DE3877648T2

DE3877648T2 - Verfahren zur herstellung von naproxen.

Info

Publication number: DE3877648T2
Application number: DE8888111160T
Authority: DE
Inventors: Claudio Giordano; Marco Villa
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1987-07-28
Filing date: 1988-07-12
Publication date: 1993-05-19
Anticipated expiration: 2008-07-13
Also published as: ES2053630T3; JPS6447733A; DE3877648D1; GR3007199T3; EP0301311A3; EP0301311B1; ATE84779T1; US5053533A; EP0301311A2; IT1227537B; IT8721485A0

Description

Diese Erfindung bezieht sich auf eine industrielle Form eines Verfahrens zum Herstellen von α-Arylalkancarbonsäuren und insbesondere auf ein Verfahren, das für die Synthese von S(+)-2- (6-Methoxy-2-naphthyl )-propionsäure besonders zweckmäßig ist.
Diese Verbindung, als Naproxen bekannt, ist ein Medikament mit entzündungshemmender und analgetischer Wirksamkeit.
Es sind verschiedene Verfahren zum Herstellen von Naproxen bekannt, von denen die meisten die Herstellung von 2-(R,S)-2-(6- Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure oder der Vorläufer hievon und die Trennung des Racemats mit optisch aktiven Basen zum Isolieren des S(+)-Enantiomers einschließen.
EP-158 913 im Namen von Zambon S.p.A. beschreibt ein enantioselektives Verfahren, das es ermöglicht, das S(+)-Enantiomer ohne irgendeine Trennung direkt zu erhalten.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens kann schematisch wie folgt dargestellt werden:
1) Friedel-Crafts-Reaktion zwischen einem Naphthalinderivat der Formel
worin X die Bedeutung H, Cl oder Br hat, und Propionylchlorid (CH&sub3;-CH&sub2;-CO-Cl), um eine Verbindung der Formel
(worin X die obigen Bedeutungen hat) zu erhalten.
2) Ketalisierung der Verbindung der Formel (II) mit natürlicher Weinsäure oder ihren Derivaten, um eine Verbindung der Formel
worin R und R&sub1;, die gleich oder verschieden sein können, eine Hydroxyl-, eine Alkoxy-, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe oder eine Gruppe O&supmin;M&spplus; darstellen, wobei M&spplus; das Kation eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder von Ammonium ist, X die obigen Bedeutungen hat und die mit einem Sternchen bezeichneten Kohlenstoffatome beide R-Konfiguration aufweisen, zu erhalten.
3) Diastereoselektive Halogenierung der Verbindung (III), wie Bromierung, um eine Verbindung der Formel
worin R, R&sub1; und X die obigen Bedeutungen haben, die mit einem Sternchen bezeichneten Kohlenstoffatome beide R-Konfiguration aufweisen und das das Bromatom tragende aliphatische Kohlenstoffatom hauptsächlich S-Konfiguration aufweist, zu erhalten.
4) Umlagerung der Verbindung (IV) in Wasser bei saurem pH, um Naproxen (X = H) oder einen Vorläufer der Formel
(worin X die obigen Bedeutungen hat) zu erhalten.
5) Mögliche Hydrogenolyse des Halogenatoms in Stellung 5 des Naphthalinringes (X = Cl, Br).
Das obige Verfahren, das, wie angegeben, eine Ausführungsform des in der Ep-Patentanmeldung 158 913 beschriebenen Verfahrens darstellt, wird leicht industrialisiert, um Naproxen in hohen Ausbeuten und mit hoher optischer Reinheit auf zufriedenstellende Weise vorzusehen.
Jedoch gibt es beim Industrialisieren eines Verfahrens dauernd die Tendenz, nach praktischen Bedingungen zu suchen, die die Durchführung eines Verfahrens noch einfacher oder zweckmäßiger machen. Diese Bedingungen können beispielsweise die Arbeitsbedingungen selbst oder besondere Mittel sein, die es ermöglichen, die Ausbeuten zu erhöhen, oder die die Notwendigkeit des Isolierens und Reinigens von Zwischenprodukten vermeiden oder die die Durchführung einer Reihe von Schritten des Verfahrens in einer einzigen Reaktionsumgebung (Reaktor) ermöglichen. Wenn eine oder mehrere der obgenannten industriellen Verbesserungen erreicht wird, ist das Ergebnis ein unmittelbarer ökonomischer Vorteil hinsichtlich der Kosten des Endproduktes.
Wir haben nun gefunden, daß, wenn Schritt 1) des obigen Verfahrens (Friedel-Crafts-Reaktion) unter Verwendung von 1-Chlor- 2-methoxynaphthalin (I, X = Cl) als Ausgangsmaterial durchgeführt wird, die Verbindung (II) (X = Cl) mit einer derartigen hohen Ausbeute und Reinheit erhalten wird, daß es möglich ist, mit dem nächsten Schritt fortzufahren, ohne die erhaltene Verbindung zu isolieren, und die nächste Reaktion (Ketalisierung) in der gleichen Reaktionsumgebung durchzuführen.
Für einen Fachmann ist es klar, daß, wenn ein Zwischenprodukt in einer industriellen Synthese nicht isoliert und gereinigt werden muß, dies ein wichtiger Vorteil hinsichtlich der industriellen Produktkosten ist.
