DE3786770T2

DE3786770T2 - Stereokonvergentverfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbonsäuren.

Info

Publication number: DE3786770T2
Application number: DE87118821T
Authority: DE
Inventors: Graziano Castaldi; Silvia Cavicchioli; Claudio Giordano; Marco Villa
Original assignee: Zambon SpA
Current assignee: Zambon SpA
Priority date: 1986-12-23
Filing date: 1987-12-18
Publication date: 1993-11-18
Anticipated expiration: 2007-12-19
Also published as: JPS63190851A; IT8622822A0; DE3786770D1; US4922009A; US5084569A; EP0273316A3; EP0273316B1; ES2058098T3; EP0273316A2; IT1198234B; ATE92027T1; JP2617960B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Stereokonvergentverfahren zur Herstellung von optisch aktiven Carbonsäuren, spezieller ein Stereokonvergentverfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren.
Die Fachausdrücke, die mit dem stereochemischen Aspekt der besprochenen Verfahren verknüpft sind, können im vorliegenden Zusammenhang wie folgt definiert werden:
"diastereoselektiv": Ein Verfahren, das zu der bevorzugten Bildung eines der möglichen Diastereomeren führt;
"enantioselektiv": wie bei einem diastereoselektiven Verfahren führt ein enantioselektives Verfahren zu der bevorzugten Bildung eines Enantiomers;
"stereokonvergent": ein Verfahren, das von diastereomeren Mischungen ausgeht-und die verschiedenen Diastereomere in ein einziges Produkt in einer sterisch kontrollierten Weise überführt.
Die Europäischen Patentanmeldungen 158255 und 158913 (Zambon S.p.A.) beschreiben alpha-funktionalisierte Alkyl-aryl-ketale der Formel:
in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl und R ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4; Alkyl bedeuten,
R&sub1; und R&sub2; die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl, eine O&supmin;M&spplus;-Gruppe, OR&sub3; oder NR&sub4;R&sub5; darstellen, wobei R&sub3; C&sub1;-C&sub2;&sub4; Alkyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, M&spplus; ein Kation eines Alkalimetalls, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, eine Gruppe (CH&sub2;)n-CH&sub2;OH, in der n 1, 2 oder 3 ist, bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Gruppe (CH&sub2;)M, in der M 4 oder 5 ist, oder eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-R&sub6;-CH&sub2;-CH&sub2;-, in der R&sub6; ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder eine N-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-Gruppe darstellt, bilden,
X ein Chlor, Brom oder Jodatom, eine Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, und die Ringkohlenstoffatome, die mit einem Stern markiert sind, beide entweder eine R- oder eine S-Konfiguration aufweisen.
Die Verbindungen der Formel 1 werden mittels einer Ketalisierungsreaktion eines Ketons der Formel:
(in der Ar und R in der Formel 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen und x&sub1; die gleichen Bedeutungen wie X besitzt oder ein Wasserstoffatom darstellt) mit einer L(+) oder D(-)Weinsäure oder ihren Derivaten der Formel
(in der R&sub1; und R&sub2; die in der Formel 1 angegebenen Bedeutungen aufweisen).
Auf diese Weise ist die Konfiguration der beiden mit einem Stern markierten Kohlenstoffatome (beide R oder beide S) entsprechend dem gewählten Derivat (111) entweder der L(+) oder der D(-)Weinsäure vorherbestimmt. Die beiden besagten Asymmetriezentren werden im folgenden mit a und b bezeichnet.
Die Verbindungen der Formel 1 besitzen noch ein anderes asymmetrisches Kohlenstoffatom, nämlich das, an welches der Substituent X gebunden ist (dieses Asymmetriezentrum wird im folgenden als c bezeichnet).
Die beiden obengenannten Europäischen Patentanmeldungen beschreiben die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 als Mischungen von zwei Diastereomeren, welche bezüglich der Asymmetriezentren a, b und c, in dieser Reihenfolge, als (I, RRR) + (I, RRS) oder alternativ als (I, SSR) + (I, SSS) bezeichnet werden können.
Die obengenannten Druckschriften beschreiben auch die Herstellung von diastereomeren Mischungen, die stark mit einem der beiden Diastereomeren angereichert sind, und auch die Herstellung eines einzigen Diastereomers.
Die Verbindungen der Formel 1 bilden, wenn sie einer Umlagerungsreaktion unter verschiedenen Bedingungen entsprechend der Bedeutung von X unterworfen werden, alpha-Arylalkancarbonsäuren der Formel
(in der Ar und R die in der Formel I angegebenen Bedeutungen aufweisen).
Die Umlagerung von Ketalen der Formel I führt zu alpha-Arylalkancarbonsäuren, in welchen der enantiomere Überschuß dem diastereomeren Überschuß des Ausgangsstoffs gleich ist.
Außerdem hat sich die Umlagerung von Ketalen der Formel 1, in der X Cl, Br oder J ist, in Wasser bei einem sauren pH-Wert als enantioselektiv erwiesen, da alpha-Arylalkancarbonsäuren gebildet werden, in denen der enantiomere Überschuß den diastereomeren Überschuß im Ausgangsstoff übertrifft.
Die in den genannten zwei Europäischen Patentanmeldungen beschriebenen Verfahren ermöglichen es daher, die Ketale der Formel I erforderlichenfalls in einer diastereoselektiven Weise angereichert mit einem der beiden Diastereomeren herzustellen und gestatten eine nachfolgende enantioselektive Umlagerung der genannten Ketale, um optisch aktive alpha-Arylalkancarbonsäuren zu erhalten.
Wie haben nun überraschenderweise gefunden, daß einige Ketale der Formel I, insbesondere solche der unten angeführten Formel I-A, durch Behandlung mit aprotischen dipolaren Lösungsmitteln in der Hitze in neue Verbindungen der Formel V überführt werden, in denen die Konfiguration des Asymmetriezentrums c invertiert ist.
Die Formel I-A umfaßt folgende Verbindungen
wobei Ar, R und R&sub1; die in der Formel I angeführten Bedeuteungen besitzen und X&sub1; ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
