Reduktionsmittel bekannt) ein. Im allgemeinen wird der Reduktionsschritt in einem reaktionsinerten, polaren oder nichtpolaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich -15ºC bis 40ºC und vorzugsweise 0ºC bis 25ºC, ausgeführt, bis die Reduktion zur Herstellung der gewünschten (4R)-Hydroxy- Verbindung, nämlich des gewünschten Isopropyl- oder tert.- Butyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureester-Zwischenprodukts im wesentlichen vollständig ist. Bevorzugte polare oder nichtpolare&sub1; aprotische, organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen Acetonitril, Benzol, Toluol und Ether, wie Diethylether, Diisopropylether, Di-n-butylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan ein. Eine besondere Ausführungsform bezieht die Verwendung von Boran als stöchiometrisches Reduktionsmittel mit (S)-Tetrahydro-1-methyl-3, 3-diphenyl-1H, 3H-pyrrolo [1,2-c][1,3,2]oxazaborol als Katalysator, wie bereits ausgewiesen, ein, wobei der Reduktionsschritt vorzugsweise in Gegenwart eines cyclischen Ethers, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, ausgeführt wird. Obwohl molare Mengen Reaktant und Reagenz im allgemeinen in diesem Zusammenhang nicht ausschlaggebend sind, ist es gewöhnlich bevorzugt, bei der Ausführung einen molaren Überschuß an Ausgangsketoverbindung sowohl in bezug auf das Boranreduktionsmittel als auch den chiralen Oxazaborolidin-Katalysator, beispielsweise Molverhältnisse im Bereich etwa 20:12:1 bis etwa 100:60:1 von Ketosubstrat/Reduktionsmittel/Katalysator, die sich in diesem besonderen Zusammenhang als besonders geeignet erwiesen, anzuwenden. Nach Ablauf der Reaktion wird der gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch gewonnen oder wird gemäß üblichen Verfahren als solcher (beispielsweise in situ) im nächsten Reaktionsschritt eingesetzt, ohne daß tatsächlich ein weiterer Reinigungsschritt erforderlich ist.
- Der nächste Schritt (c) in dem Gesamtverfahren zur Herstellung der gewünschten (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4- dihydro-1(2H)-naphthalinon-Verbindung bezieht Sulfonylieren (beispielsweise Verestern) der in Schritt (b) erhaltenen (4R)-Hydroxybuttersäureester-Verbindung mit einem organischen Sulfonylhalogenid der Formel RX ein, worin R Methansulfonyl, Benzolsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet und X Chlor oder Brom ist. Diese besondere Reaktion wird normalerweise in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel durch Behandlung des (4R)-Hydroxyesters mit mindestens einer äquivalenten Menge in Mol des organischen Sulfonylhalogenids unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen und in Gegenwart einer geeigneten Menge, d.h. mindestens einer äquivalenten Menge, einer geeigneten üblichen Base ausgeführt. Im allgemeinen wird die Reaktion bei einer Temperatur ausgeführt, die im Bereich -20ºC bis 40ºC liegt, für einen Zeitraum, der ausreicht, um zu gewährleisten, daß die Sulfonylierung der (4R)- Hydroxygruppe an dem Substratmolekül im wesentlichen vollständig ist. Letzterer Punkt erfordert gewöhnlich einen Zeitraum von mindestens etwa 15 Minuten und vorzugsweise einen Zeitraum von einer halben Stunde bis 24 Stunden, obwohl es häufig bei der Ausführung sehr zweckmäßig ist, die Reaktion bei 0-10ºC auszuführen. Obwohl ein inertes organisches Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden kann, ist es im allgemeinen sehr erwünscht, derartige Lösungsmittel einzusetzen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Niederkohlenwasserstoffe, Niederdialkylether, Dioxan und Tetrahydrofuran. Bevorzugte aromatische Kohlenwasserstoffe schließen Benzol, Toluol und Xylol ein; bevorzugte halogenierte Niederkohlenwasserstoffe schließen Methylenchlorid, Chloroform, Ethylendichlond und s-Tetrachlorethan ein; während bevorzugte Niederdialkylether Diethylether, Diisopropylether und Din-butylether einschließen. Geeignete übliche basische Mittel zur Verwendung in diesem Verfahren schließen die Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -bicarbonate und -carbonate, wie Magnesiumoxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat und Magnesiumcarbonat sowie tertiäre Amine, wie Triethylamin, N,N- Dimethylanilin, Pyridin, Picolin, Lutidin, Collidin und Chinolin, ein. Es sollte angemerkt werden, daß das verwendete übliche basische Mittel in geeigneter Menge eingesetzt werden muß, um freigesetztes Wasserstoffhalogenid, das sich bei der Reaktion bildet, zu neutralisieren. Triethylamin ist die am meisten bevorzugte Base, da es aus dem Reaktionsgemisch leicht in Form seines wasserlöslichen Triethylaminhydrohabgenidsalzes, das sich als Nebenprodukt der Reaktion bildet, entfernt werden kann. Es ist selbstverständlich, daß der Reaktionsverlauf mit Hilfe von Dünnschichtchromatographie leicht verfolgt werden kann, wodurch die Reaktionszeiten bestimmt werden können, die ausreichen, um eine vollständige Reaktion bereitzustellen und gleichzeitig unnötige Kosten für die Erwärmung und übermäßige Reaktionszeit vermeiden, die häufig den Grad der Bildung an unerwünschtem Nebenprodukt erhöhen und dadurch die erwünschten Ausbeuten senken. Nach Ablauf der Reaktion wird das so hergestellte (4R)-Methansulfonyl-, (4R)-Benzolsulfonyl- oder (4R)-p-Toluolsulfonylderivat des 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureesters aus dem Reaktionsgemisch zweckmäßigerweise gewöhnlich durch zunächst Abschrecken desselben mit Wasser und dann Abfangen der abgetrennten organischen Schicht daraus, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck zu einer letztlichen Ausbeute des gewünschten Sulfonylderivats in im wesentlichen reiner Form gewonnen. Dieses Produkt kann im nächsten Reaktionsschritt auch ohne weitere notwendige Reinigung als solches verwendet werden.