Da die Verbindung (II), in der X die Bedeutung Cl hat, auch ein Zwischenprodukt darstellt, das bei der Durchführung anderer industrieller Verfahren zum Herstellen von Naproxen als das obgenannte verwendbar ist, wie jenen, die die Herstellung eines Racemats (siehe beispielsweise EP-Patent 35 305) und dessen Trennung einschließen, kann unsere Entdeckung in einem allgemeinen Naproxenherstellungsverfahren anwendbar sein, egal ob es die obigen Schritte oder die Herstellung eines zu trennenden Racemats umfaßt.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf ein Naproxenherstellungsverfahren, das das Herstellen der Verbindung 1-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanon der Formel
durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Propionylchlorid und 1-Chlor-2-methoxynaphthalin in Methylenchlorid in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid umfaßt.
Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0ºC und Umgebungstemperatur durchgeführt.
Im Vergleich mit der Herstellung von Analoga der Verbindung (II-A), d.h. 1-(6-Methoxy-2-naphthyl)-1-propanon (II, X = H) und 1-(5-Brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanon (II, X = Br) durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Propionylchlorid und 2- Methoxynaphthylin bzw. 1-Brom-2-methoxynaphthalin werden die folgenden Vorteile erzielt:
- Arbeitsbedingungen, die sofort industriell erreichbar sind mit Arbeitsvorteilen, wie dem Temperaturbereich von 0ºC bis Umgebungstemperatur, im Gegensatz zu den anderen Ausgangsmaterialien, für die es notwendig ist, bei -20ºC zu arbeiten;
- eine höhere Ausbeute (insbesondere etwa 5 bis 10 % mehr als für die Verbindung II, X = H);
- kürzere Reaktionszeit;
- Reaktionsprodukt mit weniger Verunreinigung als die Verbindung (II), X = Br, weil das Bromatom in Stellung 5 unter Friedel-Crafts-Bedingungen mobiler ist und oft zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte führt;
- Reaktionsprodukte für die nächste Reaktion (Ketalisierung) ohne Isolierung und ohne die Notwendigkeit weiterer Reinigung verwendbar;
- ähnlich leichte Entfernung des Chloratoms in Stellung 5 unter katalytischen Reduktionsbedingungen in den nachfolgenden Stufen des Verfahrens wie die Entfernung des Bromatoms.
Bei Anwendung auf das obige Verfahren folgt auf den Verfahrensschritt gemäß der vorliegenden Erfindung ein Ketalisierungsschritt, um eine Verbindung der Formel (III), worin X = Cl, zu erhalten, ein Bromierungsschritt, um eine Verbindung der Formel (IV), worin x = Cl, zu erhalten, ein Umlagerungsschritt, um (2S)-2-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure zu erhalten, und ein Hydrogenolyseschritt, um das Chloratom in Stellung 5 zu eliminieren und so Naproxen zu erhalten.
Außer den Herstellungsvorteilen im Vergleich mit analogen Verbindungen und den Vorteilen, die sich direkt auf die Durchführung eines industriellen Verfahrens für die Naproxensynthese beziehen, muß betont werden, daß die Verbindung 1-Chlor-2- methoxynaphthalin sehr einfach in industriellem Maßstab ausgehend von einem billigen Industrieprodukt, nämlich β-Naphthol, hergestellt werden kann.
Diese Herstellung, die den zweiten Gegenstand der Erfindung bildet, wird in einer einzigen Reaktionsumgebung (Reaktor) durchgeführt durch Umsetzen von β-Naphthol mit einem Methylierungsmittel, um 2-Methoxynaphthalin zu erhalten, und dann Chlorieren desselben in der gleichen Reaktionsumgebung, um in praktisch quantitativer Ausbeute das 1-Chlor-2-methoxynaphthalin zu erhalten, das als solches in der nachfolgenden Friedel-Crafts- Reaktion verwendet werden kann. Das gesamte Verfahren wird in Methylenchlorid durchgeführt. Das bevorzugte Methylierungsmittel ist Methylsulfat und das bevorzugte Chlorierungsmittel ist ein alkalisches Hypochlorit, Chlor oder Sulfurylchlorid.
Beispiel 1: Eine Lösung von 4,8 g (25 mMol) 1-Chlor-2- methoxynaphthalin in 15 ml Methylenchlorid wird tropfenweise unter Rühren während 30 min einer Mischung von 4,3 g (32 mMol) Aluminiumtrichlorid, 20 ml Methylenchlorid und 2,9 g (31 mMol) Propionylchlorid, auf 0ºC gekühlt, zugesetzt. Wenn der Zusatz beendet ist, wird die Temperatur spontan auf 20ºC ansteigen gelassen. Die Reaktion wird durch TLC verfolgt, um das Verschwinden der Ausgangssubstanz zu bestätigen (Eluiermittel Hexan: Äthyläther = 8:2).
Die Reaktion endet nach 1 h. Die Reaktionsmischung wird in eine Mischung von 15 ml konz. HCl, 30 g Eis und 20 ml Wasser gegossen. Die Phasen werden getrennt. Die wässerige Phase wird mit 25 ml Methylenchlorid abgetrennt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, wobei ein Rückstand von 6 g (GLC Reinheit 96 %, 23,2 mMol) 1-(5-Chlor-6-methoxy-2- naphthyl)-propan-2-on erhalten wird.
Charakteristika: ¹H-NMR (300 MHz - CDCl&sub3;) δ (ppm): 1,28 (3H, t, J=7,5 Hz), 3,1 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,06 (3H, s), 7,33-8,4 (5H, m, aromatisch); Fp. 135-137ºC für das Rohprodukt; Fp. 137-138ºC bei Kristallisieren aus Athylacetat.