Wie vorher festgestellt, werden die Verbindungen I-A bei der Behandlung mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel in Verbindungen der Formel:
überführt (in der Ar, R und R&sub1; die genannten Bedeutungen aufweisen).
Wir haben beobachtet, daß bei der Umwandlung I-A → V die Asymmetriezentren a und b der Verbindung I-A die gleiche Konfiguration beibehalten, während das Kohlenstoffatom, das dem Asymmetriezentrum c in den Verbindungen I-A entspricht, seine Konfiguration in den entsprechenden Verbindungen V folgendermaßen invertiert (dieses neue Asymmetriezentrum wird im folgenden als c' bezeichnet):
Wir haben auch gefunden, daß bei der Behandlung einer Mischung von zwei Ketal-Diastereomeren der Formel I-A, welche die gleiche Konfiguration an den Asymmetriezentren a und b aufweisen, mit einem geeigneten Lösungsmittel eines der beiden Diastereomeren in die entsprechende Verbindung V mit einer viel höheren Reaktionsgeschwindigkeit als das andere überführt wird, diese Reaktion ist daher diastereoselektiv.
Wenn man beispielsweise von einer diastereomeren Mischung von Ketalen der Formel I-A mit der Konfiguration I-A (R,R,S) und I-A (R,R,R) hinsichtlich der Asymmetriezentren a, b und c, ausgeht, wird die Verbindung der Formel V mit der Konfiguration V (R,R,S) hinsichtlich der betreffenden Asymmetriezentren a, b und c mit einer sehr hohen Ausbeute und einer sehr hohen Diastereoselektivität erhalten, während gleichzeitig das Isomere I-A (R,R,S) unverändert bleibt.
Diese Ergebnisse können durch die folgende Gleichung zusammengefaßt werden: I-A(R,R,S) + I-A(R,R,R) → I-A(R,R,S) + V(R,R,S).
Ein geeignetes Lösungsmittel für die Umwandlung eines Ketals der Formel I-A in die Verbindung V ist ein dipolares aprotisches Lösungsmittel oder ein ähnliches System.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), Hexamethylphosphorsäuretriamid (HMPA), N-Methyl-pyrrolidon, Polyglykolether, Acetonitril, Benzonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran und Diphenylether.
Den dipolaren aprotischen Lösungsmitteln äquivalente Systeme sind Systeme, die aus einem Lösungsmittel mit niedriger Polarität in Gegenwart einer den Phasenübergang bewirkenden Verbindung, wie eines quaternären Ammonium- oder Phosphoniumsalzes, eines Kronenethers und ähnlicher, bestehen.
Zur Durchführung der genannten Raktion kann es nötig sein, besonders wenn R&sub1; und/oder R&sub2; Estergruppen sind, in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise ausgewählt aus Alkalimetall-hydroxiden oder -hydriden, zu arbeiten.
Schließlich haben wir gefunden, daß die Hydrolyse von Verbindungen der Formel V zu alpha-Hydroxyketalen der Formel I führt, in denen unter Beibehaltung der Konfiguration X OH bedeutet.
Die genannten alpha-Hydroxyketale können leicht in die entsprechenden alpha-Alkyl- oder alpha-Aryl-sulfonyloxyketale überführt werden und diese können zu alpha-Arylalkancarbonsäuren umgelagert werden, wie es in den vorgenannten Europäischen Patentanmeldungen beschrieben wird.
Entsprechend der vorliegenden Erfindung ist es bei Anwendung unserer obengenannten Feststellung möglich, ein stereokonvergentes Verfahren zur Herstellung optisch aktiver alpha-Arylalkancarbonsäuren durchzuführen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet als Ausgangsstoff eine Mischung von zwei diastereomeren Ketalen der Formel I-A in einem beliebigen Diastereomerenverhältnis, die an ihren Asymmetriezentren a und b die gleiche Konfiguration aufweisen, und führt im wesentlichen zu einem einzigen Enantiomer der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure der Formel IV.
Insbesondere wird die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure in der Form eines einzigen S-Enantiomers erhalten, wenn man von einer diastereomeren Mischung der Ketale I-A ausgeht, deren Asymmetriezentren a und b die R-Konfiguration aufweisen.
Gleicherweise wird das R-Enantiomer der entsprechenden alpha- Arylalkancarbonsäure erhalten, wenn man von Ketalen I-A ausgeht, die eine S-Konfiguration an ihren Zentren a und b aufweisen.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung umfaßt:
A) Behandlung einer diastereomeren Mischung oder eines äquivalenten Systems von Ketalen der Formel I-A mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, vorzugsweise zwischen 80 und 100ºC, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, zur Überführung eines der beiden Diastereomeren in die entsprechende Verbindung der Formel V unter Inversion der Konfiguration am Zentrum c;
B) Umlagerung des unumgesetzten Diastereomers I-A, vorzugsweise in Wasser bei einem sauren pH-Wert, zu der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure in Form eines einzigen Enantiomers;
C) Hydrolyse der Verbindung V zu dem entsprechenden alpha-Hydroxyketal unter Beibehaltung der Konfiguration;
D) Umlagerung des alpha-Hydroxyketals, vorzugsweise nach seiner Überführung in das entsprechende Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyderivat zur Gewinnung der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure in Form des gleichen Enantiomers, wie es in der Stufe B erhalten wird.
Es ist wichtig hervorzuheben, daß es gewünschtenfalls möglich ist, die Stufen A, B, C und D ohne Abtrennung der Produkte einer der Stufen durchzuführen und so ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, das unter Verwendung einer Mischung von Ketaldiastereomeren in einem beliebigen Verhältnis, sogar im Verhältnis 1 : 1, und ohne Abtrennung irgendwelcher Zwischenprodukte zu einem einzigen Enantiomer der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure führt.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann bezüglich der Herstellung von alpha-Arylalkancarbonsäuren der Formel IV in Form des S-Enantiomers folgendermaßen schematisiert werden:

Schema 1

A) I-A(R,R,S) + I-A(R,R,R) → I-A(R,R,S) + V(R,R,R)
B) I-A(R,R,S) + V(R,R,S) → IV(S) + V(R,R,S)
C) IV(S) + V(R,R,S) → IV(S) + I(X=OH)(R,R,S)
D) IV(S) + I(X=OH)(R,R,S) → IV(S)
Alternativ, wenn die Produkte der Stufe A abgetrennt werden:

Schema 2

A) I-A(R,R,S) + I-A(R,R,R) → I-A(R,R,S) + V(R,R,S)
B) I-A(R,R,S) → IV(S)
C) V(R,R,S) → I(X=OH)(R,R,S)
D) I(X=OH)(R,R,S) → IV(S)
Es ist auch offensichtlich, daß es möglich ist, die Produkte der Stufe B vom Schema 1 abzutrennen und gesondert mit der Überführung der Verbindung V in die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure fortzufahren,
Die Herstellung von alpha-Arylalkancarbonsäuren der Formel IV in Form des R-Enantiomers wird in analoger Weise durchgeführt, wobei man von einer Mischung von Ketalen I-A(S,S,S) + I-A(S,S,R) ausgeht.
Als eine weitere Alternative ist es möglich, die Stufe C vor der Stufe B durchzuführen.
In diesem Fall ist das Reaktionsschema folgendes:

Schema 3

A) I-A(R,R,S) + I-A(R,R,R) → I-A(R,R,S) + V(R,R,S)
C) I-A(R,R,S) + V(R,R,S) → I-A(R,R,S) + I(X=OH)(R,R,S)
B) I-A(R,R,S) + I(X=OH)(R,R,S) → IV(S) + I(X=OH)(R,R,S)
D) IV(S) + I(X=OH)(R,R,S) → IV(S)
Dem Schema 3 folgend ist es wieder möglich, die beiden Ketale, die gemäß Stufe C erhalten werden, abzutrennen und diese getrennt gemäß den Stufen B und D des Schemas 2 umzulagern.
Eine weitere Alternative besteht in der Abtrennung des Produkts der Stufe B des Schemas 3 und in der getrennten Umlagerung des alpha-Hydroxyketals gemäß der Reaktion D des Schemas 2.
alpha-Arylalkancarbonsäure der Formel IV in Form des R-Enantiomers werden in analoger Weise aus einer Mischung der Ketal- Diastereomeren I-A(S,S,S) und I-A(S,S,R) hergestellt.
Die Reaktionsbedingungen, unter denen die Stufe A durchgeführt wird, sind bereits beschrieben worden.
Die Stufe B wird gemäß dem Verfahren durchgeführt, das bereits in den vorher genannten Europäischen Patentanmeldungen beschrieben wird, vorzugsweise durch Behandlung mit Wasser bei einem sauren pH-Wert, wie es in der Europäischen Patentanmeldung 158913 beschrieben wird.
Wir haben beobachtet, daß die genannte Umsetzung in Gegenwart der Verbindung V durchgeführt werden kann, ohne daß dies die Reaktion beeinflußt, weil bei der Überführung in das alpha-Hydroxyketal dieses die gleiche Konfiguration am Zentrum c aufweist.
Die Stufe C des Verfahrens, nämlich die Hydrolyse der Verbindung V, kann mittels üblicher Methoden im sauren oder basischen Milieu durchgeführt werden.
Das Ketal I (X=OH) wird in die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure durch Umwandlung der Verbindung in das entsprechende Alkylsulfonyloxyderivat (z. B. X = O-SO&sub2;-CH&sub3;) oder Arylsulfonyloxyderivat (z. B. X = O-SO&sub2;-C&sub6;H&sub4;-CH&sub3;) überführt und dieses in einem polaren Lösungsmittel umgelagert. Diese Reaktionen sind in der Europäischen Patentanmeldung 158255 beschrieben.
Alternativ können die alpha-Hydroxyketale der Formel I durch Behandlung mit SO&sub2; und Chlor, Thionylchlorid, Phosphortrichlorid, Phosphortribromid oder Phenoxysulfonylchlorid in einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, umgelagert werden.
Dieses Verfahren wird in der gleichzeitig anhängigen Italienischen Patentanmeldung 21359 A/86, eingereicht am 01. August 1986 unter dem Namen des Anmelders der vorliegenden Anmeldung beschrieben Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung haben wir auch gefunden, daß Ketale der Formel I, in der X eine Alkylsulfonyloxy oder Arylsulfonyloxygruppe bedeutet, stereospezifisch in die entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäuren durch Behandlung mit Wasser bei einem sauren pH-Wert umgelagert werden können.
Außerdem werden aus einer Mischung der Diastereomeren der genannten Ketale alpha-Arylalkancarbonsäuren mit einer größeren optischen Reinheit erhalten, als man aufgrund der diastereomeren Reinheit der als Ausgangsstoffe verwendeten Ketale erwarten könnte.
Wenn man zum Beispiel von einer Mischung von alpha-Alkylsulfonyloxy- oder alpha-Arylsulfonyloxyketalen,, die c-zentrierte Epimere in einem Verhältnis von 90 : 10 enthalten, ausgeht, werden die alpha-Arylalkancarbonsäuren mit der überwiegenden Konfiguration, die dem Hauptdiastereomer entspricht, mit 95%iger optischer Reinheit erhalten.
Es ist einem Fachmann auf diesem Gebiet klar, daß die verschiedenen Verfahrensschritte auch für andere Anwendungen, welche die Synthese von optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren betreffen, verwendet werden können.
Beispielsweise kann die Verfahrensstufe A als eine Methode zur Trennung von Ketaldiastereomeren der Formel I-A verwendet werden.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist daher in dem Sinne stereokonvergent, daß ausgehend von einer Mischung von Ketaldiastereomeren im wesentlichen nur ein Enantiomer der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure erhalten wird.
Soweit uns bekannt ist, ist dies das erste Stereokonvergentverfahren, das zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren beschrieben wurde.
Von diesen ist die S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure, ein antiinflammatorisches Arzneimittel, bekannt als Naproxen, von besonderer Bedeutung.
Eine Anwendungsform unseres Verfahrens umfaßt eine Stereokonvergentsynthese von Naproxen.
Diese Synthese geht von Ketaldiastereomeren der Formel
aus, in der R&sub1;, R&sub2; und X&sub1; die bei der Formel I-A angegebenen Bedeutungen aufweisen, X&sub2; ein Wasserstoff-, Chlor-,Brom oder Jodatom darstellt und beide Asymmetriezentren a und b eine R-Konfiguration und das Asymmetriezentrum c eine beliebige Konfiguration besitzen.
Die Mischung der Ketaldiastereomeren I-B wird unter Erhitzen mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel behandelt, um das Ketal I-B mit einer R,R,R-Konfiguration in die Verbindung der Formel
mit einer R,R,S-Konfiguration zu überführen.
Das Ketaldiastereomere I-B(R,R,S) kann abgetrennt und wie vorher beschrieben zu Naproxen in einer enantiomer reinen Form umgelagert werden, oder in dessen Vorstufen, falls X&sub2; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist, aus denen Naproxen mittels einer einfachen Hydrogenolyse erhalten werden kann.
Im Gegensatz hierzu wird die Verbindung V-A zum alpha-Hydroxyketal der Formel
mit einer R,R,S-Konfiguration hydrolysiert.
Diese wird dann, wie vorher beschrieben, zu Naproxen (oder dessen Vorstufen, falls X&sub2; eine andere Bedeutung als Wasserstoff aufweist) umgelagert.
Die Ausbeuten und die Selektivitäten der verschiedenen Stufen sind in allen Fällen sehr hoch.
So können, wenn man von einer diastereomeren Mischung der Ketale I-B ausgeht, beide Diastereomere in das S(+)Enantiomer von 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure überführt werden.
Entsprechend einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung können die Verbindungen der Formel V direkt zu alpha-Arylalkancarbonsäuren umgelagert werden, ohne die entsprechenden alpha-Hydroxyketale zu durchlaufen.
Die Verbindungen der Formel V werden in einem inerten Lösungsmittel durch Behandlung mit protischen Säuren oder Lewissäuren zu optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren umgelagert.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren durch Umlagerung einer Verbindung der Formel V in Gegenwart einer protischen Säure oder einer Lewissäure.
Um die Erfindung besser zu erläutern, werden die nachfolgenden Beispiele geliefert.