- Die vierte Stufe (d) des gesamten Mehrstufenverfahrens gemäß vorliegender Erfindung bezieht die Kupferkupplungsreaktion des in Schritt (c) erhaltenen (4R)-Sulfonyloxybuttersäureisopropyl- oder -tert.-butylesters mit Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat der Formel (φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2; in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel, wie einem cyclischen oder Niederdialkylether, bei einer Temperatur im Bereich 80ºC bis 20ºC zur Bewirkung eines stereochemischen Austausches der organischen (4R)-Sulfonyloxygruppe des (4R)- Sulfonyloxybuttersäureesters durch die Phenylgruppe des Dilithiumdiphenylcuprat-Reagenzes und so selektiver Bildung des entsprechenden 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert.-butylesters ein. Bevorzugte cyclische Ester zur Verwendung als reaktionsinertes, aprotisches, organisches Lösungsmittel in diesem Zusammenhang schließen Tetrahydrofuran und Dioxan ein, wobei Niederdialkylether für denselben Zweck geeigneter sind, einschließlich Methyltert.butylether, Diethylether, Di-isopropylether und Di-n-butylether usw.. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Molverhältnis von (4R)-Sulfonyloxybuttersäureester zu Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat gewöhnlich im Bereich etwa 1:1 bis etwa 1:3 mit am meisten bevorzugten Molverhältnissen in der Gegend von etwa 1:2 für den vorgesehenen Zweck. Die stereospezifische Reaktion wird, wie vorstehend ausgewiesen, im allgemeinen bei Temperaturen im Bereich -80ºC bis 20ºC ausgeführt, wobei bevorzugte Temperaturen gewöhnlich deutlich im Bereich -70ºC bis -10ºC und am meisten bevorzugt im Bereich -55ºC bis -10ºC, zumindest bis die stereospezifische Umsetzung im wesentlichen vollständig ist, liegen. Bei der Ausführung wird letzterer Schritt gewöhnlich in einem Zeitraum, der vorzugsweise mindestens etwa zwei Stunden und etwa fünf bis 18 Stunden umfaßt, ausgeführt wird. Nach Ablauf der stereospezifischen Phenylierung wird die gewünschte 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylesterverbindung leicht aus dem vorstehend genannten Reaktionsgemisch durch zunächst Abschrecken desselben mit Eis/Wassergemisch, das eine schwache Säure, wie gesättigtes, wässeriges Ammoniumchlorid, enthält, zur Hydrolyse des entstandenen Reaktionskomplexes, gefolgt von weiterem Rühren bis zur deutlichen Trennung der zwei Phasen und anschließend Gewinnung des gewünschten Produkts aus der etherischen organischen Phase, wobei letzterer Schritt vorzugsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels daraus bewirkt wird, gefolgt von weiterer Reinigung des restlichen Öls über Säulenchromatographie an Kieselgel und anschließend Elution mit 5% Essigsäureethylester/n-Hexan zu dem reinen Esterprodukt als Zwischenprodukt, namlich der vorstehend genannten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)- phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert. -butylester-Verbindung gewonnen.
- Die fünfte und letzte Stufe (e) des erfindungsgemäßen Mehrstufenverfahrens bezieht Cyclisierung des in Schritt (d) erhaltenen stereospezifischen (4R)-phenylierten n-Buttersäureesters, nämlich 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder -tert.-butylester in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines protischen oder Lewis-Säure-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich -20ºC bis 180ºC, bis der intramolekulare Ringschluß des Zwischenprodukts 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)- phenylbuttersäure (die sich zunächst in situ bildet) im wesentlichen vollständig ist, somit zu dem gewünschten Endprodukt, nämlich (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)- naphthalinon in einer optisch hochreinen Form (und in hoher Ausbeute) ein. Bevorzugte reaktionsinerte, aprotische, organische Lösungsmittel zur Verwendung in diesem Zusammenhang schließen Schwefelkohlenstoff, Nitrobenzol, verschiedene Nitroalkane, wie Nitromethan und Nitroethan, aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol und Xylol, sowie halogenierte Benzolverbindungen, wie o-Dichlorbenzol und Brombenzol, zusätzlich zu den verschiedenen halogenierten Niederkohlenwasserstoffen, wie Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Trichlorethylen, s-Tetrachlorethan und Tetrachlorkohlenstoff usw., ein. Bevorzugte protische oder Lewis-Säure- Katalysatoren zur Verwendung in der Ringschlußreaktion schließen Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure, Flußsäure, Methansulfonsäure, Polyphosphorsäure, Phosphorpentoxid, Aluminiumchlorid, Phosphorpentachlorid, Titantetrachlorid und verschiedene saure Ionenaustauschharze ein, wobei bevorzugte Mitglieder die ersten vier genannten protischen Säuren sind. In einer bevorzugten Ausführungsform dieses besonderen Schritts liegt das Molverhältnis des als Ausgangsmaterial verwendeten stereospezifischen phenylierten n-Buttersäureesters zu dem Säure-Katalysator im Bereich 10:1,0 bis 1,0:90,0, wobei die am meisten bevorzugten Verhältnisse phenylierter n-Buttersäureester/saurer Katalysator im Bereich 1,0:1,0 bis 1,0:50,0 liegen. Bei der Ausführung wird die Reaktion vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich 15ºC bis 145ºC durchgeführt, wobei der am meisten bevorzugte Temperaturbereich zwischen etwa 15-100ºC liegt. Wenn der eingesetzte saure Katalysator eine protische Säure, wie Schwefelsäure, Trifluormethansulfonsäure oder Methansulfonsäure, ist, liegt der bevorzugte Temperaturbereich, wie vorstehend ausgewiesen, im allgemeinen zwischen 15-100ºC, am meisten bevorzugt zwischen 20-100ºC. Wenn die eingesetzte protische Säure Flußsäure ist, liegt der für den ausgewiesenen Zweck bevorzugte Temperaturbereich, wie vorstehend ausgewiesen, im allgemeinen zwischen 15-100ºC, am meisten bevorzugt zwischen 15-30ºC. Nach Ablauf dieses Reaktionsschritts wird die gewünschte (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon- Verbindung in einfacher Weise aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise, die für diese Reaktionsarten gebräuchlich ist, gewonnen, nämlich zunächst durch Abschrecken des Reaktionsgemisches mit Eis, gefolgt von Alkalischmachen des so erhaltenen wässerigen Mediums und weiterhin Rühren desselben unter Bewirken von Trennen der zwei Phasen und anschließend Isolieren des Produktes aus der organischen Phase, wobei der letztere Schritt vorzugsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels daraus, gefolgt von weiterer Reinigung des erhaltenen öligen Rückstands, vorzugsweise über Säulenchromatographie an Kieselgel usw., erfolgt. In dieser Weise liegt das neue erfindungsgemäße fünfstufige Verfahren zur Herstellung der neuen und wertvollen (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-1(2H)-naphthalinon- Verbindung aus der bekannten 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure nun im wesentlichen vollständig vor.
