DE3785652T2 - Zwischenprodukte und deren verwendung fuer die synthese von organischen verbindungen. - Google Patents
Zwischenprodukte und deren verwendung fuer die synthese von organischen verbindungen.Info
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Classifications
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft neue Zwischenprodukte zur organischen Synthese und betrifft insbesondere neue Zwischenprodukte, die zur Herstellung von verschiedenen organischen Verbindungen und auch von optisch aktiven organischen Verbindungen, wie alpha-Haloketalen, alpha-Hydroxyketonen oder Ketalen (Acetalen) und alpha-Arylalkylcarbonsäuren verwendbar sind.
- Ziel der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel:
- worin
- Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe mit 5, 6 oder 10 Atomen im Ring darstellt, welche wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewäuhlt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub1;-Haloalkoxy, Phenyl oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Atomen, Phenoxy, Benzoyl, Heteroaryl und Halogenatomen, wobei jeder aromatische Substituent ferner wahlweise substituiert ist durch 1 oder 2 Substituenten, ausgewählt aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;
- R Methyl oder Phenyl darstellt;
- R&sub1; C&sub1;-C&sub4;-Alkyl darstetllt;
- X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
- Die Verbindungen der Formel I sind nützliche Zwischenprodukte bei der organischen Synthese, wie im folgenden diskutiert wird.
- Spezielle Beispiele von Ar sind Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl und Isoxazolyl.
- Spezielle Beispiele substituierter Arylgruppen schließen ein 4-Chlorophenyl, 4-Isobutylphenyl, 4-Difluoromethoxyphenyl, 3-Phenaxyphenyl, 4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl, 4-Diphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 5-Chloro-6-methoxy-2-naphthyl, 5-Bromo-6-methoxy-2-naphthyl, 6-Hydroxy-2-naphthyl, 5-Bromo-6-hydroxy-2-naphthyl. Bevorzugte Bedeutungen von R&sub1; sind Methyl und Isopropyl.
- Die Herstellung von Verbindungen der Formel I wird durch Halogenierung von Verbindungen der Formel
- durchgeführt, worin Ar, R und R&sub1; die für Formel I dargestellten Bedeutungen haben. Die Halogenierung wird mittels gewöhnlicher Halogenierungsmittel unter sauren Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -50ºC und Raumtemperatur durchgeführt.
- Bevorzugte Halogenierungsmittel sind Ammonium- oder Phosphoniumperhalogenide, N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jod-Succinimid, Kupferbromid, Hexachlorocyclohexadienon, Alkyl- oder Alkalihypochlorite, Jod, Jodchlorid und Brom.
- Das am meisten bevorzugte Halogenierungsmittel ist aufgrund seiner niedrigen Kosten Brom, welches die Verbindungen der Formel I ergibt, bei denen X=Br ist.
- Die Verbindungen der Formel II können leicht nach bekannten Verfahren hergestellt werden, wie sie z.B. beschrieben sind in J.Am.Chem.Soc., 99, 6038 (1977), Bull.Soc.Chim.Fr., 332, (1970), Zn.Org.Khim., 9, 1145, 51973), (C.A., 79:78654s).
- Ein allgemeines Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II umfaßt die Kondensation eines Ketons der Formel
- Ar- -CH&sub2;-R&sub1; (III)
- worin Ar und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure oder einem reaktiven Derivat davon der Formel
- worin R die für die Verbindungen der Formel I erwähnten Bedeutungen hat. Die Kondensation wird in einem inerten Lösungsmittel, das in einigen Fallen ein Überschuß der Verbindung III sein kann, und in Anwesenheit einer Säure, beispielsweise Schwefelsäure oder p-Toluolsulfonsäure, ausgeführt.
- Das während der Reaktion gebildete Wasser muß aus der Reaktionsmischung entfernt werden, beispielsweise durch Destillation oder durch chemische Mittel. Die Kondensation kann mit den Verbindungen III und IV als solche ausgeführt werden, oder sie können in maskierter Form verwendet werden.
- Beispiele von Ketonen der Formel III in maskierter Form sind die Verbindungen, worin die Carbonylfunktion als Dichlorderivat oder Acetal oder Enolether maskiert ist.
- Anstelle der Säuren der Formel IV können die Analoga, bei denen die alkoholische OH-Gruppe durch ein Halogenatom ersetzt ist, und deren Silylether verwendet weden.
- Wenn anstelle der Ketone der Formel III die alpha-funktionalisierten Ketone der Formel
- Ar- - H-R&sub1; (III-A)
- verwendet werden, werden die Verbindungen der Formel I direkt erhalten. Die Verbindungen der Formel I können als Zwischenprodukte bei der Synthese von alpha-Arylalkylcarbonsauren verwendet werden.
- Insbesondere können sie umgelagert werden, was in Abhängigkeit der Verfahrensbedingungen die alpha-Arylalkylcarbonsäuren der Formel
- ergibt (worin Ar und R&sub1; die fllr Formel I offenbarten Bedeutungen haben), oder deren Vorlaufer, wie deren Ester. Die Hydrolyse dieser Ester erbringt die Säauren der Formel V .