BEISPIEL 1

Herstellung einer Mischung von Diastereomeren von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dicarboxy-1,3-dio-xolan im Verhältnis RRR:RRS = 92 : 8 (Verbindung 1)

Trifluormethansulfonsäure (6,0 g, 4 mM) wird langsam zu einer Lösung von 2(R)-Brom-1-(6-methoxy-2-naphthyl)-propan-1-on (10 g, 34,1 mM), Dimethyltartrat (37,5 g, 211 mM) und Dimethylsulfit (13,8 g, 125 mM) in Methylenchlorid (10 ml) bei 40ºC unter Rühren mit einem Magnetrührer zugegeben.
Die Lösung wird 2 Stunden bei 40ºC gehalten, hierauf abgekühlt und in eine 5%ige Natriumcarbonatlösung (200 ml) gegossen.
Die wäßrige Lösung wird dann mit Ethylether (2·100 ml) extrahiert und mit Wasser gewaschen (50 ml) Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und ein Rückstand erhalten (12,5 g). Eine 30%ige NaOH-Lösung (10 ml) wird in eine Lösung des Rückstands in Toluol ((10 ml) getropft.
Nach 3 Stunden wird Wasser (50 ml) und Ethylether zugegeben. Die Phasen werden getrennt, die organische Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert (3· 30 ml).
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, die Verbindung wird in einem Verhältnis der Diastereomeren von RRR:RRS = 92 : 8 erhalten (7,0 g, Ausbeute 48 %).

BEISPIEL 2

Herstellung von 2-[1(S)-Hydroxyethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R), 5(R)-dicarboxy-1,3-dioxolan und seines Methylester (Verbindung 2)

Eine Mischung der beiden Diastereomeren der Verbindung 1 (siehe Beispiel 1) (1 g, 2,35 mM) wird in einer wäßrigen Lösung von NaOH (0,16 g, 4 mM) gelöst (50 ml).
Die Lösung, die bei 22ºC einen pH von 5,4 aufweist, wird 19 Stunden auf 80ºC erhitzt, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zugabe einer 0,2 M NaOH-Lösung zwischen 5,4 und 5,8 gehalten wird.
Die Reaktionsmischung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, ihr pH-Wert mit 2M NaOH auf 12 erhöht und mit Ethylether (10 ml) extrahiert.
Die wäßrige Phase wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether (2·30 ml) extrahiert.
Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, wobei ein Rückstand (0,9 g) erhalten wird, der hauptsächlich aus dem gewünschten Produkt besteht.
Der Rückstand wird mit Diazomethan verestert und einer Silicagechromatographie unterworfen (Eluent: Hexan/Ethylacetat 70 : 30), um die Verbindung 2 zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl&sub3;-TMS) (300 MHz): δ (ppm): 1,10 (3H, s, J=6Hz); 3,30 (3H, s); 3,89 (3H, s); 3,92 (3H, s); 4,15 (1H, q, J=6Hz); 5,06 (2H, ABq, Δv=60,4, J=4,2Hz), 7,35-8,18 (6H, m).