- Das letztlich zur Ausführung des Fünf-Stufen-Verfahrens erforderliche Ausgangsmaterial 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4- ketobuttersäure, das in das gesamte erfindungsgemäße Verfahren einbezogen ist, ist eine bekannte Verbindung, die vom Fachmann, ausgehend von üblichen Chemikalien und unter Verwendung von üblichen organischen Syntheseverfahren leicht hergestellt werden kann. Diese Verbindung wird beispielsweise durch Verwenden des Verfahrens von E.A. Steck et al., beschrieben in Journal of the American Chemical Society, Band 75, S. 1117 (1953), hergestellt.
- Wie bereits ausgewiesen, ist das durch das erfindungsgemäße Mehrstufenverfahren erhaltene Endprodukt (4S)-4- (3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon ein wertvolles Zwischenprodukt, das schließlich durch Verfahren, die im bereits erörterten Stand der Technik offenbart sind, zu dem als Sertralin oder cis-(1S)(4S)-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin bekannten Antidepressivum führt. Insbesondere wird (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon zunächst zu (4S)-N-[4- (3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinyliden] methanamin und schließlich zu dem gewünschten cis-(1S)(4S)-N- Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalinamin durch im Stand der Technik bekannte Verfahren umgesetzt, wie von W.M. Welch, Jr. et al., in US-A-4 536 518 sowie in Journal of Medicinal Chemistry, Band 27, Nr. 11, S. 1508 (1984), für die entsprechenden Verbindungsreihen beschrieben, wobei das Ausgangsmaterial die racemische Form von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-1(2H)-naphthalinon ist. Im vorliegenden Fall wird das optisch aktive Keton, nämlich (4S)-4-(3,4- Dichlorphenyl)-1(2H)-naphthalinon zunächst reduktiv zu chiralem cis-N-Methyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro- 1-naphthalinamin aminiert und letzteres Produkt wird dann durch chromatographische Verfahren schließlich zu dem erwünschten medizinischen Endprodukt, nämlich Sertralin, getrennt.
- Das neue erfindungsgemäße Verfahren liefert folglich nun das neue und wertvolle als (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon bezeichnete (4S)-Enantiomer, wie vorstehend beschrieben, in reiner Form und hoher Ausbeute durch ein einzigartiges Fünf-Stufen-Verfahren. Dieses gestattet wiederum eine wesentliche Verbesserung der Gesamtsynthese von Sertralin durch Verwendung des bislang nicht offenbarten asymmetrischen Weges, wodurch einige der Nachteile des im Stand der Technik bekannten Verfahrens nun größtenteils umgangen werden.
- Ein gut gerührtes Gemisch, bestehend aus 5,0 g (0,02 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure [E.A. Steck et al., Journal of the American Chemical Society, Band 75, S. 1117 (1953)], dispergiert in 100 ml 1,2-Dichlorbenzol (o-Dichlorbenzol), das ebenfalls 1,0 ml tert.-Butanol und 1,0 ml konzentrierte Schwefelsäure enthält, wurde mit 31 g (0,5 Mol) gasförmigem Isobutylen, das in das Gemisch mit Hilfe eines Trockeneiskühlfingers kondensiert wurde, behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt. Nach Ablauf dieses Schrittes wurde der Überschuß an Isobutylen durch Destillation entfernt und die den Destillanten ausmachende verbliebene Flüssigkeit wurde anschließend mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Natriumbicarbonat-Lösung vermischt, damit das Medium einen pH-Wert von 8,0 erhält und an diesem Punkt für einen Zeitraum von 30 Minuten gerührt. Die zwei flüssigen Schichten wurden dann getrennt und die organische Schicht aufbewahrt und schließlich über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtrieren wurde das Lösungsmittel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, wodurch 8,31 g des rohen tert.- Butylesterprodukts in Form des Rückstandsöls erhalten wurden. Reinigung des letzteren Stoffes wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (90 g) unter Verwendung von 10% Essigsäureethylester/n-Hexan-Lösung als Elutionsmittel bewirkt schließlich unter Bereitstellung von 5,64 g (92%) reinem 4- (3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure-tert. -butylester als klares, farbloses Öl. Das reine Produkt wurde zusätzlich zu den Daten der Elementaranalyse durch kernmagnetische Resonanzdaten gekennzeichnet.