Claims

Verfahren zum Herstellen von Naproxen, das die Herstellung der Verbindung 1-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-1- propanon durch eine Friedel-Crafts-Reaktion zwischen Propionylchlorid und 1-Chlor-2-methoxynaphthalin, durchgeführt in Methylenchlorid in Anwesenheit von Aluminiumtrichlorid, umfaßt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, das auch einen Schritt, der die Ketalisierung des 1-(5-Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-1-propanons mit natürlicher Weinsäure oder ihren Derivaten involviert, einen Schritt, der die Bromierung des erhaltenen Ketals involviert, einen Umlagerungsschritt zum Erhalten von (2S)-2-(5- Chlor-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und einen Hydrogenolyseschritt zum Erhalten von Naproxen umfaßt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, in dem die Friedel- Crafts-Reaktion bei 0ºC bis Umgebungstemperatur durchgeführt wird.
4. Verfahren zum Herstellen von 1-Chlor-2-methoxynaphthalin, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer einzigen Reaktionsumgebung unter Verwendung von β-Naphthol als Ausgangssubstanz und Methylenchlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, in dem das β-Naphthol zum Erhalten von 2-Methoxynaphthalin methyliert wird, das dann chloriert wird.
6. Verfahren nach Anspruch 5, in dem Methylsulfat als Methylierungsmittel verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 5, in dem das Chlorierungsmittel ausgewählt wird aus alkalischem Hypochlorit, Chlor und Sulfurylchlorid.