BEISPIEL 3

Herstellung des Methylesters von 1(R)-4-Methyl-5-(6-methoxy-2-naphthyl)-3,6,8-trioxa-[3,2,1] -bicyclooctan-2-on-7(R)-carbonsäure (Verbindung 3)

Natriumhydrid (13 g, 5,4 mM) wird zu einer Mischung der Diastereomeren der Verbindung 1 (siehe Beispiel 1) (2 g, 4,7 mM) in DMF (40 ml) unter Rühren bei 22ºC in einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Lösung wird dann 15 Stunden auf 87ºC erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in Wasser (50 ml) gelöst.
Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert (2·30 ml).
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der erhaltene Rückstand wird nach Eindampfen zur Trockene und Behandlung mit Diazomethan einer Silicagelchromatographie unterworfen (Eluent: Hexan/Ethylacetat 8 : 2), um die Verbindung 3 zu erhalten (0,99 g, Ausbeute 59%).
IR (KBr) 1780 cm&supmin;¹ (C=O)
¹H-NMR (CDCl&sub3;-TMS) (300 MHz): 6 (ppm): 1,14 (3H, d, J= 6,6Hz); 3,66 (3H, s); 3,93 (3H, s); 4,90 (1H, q, J6,6Hz); 4,95 (1H, s); 5,31 (1H, s); 7,15-8 (6H, m).

BEISPIEL 4

Herstellung der Verbindung 2 (siehe Beispiel 2) durch Hydrolyse der Verbindung 3 (siehe Beispiel 3)

Eine Lösung von NaOH (0,24 g, 6 mM) in Wasser (2 ml) wird zu einer Lösung der Verbindung 3 (siehe Beispiel 3) (0,99 g, 2,77 mM) in Methylenchlorid (2 ml) gegeben.
Nach 2 Stunden wird die Lösung mit Wasser verdünnt (30 ml), mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert (2·30 ml).
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Ein Rückstand wird erhalten, der mit Diazomethan verestert wird, um die Verbindung 2 herzustellen, die dann durch Umkristallisation aus MeOH gereinigt wird (1,00 g, 2,6 mM, Ausbeute 95%).

BEISPIEL 5

Herstellung von 2-[1(S)-Methansulfonyloxyethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl) -4(R),5(R)-dimethoxycarbonyl-1,3-dioxolan (Verbindung 5)

Methansulfonylchlorid (0,31 g, 2,7 mM) wird langsam zu einer Lösung der Verbindung 2 (1,00 g, 2,6 mM) in Methylenchlorid (10 ml) und Triethylamin (0,27 g, 2,7 mM) bei 0ºC zugegeben.
Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 22ºC gelassen und dann in eine 8%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) und Methylenchlorid (20 ml) gegossen.
Die abgetrennte organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Umkristallisation aus Methanol ergibt das gewünschte Produkt (1,02 g, 2,18 mM, Ausbeute 84%).
¹H-NMR (CDCI&sub3;-TMS) (90 MHz): 6 (ppm): 1,38 (3H, d, J=6Hz); 2,93 (3H, s); 3,37 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,90 (3H, s); 4,80 (1H, q, J=6Hz); 5,03 (2H, ABq, Δv=5,09, J=4,2Hz); 7,06-8,00 (6H, m).

BEISPIEL 6

Herstellung des Methylesters der 2(S)-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propion-säure

Eine Lösung der Verbindung 5 (siehe Beispiel 3) (l g, 2,13 mM) in Methanol (7,5 ml) und Wasser (2,5 ml) wird 5 Stunden im geschlossenen Gefäß auf 150ºC erhitzt.
Die Reaktionsmischung wird dann auf 22ºC abgekühlt, fit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Ethylether extrahiert (2·10 ml).
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie gereinigt und die gewünschte Verbindung erhalten (0,42 g, 1,64 mM, Ausbeute 77%).
Die Analyse (300 MHz), durchgeführt in CDCl&sub3; unter Verwendung eines optisch aktiven Shift-Reagens (Europium(III) tris-[3-(Heptafluorpropyl-hydroxymethylen)-d-camphorat]) zeigt einen enantiomeren Überschuß von über 98%.

BEISPIEL 7

Herstellung von reinem 2-[1(S)-Bromethyl]-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-dimethoxycarbo-nyl-1,3-dioxolan

Natriumhydrid (2,4 g, 100 mM) wird zu einer Mischung von 2-(1- Bromethyl-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-4(R),5(R)-carboxy-1,3-dioxolan (38,1 g, 90 mM, Diastereomerenverhältnis RRS:RRR = 89 : 11) in Dimethylformamid (300 ml) bei 22ºC in einer inerten Atmosphäre zugegeben.
Sobald sich kein Gas mehr entwickelt, wird die Lösung 48 Stunden auf 87ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand wird in Wasser (300 ml) aufgenommen.
Die wäßrige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylether extrahiert (3·100 ml).
Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, der Rückstand wird in Methanol (400 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (0,6 ml) gelöst.
Die Lösung wird nach dreistündigem Erhitzen unter Rückfluß abgekühlt und Natriumcarbonat (2,0 g, 20 mM) zugegeben.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird ein unreines Produkt erhalten, das in Aceton (100 ml) gelöst, filtriert und zur Trockene eingedampft wird.
Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wird mittels Silicagelchromatographie gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 75:25).
Das gewünschte reine Produkt wird so erhalten (28,5 g, 63 mM, Ausbeute 78% berechnet auf das anfängliche RRS-Diastereomer).