- NNR-Daten: ¹³C-NMR (CDCl&sub3;) 196,3, 171,9, 137,7, 136,3, 133,4, 130,8, 130,1, 127,1, 80,9, 33,5, 29,3, 28,1.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub6;Cl&sub2;O&sub3;: C, 55,46; H, 5,32.
- Gefunden: C, 55,32; H, 5,29.
- Eine Lösung, bestehend aus 3,0 g (0,009 Mol) 4-(3,4- Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure-tert. -butylester (das Produkt von Beispiel 1), gelöst in 3,0 ml Tetrahydrofuran, wurde getrennt, jedoch gleichzeitig mit 5,94 ml einer 1 molaren Lösung von Boran (0,00594 Mol), dispergiert in Tetrahydrofuran, über eine Doppelkolbenspritzpumpe über einen Zeitraum von 40 Minuten in eine gut gerührte Lösung, bestehend aus 137 mg (0,0005 Mol) (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,3H- pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol [E.J. Corey et al., Journal of Organic Chemistry, Band 53, S. 2861 (1988)], gelöst in 6 ml Tetrahydrofuran bei 0ºC zugegeben. Nach Ablauf des gleichzeitig erfolgten zweifachen Zugabeschritts wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 30 Minuten gerührt und dann mit 9,6 ml Methanol abgeschreckt, gefolgt von weiterem Rühren am letzteren Punkt für weitere 30 Minuten. Die organischen Lösungsmittel wurden danach aus dem abgeschreckten Reaktionsgemisch unter Vakuum entfernt, gefolgt von Zugabe von 30 ml Methylenchlorid zu dem erhaltenen Rückstand unter Bereitstellung einer neuen organischen Phase. Letzteres wurde dann zweimal mit frischen 25 ml- Portionen Phosphatpuffer pH 4 und dann einmal mit 25 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden schließlich 3,17 g (105%) roher 4- (3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäure-tert. -butylester erhalten. Dieses Material wurde als solches im nächsten Reaktionsschritt, ohne daß weitere Reinigung erforderlich ist, verwendet.
- Zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 2,96 g (0,0097 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäuretert.-butylester (das Produkt von Beispiel 2), gelöst in 48 ml Methylenchlorid, enthaltend 2,02 ml (0,014 Mol) Triethylamin bei 0ºC, wurden langsam 1,04 ml (0,0106 Mol) Methansulfonylchlorid tropfenweise zugegeben. Nach Ablauf dieses Schrittes wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 20 Minuten gerührt und dann mit 25 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt, wobei man die entstandenen Phasen auftrennen ließ. Die abgetrennte organische Schicht wurde dann nacheinander mit 25 ml 3N Salzsäure, 25 ml gesättigter Natriumbicarbonat-Lösung und 25 ml Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfung unter vermindertem Druck wurden schließlich 3,90 g (97%) roher (4R)-Mesylester, d.h. 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-methansulfonyloxybuttersäure-tert.-butylester, erhalten, der als solcher im nächsten Reaktionsschritt (nämlich im Kupferkupplungsschritt) ohne weitere erforderliche Reinigung eingesetzt wurde.
- Eine gut gerührte Suspension, bestehend aus 867 mg (0,00968 Mol) Kupfer(I)cyanid in 30 ml Diethylether bei -20ºC wurde tropfenweise mit 20 ml 0,96 M Lösung Phenyllithium (0,0192 Mol) in Diethylether während des Verlaufs einer zehnminütigen Zugabezeit zur Erzeugung von Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat [(φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2;] in situ behandelt. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das Reaktionsgemisch bei -20ºC für einen Zeitraum von 30 Minuten und dann bei 0ºC für einen weiteren Zeitraum von 30 Minuten gerührt, bevor schließlich auf -45ºC gekühlt wurde. An diesem Punkt wurde dann eine Lösung, bestehend aus 2,0 g (0,00484 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)- methansulfonyloxybutansäure-tert. -butylester (das Produkt von Beispiel 3), gelöst in 5 ml Diethylether, zu dem gerührten Reaktionsgemisch, das Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat enthielt, über einen Zeiraum von zehn Minuten zugegeben und das erhaltene Gemisch wurde dann bei -45ºC für einen Zeitraum von 16 Stunden gerührt. Das so erhaltene letztliche Reaktionsgemisch wurde dann mit 90 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchlorid-Lösung und 90 g Eis abgeschreckt und anschließend für einen Zeitraum von einer Stunde gerührt. Die bei diesem Punkt gebildeten zwei Phasen wurden dann aufgetrennt und die wässerige Schicht wurde erneut mit einem frischen Anteil an Diethylether extrahiert. Die zwei getrennten etherischen Extrakte wurden danach vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend im Vakuum zu 2,15 g eines schwach gelben Öls eingeengt. Reinigung des letzteren Stoffes wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (63 g) unter Verwendung von 5% Essigsäureethylester/n-Hexan-Lösung als Elutionsmittel ausgeführt, schließlich zu 1,25 g (70%) reinem 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäure-tert. -butylester in Form eines farblosen Öls, [α]D²&sup5; -4,00 (c=1,15, Benzol).
- Analyse, berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;O&sub2;: C, 65,76; H, 6,07.
- Gefunden: C, 65,82; H, 5,92.
- Zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 668 mg (0,00183 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäuretert.-butylester (das Produkt von Beispiel 4), gelöst in 5,0 ml Benzol bei Umgebungstemperatur (ca. 20ºC), wurden langsam 5,0 ml (0,056 Mol) Trifluormethansulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann gerührt und auf 70ºC erhitzt und bei diesem Punkt für einen Zeitraum von zwei Stunden gehalten. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das gerührte Reaktionsgemisch auf Umgebungstemperatur gekühlt und dann auf 20 g Eis abgeschreckt, gefolgt von Einstellen des pH-Werts des erhaltenen wässerigen Mediums auf einen neuen Wert von pH 13 durch Zugabe von 15 ml 4N Natronlauge. An diesem Punkt wurden die zwei Schichten getrennt und die wässerige Schicht wurde danach mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die zwei organischen Schichten wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden 612 mg eines schwach gelben Öls als Rückstand erhalten. Reinigung des letzteren Materials durch Säulenchromatographie über Kieselgel (18 g) unter Verwendung von 15% Essigsäureethylester/n-Hexan-Lösung als Elutionsmittel ergab dann 500 mg (94%) (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon, [α]D²&sup5; +55,7º (c=1,01, Aceton), was sich auf ein Verhältnis von 93:7 der Enantiomere oder eine optische Reinheit von 86%, ausgedrückt hinsichtlich des Prozentsatzes an enantiomerem Überschuß (% ee), beläuft.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O: C, 66,00; H, 4,15.
- Gefunden: C, 65,97; H, 4,15.
- Eine Suspension von 2,92 g (0,008 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäure-tert. -butylester (das Produkt von Beispiel 4) in 30 ml 30%iger wässeriger Schwefelsäure und 20 ml 98%iger Essigsäure wird auf 80ºC für einen Zeitraum von 15 Minuten erwärmt und dann bei 60ºC für einen Zeitraum von fünf Stunden und schließlich bei Raumtemperatur (ca. 20ºC) für einen Zeitraum von 16 Stunden gehalten. Die erhaltene saure Lösung wird schließlich im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt, der dann in gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung gelöst wurde und anschließend mit 3N Salzsäure unter Bildung eines Niederschlags behandelt wurde. Das feste Produkt wird dann durch Saugfiltration gewonnen und aus Ethanol/Petrolether nach Behandlung mit Aktivkohle umkristallisiert, schließlich zu reiner 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-buttersäure, die in jeder Hinsicht mit dem Produkt von Beispiel 7, das nachstehend beschrieben wird, identisch ist.
- Zu einer gut gerührten Lösung von 690 mg (0,00234 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbutanol (das Produkt von Herstellung F), gelöst in 45 ml Aceton bei Umgebungstemperatur, wurden 6,0 ml Jones Reagenz gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde danach für einen Zeitraum von zwei Stunden gerührt und anschließend durch Zugabe von 5,0 ml Isopropanol abgeschreckt. Nach Rühren des abgeschreckten Reaktionsgemisches für einen Zeitraum von 30 Minuten wurden die bereits vorliegenden Lösungsmittel anschließend unter Vakuum zu einem grünen Feststoffprodukt als Rückstand entfernt. Letzteres Produkt wurde in Wasser aufgenommen und zweimal mit getrennten 25 ml-Einheiten Methylenchlorid extrahiert. Die zwei organischen Phasen wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden schließlich 689 mg (95%) reine 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)- phenylbuttersäure in Form eines farblosen Öls erhalten, [α]D²&sup5; -12,75º (c=1,16, Benzol). Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten gekennzeichnet.
- NMR-Daten: ¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 7,36-7,06 (m, 8H), 3,92 (t, J=7Hz, 1H), 2,43-2,22 (m, 4H).
- Zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 689 mg (0,00223 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäure (das Produkt von Beispiel 7), gelöst in 5,0 ml (0,056 Mol) Benzol bei Umgebungstemperatur, wurden 5,0 ml Trifluormethansulfonsäure gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann bei 70ºC für einen Zeitraum von zwei Stunden erwärmt und dann gekühlt und mit 20 g Eis abgeschreckt. Der pH-Wert der abgeschreckten Lösung wurde dann durch Zugabe von 14,5 ml 4N Natronlauge auf pH 12 eingestellt. Die erhaltene basische Lösung wurde dann zweimal mit getrennten 30 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert und die zwei organischen Phasen wurden dann vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden 692 mg Rohprodukt in Form eines hellgelben Öls, das bald nach dem Stehenlassen zu kristallisieren begann, erhalten. Das feste Produkt wurde dann durch Saugfiltrieren isoliert und anschließend an einer Kieselgelsäule chromatographiert unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan als Elutionsmittel und ergab schließlich 592 mg (91%) reines (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in Form eines weißen kristallinen Feststoffes, [α]D²&sup5; +58,3 (c=1,01, Aceton). Dies beläuft sich auf eine optische Reinheit von 88,6%, ausgedrückt hinsichtlich der prozentualen Menge an enantiomerem Überschuß (% ee). Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten, Massenspektroskopie- und Infrarotabsorptionsdaten zusätzlich zur Elementaranalyse gekennzeichnet und erwies sich in jeder Hinsicht als identisch mit dem Produkt von Beispiel 8.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O: C, 66,00; H, 4,15.
- Gefunden: C, 66,20; H, 3,91.
- Zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 100 g (0,40 Mol) racemischer oder (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäure [E.A. Steck et al., Journal of the American Che mical Society, Band 75, S. 1117 (1953)], gelöst in 610 ml 1N wässeriger Natronlauge bei Umgebungstemperatur (ca. 20ºC), wurden 8,53 g (0,225 Mol) pulverförmiges Natriumborhydrid in kleinen, verteilten Portionen gegeben, während die Temperatur des Gemisches immer unterhalb 35ºC gehalten wurde. Nach Ablauf dieses Schrittes wurde das erhaltene wässerige basische Reaktionsgemisch (pH> 10) anschließend bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt und dann außerdem vor Ansäuern mit 73 ml konzentrierter Salzsäure auf pH 1,0 auf eine Temperatur unterhalb 5ºC gekühlt. Die angesäuerte wässerige Lösung wurde schließlich zweimal mit getrennten 500 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden anschließend zweimal mit 150 ml- Portionen Wasser und zwei 50 ml-Portionen Salzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen in üblicher Weise über wasserfreiem Magnesiumsulfat. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltration wurde die Methylenchlorid-Lösung, welche (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure enthielt, zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 69,68 g (0,422 Mol) D-(±)-Ephedrin, gelöst in 1660 ml Methylenchlorid, bei Ungebungstemperatur gegeben und dann angeimpft und über Nacht bei derselben Temperatur für einen Zeitraum von ca. 16 Stunden belassen. Das weiße so erhaltene feste Ephedrinsalz wurde dann aus dem vorstehenden Reaktionsgemisch durch Saugfiltration gewonnen und auf dem Filtertrichter mit 100 ml frischem Methylenchlorid gewaschen zu (nach erstem Trocknen im Vakuum auf Konstantgewicht) 108,6 g des diastereoisomeren D-(+)- Ephedrinsalzes von (±)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-hydroxybuttersäure, [α]D²&sup5; +22,6º (c=1, Methanol).