BEISPIEL 8

Eine Lösung von Brom (1,34 g, 8,4 mM) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) wurde tropfenweise bei 0ºC unter Stickstoff zu einer Lösung von 2-(1-Bromethyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dica-rbonsäure-dimethylester (Diastereomerenverhältnis RRR:RRS = 92 : 8, 3,71 g, 8,2 mM) gegeben. Die Reaktion wurde für 1 Stunde bei 0ºC gehalten, dann wurde die Mischung in eine 10%ige wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum wurde eine Diastereomerenmischung von 2-(1- Bromethyl-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)dicarbonsäure mit einem Verhältnis RRR:RRS = 90 : 10 erhalten.
Das Produkt wurde in Toluol gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur zu einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und wie im Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet, eine Diastereomerenmischung von 2-(1-Bromethyl-2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure mit einem Verhältnis RRR:RRS = 90 : 10 wurde erhalten.

BEISPIEL 9

Herstellung von 1(R)-4-(S)-Methyl-5-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-3,6,8-trioxa-[3,2,-1]-bicyclooctan-2-on-7(R)-carbonsäure, Verbindung 6

Die Reaktion wurde wie im Beispiel 3 beschrieben ausgehend von einer Diastereomerenmischung von 2-(1-Bromethyl-2-(5-brom-6-methoxy-2- naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure (Verhältnis RRR:RRS = 90 : 10, 3,2 g, 6,09 mM) durchgeführt, die Verbindung 6 wurde mit 70%iger Ausbeute erhalten.

BEISPIEL 10

Herstellung von 1(R)-4-(S)-Methyl-5-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-3,6,8-trioxa-[3,2,-1]-bicyclooctan-2-on-7(R)-carbonsäure-methylester, Verbindung 7

Die Verbindung 7 wurde durch Umsetzung der Verbindung 6 mit Diazomethan und Reinigung mittels Säulenchromatographie erhalten.
IR in CH&sub2;Cl&sub2; (1%) 1760 cm&supmin;¹ (Stretching C-O)
¹H-NMR (300 MHz)(CDCl&sub3;) 6 ppm: 1,13 (d, 3H, J=6,6Hz); 4,05 (s. 3H); 4,90 (q, 1H, J=6,6Hz); 4,93 (s, 1H), 5,31 (s, 1H); 7,33-8,33 (m, 5H, aromatische Protone).

BEISPIEL 11

Bei der Durchführung des im Beispiel 4 beschriebenen Experiments wurde ausgehend von der Verbindung 7 der 2-(1-(S)-Hydroxyethyl- 2-(5-brom-6-methoxy-2-naphthyl)-1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dicarbonsäure-dimethylester (Verbindung 8) in 90 %iger Ausbeute erhalten.

BEISPIEL 12

Ausgehend von der Verbindung 8 wurde bei der Durchführung des im Beispiel 5 beschriebenen Experiments der 2-(1-(S)-Methansulfonyloxyethyl)-2-(5brom-6-methoxy-2-naphthyl)1,3-dioxolan-4(R),5(R)-dieca-r-R bonsäure-dimethylester (Verbindung 9) in 80%iger Ausbeute erhalten.

BEISPIEL 13

Bei Durchführung des im Beispiel 6 beschriebenen Experiments wurde ausgehend von der Verbindung 9 der enantiomer reine 2-(5-Brom-6- methoxy-2-naphthyl)-propionsäure-methylester erhalten, wie durch ¹H-NMR-Analyse, die in Gegenwart von EuropiumIII tris-[3-(Heptafluorpropyl-hydroxymethylen)-d-camphorat] gezeigt wurde.