- Das vorstehend isolierte diastereoisomere Salz (108,6 g) wurde anschließend in 4000 ml Methylenchlorid gelöst und die erhaltene Lösung im Vakuum zu einem Gesamtvolumen von 2100 ml eingeengt. Das weiße feste Produkt fiel bald aus und die so erhaltene Suspension wurde zu diesem Zeitpunkt zusätzlich für einen Zeitraum von ca. 16 Stunden gerührt. Das ausgefallene Salzprodukt wurde dann durch Saugfiltrieren gesammelt und zu einem Konstantgewicht von 46,4 g eines weißen Feststoffes getrocknet, [α]D²&sup5; +30,2 (c=1, Methanol). Diese Fraktion wurde mit 25,3 g eines Salzproduktes mit einem optischen Drehungswert von [α]D²&sup5; +30,7º (c=1, Methanol), das aus einer vorangehenden Herstellung erhalten wurde, vereinigt und die vereinigten Fraktionen wurden in 9000 ml frischem Methylenchlorid gelöst und schließlich im Vakuum zu einem Gesamtvolumen von 1450 ml eingeengt. Wiederum fiel ein weißer Feststoff aus der Lösung aus und wurde danach als Suspension an diesem Punkt für ca. 16 Stunden gerührt. Das so ausgefällte Salzprodukt wurde dann, wie vorstehend ausgeführt, durch Saugfiltrieren gesammelt und auf dem Filtertrichter mit 200 ml frischem Methylenchlorid gewaschen, schließlich zu (nach zunächst Trocknen im Vakuum auf Konstantgewicht) 63 g eines weißen festen Produkts, das reines D-(+)-Ephedrinsalz von 4- (3,4-Dichlorphenyl)-4(4R)-hydroxybuttersäure ist, [α]D²&sup5; +29,8º (c=1, Methanol).
- Das vorstehend isolierte reine diastereoisomere Salz (56 g) wurde danach in 122 ml Wasser gelöst, das ebenfalls 110 ml Methylenchlorid und 91 ml konzentrierte Salzsäure enthielt und das erhaltene Gemisch wurde bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von einer Stunde gerührt und dann für einen Zeitraum von 1,75 Stunden auf 45ºC erwärmt. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das erhaltene Reaktionsgemisch erneut auf Umgebungstemperatur gekühlt und anschließend 130 ml Wasser und 130 ml Methylenchlorid zugegeben, gefolgt von Filtrieren des erhaltenen Gemisches durch Celite. Die zwei Phasen des erhaltenen Filtrats wurden dann getrennt und die wässerige Phase wurde mit frischem Methylenchlorid extrahiert, wobei der Extrakt dann mit der aufbewahrten organischen Phase vereinigt wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dann nacheinander mit 130 ml gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat und 130 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtrieren und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden schließlich 30,1 g reines chirales 5-(3,4-Dichlorphenyl)-dihydro-2(3H)-furanon in Form eines weißen Feststoffes erhalten, Fp. 54-55ºC; [α]D²&sup5; +12,3º (c=1, Methanol).
- Eine gut gerührte Suspension, bestehend aus 1,53 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 16 ml Tetrahydrofuran, wurde in einem Eisbad unter trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit 10 g (0,0403 Mol) des chiralen Lactonprodukts von Herstellung A, gelöst in 48 ml Tetrahydrofuran, behandelt, wobei letztere Lösung tropfenweise zu der vorstehend genannten Suspension gegeben wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann für einen Zeitraum von einer Stunde in einem Eisbad gerührt, gefolgt von Rühren bei 25ºC für einen Zeitraum von einer Stunde und dann bei 60ºC für einen Zeitraum von 1,5 Stunden. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das Reaktionsgemisch gekühlt und dann mit 1,53 ml Wasser, 1,53 ml 15%iger wässeriger Natriumhydroxid-Lösung und schließlich 4,6 ml Wasser abgeschreckt. An diesem Punkt wurden 30 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Rühren für einen Zeitraum von 16 Stunden fortgesetzt. Das so erhaltene letztliche Reaktionsgemisch wurde dann durch Magnesiumsulfat unter Vakuum filtriert und das im Gemisch verbliebene Lösungsmittel anschließend durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt, schließlich zu 10,33 g 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybutanol in Form eines weißen Feststoffes, [α]D²&sup5; +36,7º (c=1,76, Aceton). Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten und Massenspektroskopie zusätzlich zur Elementaranalyse gekennzeichnet.
- Analyse, berechnet für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub2;Cl&sub2;O&sub2;:C, 51,09, H, 5,14.
- Gefunden: C, 51,17; H, 5,12.