Claims

1. Stereokonvergentverfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Aryl-alkancarbonsäuren der Formel

in der Ar ein gegebenenfalls substituiertes Aryl und R ein geradkettiges oder verzweigtes C&sub1;-C&sub4; Alkyl bedeuten, umfassend:

A) Behandlung einer diastereomeren Mischung von Ketalen der Formel

in der

Ar und R die oben angeführten Bedeutungen aufweisen,

R&sub1; und R&sub2;&sub1; die gleich oder verschieden sein können, Hydroxyl, eine O&supmin;M&spplus;-Gruppe, OR&sub3; oder NR&sub4;R&sub5; darstellen, wobei R&sub3; C&sub1;-C&sub2;&sub4; Alkyl, C&sub3;-C&sub6; Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl, M+ ein Kation eines Alkalimetalls, R&sub4; und R&sub5;, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, C&sub1;-C&sub4; Alkyl, C&sub5;-C&sub6; Cycloalkyl, eine Gruppe (CH&sub2;)n-CH&sub2;OH, in der n 1, 2 oder 3 ist, bedeuten oder R&sub4; und R&sub5; zusammen eine Gruppe (CH&sub2;)M, in der M 4 oder 5 ist, oder eine Gruppe -CH&sub2;-CH&sub2;-R&sub6;-CH&sub2;-CH&sub2;-, in der R&sub6; ein Sauerstoffatom, eine NH-Gruppe oder eine N-(C&sub1;-C&sub4; Alkyl)-Gruppe darstellt, bilden,

X ein Chlor, Brom oder Jodatom darstellt,

und die Ringkohlenstoffatome, die mit einem Stern markiert sind, beide entweder eine R- oder eine S-Konfiguration, und die anderen mit einem Stern markierten Kohlenstoffatome eine beliebige Konfiguration aufweisen, mit einem dipolaren aprotischen Lösungsmittel oder einem Äquivalent hiervon, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, zur Überführung eines der beiden Diastereomeren in die entsprechende Verbindung der Formel V

(in der Ar, R und R&sub1; die obengenannten Bedeutungen aufweisen) mit einer Konfigurationsinversion an dem neugebildeten Asymmetriezentrum,

B) Umlagerung des unumgesetzten Diastereomeren I-A, vorzugsweise in Wasser bei einem sauren pH-Wert, zu der entsprechenden alpha-Arylalkancarbonsäure in Form eines einzigen Enantiomers,

C) Hydrolyse der Verbindung V zu dem entsprechenden alpha- Hydroxyketal unter Beibehaltung der Konfiguration,

D) Umlagerung des alpha-Hydroxyketals, vorzugsweise nach seiner Überführung in das entsprechende Arylsulfonyloxy- oder Alkylsulfonyloxyderivat zur Gewinnung der entsprechenden alpha-Aryl-alkancarbonsäure in der Form des gleichen Enantiomers, wie es in der Stufe B erhalten wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Stufe A in Dimethylformamid durchgeführt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion der Stufe A bei einer Temperatur zwischen 80 und 100ºC durchgeführt wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von alpha-Arylalkancarbonsäuren mit einer S-Konfiguration, in dem als Ausgangsstoff eine Mischung von Ketal-Diastereomeren der Formel I-A verwendet wird, worin beide durch einen Stern markierten Ringkohlenstoffatome eine R-Konfiguration aufweisen.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von alpha-Arylalkancarbonsäuren mit einer R-Konfiguration, in dem als Ausgangsstoff eine Mischung von Ketal-Diastereomeren der Formel I-A verwendet wird, worin beide durch einen Stern markierten Ringkohlenstoffatome eine S-Konfiguration aufweisen.

6. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Produkte der einzelnen Stufen nicht abgetrennt werden.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Verbindung der Formel V, die in der Stufe A erhalten wird, von dem nichtumgesetzten Diastereomeren I-A abgetrennt wird.

8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 7, in dem die abgetrennte Verbindung der Formel V in die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure mittels der Stufen C und D überführt wird.

9. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 7, in dem das in der Stufe A nichtumgesetzte Diastereomere I-A abgetrennt und in die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure mittels der Stufe B überführt wird.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, in dem die Verbindung V, die bei der Stufe A erhalten wird, von dem nichtumgesetzten Diastereomeren I-A nicht abgetrennt wird, die Stufe B mit der Mischung der zwei Produkte durchgeführt wird und die Verbindung V von der bei der Stufe B erhaltenen alpha-Arylalkancarbonsäure abgetrennt wird.

11. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 10, in dem die Verbindung der Formel V, die nach der Stufe B abgetrennt wird, gesondert mittels der Stufen C und D in die entsprechende alpha-Arylalkancarbonsäure überführt wird.

12. Verfahren gemäß den vorhergehenden Ansprüchen, in dem in den Verbindungen der Formel IV, der Formel I-A und der Formel V R CH&sub3; und Ar eine Gruppe der Formel

in der X&sub2; ein Wasserstoff-, Chlor- Brom- oder Jodatom darstellt, bedeuten.

13. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Arylalkancarbonsäuren, umfassend die Umlagerung einer Verbindung der Formel

(in der Ar, R und R&sub1; die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen aufweisen) in einem inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von protischen Säuren oder von Lewis-Säuren.

14. Eine Verbindung der Formel

(in der Ar, R und R&sub1; die im Anspruch 1 genannte Bedeutungen aufweisen).