- Eine gut gerührte Lösung, bestehend aus 10,33 g (0,0041 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybutanol (das Produkt von Herstellung B) und 5,48 g (0,0806 Mol) Imidazol, gelöst in 93 ml Dimethylformamid, wurden in einem Eisbad unter trockener Stickstoffatmosphäre gekühlt und mit 6,99 g (0,046 Mol) tert. -Butyldimethylsilylchlorid behandelt, das auf einmal zugegeben wurde. Rühren wurde für einen Zeitraum von 18 Stunden fortgesetzt, währenddessen man das Eisbad von selbst schmelzen ließ. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann in umgekehrter Weise in 1000 ml Wasser abgeschreckt und dreimal mit getrennten 100 ml-Portionen Hexan extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden anschließend mit zwei 200 ml-Portionen Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden 15,25 g Rohprodukt in Form eines farblosen Öls erhalten. Das letztere Produkt wurde dann an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:3 Volumen) als Elutionsmittel chromatographiert, schließlich zu 13,85 g (98%) reinem tert.-Butyldimethylsilyl-4-(3,4-dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybutylether in Form eines farblosen Öls, [α]D²&sup5; +21,49º (c=1,24, Aceton).
- Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten, Massenspektroskopie- und Infrarotabsorptionsdaten gekennzeichnet.
- Zu einer gut gerührten Lösung, bestehend aus 1,74 g (0,00498 Mol) des monosilylierten Diolprodukts von Herstellung C, gelöst in 24 ml Methylenchlorid, die in einem Eis/ Salzbad gekühlt wurde, wurden tropfenweise 1,04 ml (0,00748 Mol) Triethylamin gegeben, gefolgt von 0,535 ml (0,00548 Mol) Methansulfonylchlorid in derselben Weise. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das erhaltene Reaktionsgemisch bei Eis/Salzbad-Temperaturen für einen Zeitraum von 15 Minuten gerührt und dann mit 25 ml eiskaltem Wasser abgeschreckt, wobei man die erhaltenen Phasen danach auftrennen ließ. Die abgetrennte organische Schicht wurde dann mit 12 ml kalter 10%iger Salzsäure und dann mit 12 ml gesättigter wässeriger Natriumbicarbonat-Lösung, gefolgt von 25 ml gesättigter wässeriger Natriumchlorid-Lösung (Salzlauge) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Saugfiltration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden schließlich 2,15 g (97%) des gewünschten (4R)-Mesylesters, nämlich 4- (3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-methansulfonyloxybuttersäure-tert. -butyldimethylsilylester, in Form eines farblosen Öls erhalten, das als solches im nächsten Reaktionsschritt ohne weitere erforderliche Reinigung eingesetzt wurde. Das vorstehend genannte Esterprodukt wurde durch kernmagnetische Resonanzdaten und Massenspektroskopie gekennzeichnet.
- Eine gut gerührte Suspension, bestehend aus 572 mg (0,00639 Mol) Kupfercyanid in 25,5 ml Diethylether, wurde bei -20ºC tropfenweise mit 8,19 ml einer 1,56M Lösung von Phenyllithium (0,01278 Mol) in Diethylether während des Verlaufs der zehnminütigen Zugabe behandelt, damit Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat [(φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2;] in situ hergestellt wird. Nach Ablauf dieses Schritts wurde das Reaktionsgemisch bei -20ºC für einen Zeitraum von 20 Minuten und dann bei 0ºC für einen Zeitraum von 30 Minuten (ein schwach gelber Niederschlag bildete sich an diesem Punkt) gerührt, bevor schließlich auf -50ºC gekühlt wurde. An diesem Punkt wurde eine Lösung, bestehend aus 1,415 g (0,00319 Mol) 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-methansulfonyloxybuttersäure-tert. -butyldimethylsilylester (das Produkt von Herstellung D), gelöst in 3,2 ml Diethylether, tropfenweise zu dem gerührten Reaktionsgemisch, das Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat enthielt, über einen achtminütigen Zeitraum zugegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch dann bei -25ºC für einen Zeitraum von 18 Stunden gerührt, gefolgt von weiterem Rühren bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von 5,5 Stunden. Das schließlich so erhaltene Reaktionsgemisch wurde dann umgekehrt mit 60 g Eis und 60 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung abgeschreckt und anschließend für einen Zeitraum von einer Stunde gerührt. Die sich an diesem Punkt bildenden zwei Phasen wurden dann auftrennen lassen und die wässerige Phase zusätzlich zweimal mit 50 ml-Portionen reinem Diethylether extrahiert. Die zwei abgetrennten etherischen Extrakte wurden dann vereinigt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das erhaltene Filtrat anschließend im Vakuum zu 1,92 g eines schwach gelben Öls eingeengt. Reinigung des letzteren Materials wurde dann durch Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:99 Volumen) als Elutionsmittel bewirkt, schließlich zu 911 mg (70%) reinem 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäuretert.-butyldimethylsilylester in Form eines farblosen Öls, [α]D²&sup5; -4,81º (c=1,06, CDCl&sub3;). Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten und Massenspektroskopie gekennzeichnet.
- Eine Lösung, bestehend aus 911 mg (0,00223 Mol) des diarylsilylierten Produkts von Herstellung E, gelöst in 12 ml Eisessig, 4,0 ml Tetrahydrofuran und 4,0 ml Wasser, wurde bei Umgebungstemperatur für einen Zeitraum von 24 Stunden gerührt Nach Ablauf dieses Schritts wurden die Lösungsmittel anschließend unter Vakuum entfernt und 10 ml 5%ige wässerige Natriumbicarbonat-Lösung und 10 ml Methylenchlorid anschließend zu dem Rückstand gegeben. Die erhaltene wässerige Phase wurde dann sorgfältig extrahiert und die abgetrennte organische Phase danach aufbewahrt und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trokkenmittels durch Saugfiltration und des Lösungsmittels durch Verdampfen unter vermindertem Druck wurden schließlich 838 mg eines Rückstandsprodukts in Form eines farblosen Öls erhalten. Chromatographie des letzteren Stoffes an Kieselgel unter Verwendung von Essigsäureethylester/Hexan (1:3 auf das Volumen) als Elutionsmittel ergab schließlich 690 mg (91%) reines 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbutanol, [α]D²&sup5; -2,71º (c=1,36, Aceton). Das reine Produkt wurde außerdem durch kernmagnetische Resonanzdaten und Massenspektroskopie gekennzeichnet.
Claims (25)
1. Verfahren zur Herstellung des (4S)-Enantiomers von
4-(3,4-Dichlorphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon in einer
optisch hochreinen Form, ausgehend von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-
4-ketobuttersäure, umfassend die aufeinanderfolgende Reihe
von Schritten, welche einbeziehen:
(a) zunächst Verestern von 4-(3,4-Dichlorphenyl)-4-
ketobuttersäure mit Isopropylen oder Isobutylen in einem
reaktionsinerten, aprotischen, organischen Lösungsmittel in
Gegenwart eines sauren Katalysators zu dem entsprechenden 4-
(3,4-Dichlorphenyl)-4-ketobuttersäureisopropyl- oder
-tert. -butylester;
(b) Reduktion des in Schritt (a) erhaltenen
4-Ketobuttersäureesters mit einem geeigneten asymmetrischen
Carbonylreduktionsmittel in einem reaktionsinerten polaren oder
nichtpolaren, aprotischen, organischen Lösungsmittel bei
einer Temperatur im Bereich -15ºC bis 40ºC, bis die Reduktion
zu dem gewünschten chiralen Zwischenprodukt
4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäureisopropyl- oder -tert.
-butylester im wesentlichen vollständig verlaufen ist;
(c) Sulfonieren der
(4R)-Hydroxybuttersäureester-Verbindung aus Schritt (b) mit einem organischen
Sulfonylhalogenid der Formel RX, wobei R Methansulfonyl, Benzolsulfonyl
oder p-Toluolsulfonyl bedeutet und X Chlor oder Brom
darstellt, in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel
bei einer Temperatur im Bereich -20ºC bis +40ºC in Gegenwart
einer üblichen Base zu dem entsprechenden
4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-sulfonyloxybuttersäureisopropyl- oder -tert.
-butylester;
(d) Kupferkupplungsumsetzung des in Schritt (c)
erhaltenen (4R)-Sulfonyloxybuttersäureesters mit
Dilithiumdiphenyl(cyano)cuprat der Formel (φ)&sub2;Cu(CN)Li&sub2; in einem
cyclischen oder Niederdialkylether bei einer Temperatur im Bereich
-80ºC
bis 20ºC unter stereochemischem Austausch der
organischen (4R)-Sulfonyloxygruppe des
(4R)-Sulfonyloxybuttersäureesters durch die Phenylgruppe des Dilithiumdiphenylcuprat-
Reagenzes zur selektiven Herstellung des entsprechenden 4-
(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäureisopropyl- oder
-tert. -butylesters; und
(e) anschließend Cyclisieren des stereospezifischen
(4R)-phenylierten n-Buttersäureester-Produkts von Schritt (d)
in einem reaktionsinerten, aprotischen, organischen
Lösungsmittel in Gegenwart eines protischen oder
Lewis-Säure-Katalysators bei einer Temperatur im Bereich -20ºC bis 180ºC
schließlich zu der gewünschten (4S)-4-(3,4-Dichlorphenyl)-
3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinon-Verbindung in optisch
hochreiner Form.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(a) eingesetzte Ester bildende Reagenz Isobutylen ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(a) eingesetzte reaktionsinerte, aprotische, organische
Lösungsmittel ein chloriertes, aromatisches Kohlenwasserstoff-
Lösungsmittel ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das chlorierte,
aromatische Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel 1,2-Dichlorbenzol
ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der in Schritt
(a) eingesetzte saure Katalysator konzentrierte Schwefelsäure
ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(b) eingesetzte asymmetrische Carbonylreduktionsmittel Boran,
vermischt mit (S)-Tetrahydro-1-methyl-3,3-diphenyl-1H,
3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol ist.
7. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(b) eingesetzte aprotische, organische Lösungsmittel
Tetrahydrofuran ist.
8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Reduktion in
Schritt (b) bei einer Temperatur im Bereich 0ºC bis 25ºC
ausgeführt wird.
9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(c) als das Sulfonylierungsmittel eingesetzte
Sulfonylhalogenid Methansulfonylchlorid ist.
10. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(c) eingesetzte reaktionsinerte, organische Lösungsmittel ein
chloriertes Niederkohlenwasserstoff-Lösungsmittel ist.
11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei das chlorierte
Niederkohlenwasserstoff-Lösungsmittel Methylenchlorid ist.
12. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die in Schritt
(c) eingesetzte übliche Base ein organisches tertiäres Amin
ist.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das organische
tertiäre Amin Triethylamin ist.
14. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(d) eingesetzte etherische Lösungsmittel Tetrahydrofuran ist.
15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(d) eingesetzte etherische Lösungsmittel ein
Niederdialkylether ist.
16. Verfahren nach Anspruch 15, wobei der
Niederdialkylether Diethylether ist.
17. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das in Schritt
(e) eingesetzte reaktionsinerte, aprotische, organische
Lösungsmittel ein aromatisches Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel
ist.
18. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das aromatische
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel Benzol ist.
19. Verfahren nach Anspruch 17, wobei das aromatische
Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel Toluol ist.
20. Verfahren nach Anspruch 1, wobei der in Schritt
(e) eingesetzte saure Katalysator eine protische Säure ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die protische
Säure Trifluormethansulfonsäure ist.
22. Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend
aus 4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-phenylbuttersäure und den
Isopropyl- und tert.-Butylestern dieser Säure.
23. Verbindung nach Anspruch 22, nämlich der
tert. -Butylester der Säure.
24. Isopropyl- oder tert.-Butylester von
4-(3,4-Dichlorphenyl)-(4R)-hydroxybuttersäure und die
(4R)-Methansulfonyl-, (4R)-Benzolsulfonyl- und
(4R)-p-Toluolsulfonylderivate davon.
25. Verbindung nach Anspruch 24, nämlich der
tert. -Butylester des (4R)-Methansulfonylderivats.
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