- Die experimentellen Bedingungen, die fiir die Umlagerungsreaktion erforderlich sind, sind denen ähnlich, wie sie fuhr die Umlagerung von Ketalen bekannt sind, wie sie z.B. in den europäischen Patenten 34871 und 35305 (Blaschim S.p.A.), 101124 und 151817 (Zambon S.p.A.) offenbart sind.
- Die Verbindungen der Formel I sind durch eine chemische Reaktivität gekennzeichnet, die vom Vorliegen eines Kohlenstoffatoms, das sowohl eine Ether- wie auch eine Esterfunktion trägt, herrührt. Sie können als Laktone definiert werden.
- Verbindungen der Formel I können durch Behandlung mit einer "weichen" oder "border line" Lewis-Säure (J.March, "Advanced Organic Chemistry" 3.Auflage, J.Wiley & Sons, Seite 229) oder durch Behandlung mit einer Mischung eines polaren aprotischen Lösungsmittels und eines protischen Lösungsmittels mit einer hohen Dielektrizitätskonstante umgelagert werden.
- Alternativ dazu können die Verbindungen der Formel I durch Behandlung mit Wasser bei saurem pH umgelagert werden.
- Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung umfaßt die Halogenierung der Verbindungen der Formel II in optisch aktiver Form.
- Diese Verbindungen haben zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, die durch einen Stern in der nachfolgend dargestellten Formel gekennzeichnet sind:
- worin Ar, R und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben.
- Die Verbindungen der Formel II-A werden leicht gemäß dem oben beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II) hergestellt, wobei man von den Ketonen der Formel III und von einzelnen Enantiomeren bezüglich des an den R-Substituenten gebundenen Kohlenstoffatoms der Verbindungen der Formel IV ausgeht.
- Beispiele optisch aktiver alpha-Hydroxysäuren, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel II-A verwendbar sind, sind S(+)-Milchsäure, R(-)-Milchsäure, S(+)-Mandelsäure und R(-)Mandelsäure. Die einzelnen Enantiomere von Milch- und Mandelsäure ergeben durch Umsetzung mit den Ketonen der Formel III die Verbindungen der Formel II-A, worin R Methyl bzw. Phenyl ist.
- Die Verbindungen der Formel II-A können gemäß dem oben Gesagten funktionalisiert werden, wodurch Verbindungen der Formel
- erhalten werden,
- worin Ar, R, R&sub1; und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, und die Sterne die asymmetrischen Kohlenstoffatome kennzeichnen.
- Die Umlagerung von Verbindungen I-A nach den oben beschriebenen Verfahren ergibt die optisch aktiven alpha-Arylalkylcarbonsäuren der Formel
- (worin Ar und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und der Stern das asymmetrische Kohlenstoffatom bezeichnet) oder deren Vorläufer, wie etwa die entsprechenden Ester.
- Es ist bemerkenswert, daß eine Umlagerung der Verbindungen der Formel I-A die optisch aktiven alpha-Arylalkylcarbonsäuren V-A mit einem Enantiomeren-Überschuß erlaubt, der dem Stereoisomeren-Uberschuß bei den Ausgangsverbindungen entspricht.
- Die Verbindungen der Formel I-A sind auch nützliche Zwischenprodukte zur Synthese von anderen optisch aktiven Verbindungen.
- Insbesondere ergibt die Hydrolyse von Verbindungen I-A, ausgeführt unter sauren, ebenso wie unter basischen Bedingungen, optisch aktive Ketone der Formel
- Ar- - H-R&sub1; (VI)
- worin Ar, R&sub1; und X dieselben Bedeutungen wie in Formel I haben.
- Die Umsetzung der Verbindungen der Formel I-A mit einem Alkalialkoholat ergibt optisch aktive alpha-Hydroxyketale der Formel
- worin Ar und R&sub1; die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R&sub3; der Rest des eingesetzten Alkalialkoholats ist. Wenn zum Beispiel das Alkoholat Natriummethoxid ist, ist R&sub3; Methyl.
- Die optisch aktiven Ketone und Ketale der Formel VI und VII sind jeweils Zwischenprodukte zur Synthese von alpha-Ärylalkylcarbonsäuren nach bekannten Verfahren, die im Falle der Ketone VI deren Umwandlung in optisch aktive Ketale und Umlagerung der letzteren umfassen [europäische Patentanmeldung 81993 (Syntex Co.), 154853 und 153701 (Zambon S.p.A.)].
- Das charakteristischste Merkmal der Verbindungen der Formel I-A ist die Möglichkeit, sie diastereoselektiv herzustellen.
- Tatsächlich ist die Halogenierung der Verbindungen der Formel II-A (erhalten aus einem einzigen Enantiomer von Milch- oder Mandelsäure) diastereoselektiv.
- Wir wollen nun annehmen, daß die Konfiguration der beiden durch einen Stern markierten Kohlenstoffatome in Formel II-A festliegt (z.B. haben beide S-Konfiguration).
- Die Halogenierung dieser Verbindung liefert die entsprechende Verbindung I-A als eine Mischung von zwei Diastereoisomeren (S,S,R und S,S,S) bezüglich des Kohlenstoffatomes, das an das Halogenatom x gebunden ist, wobei eines der beiden Diastereomere stark das andere überwiegt.
- Wir haben auch gefunden, daß die Konfiguration des tertiären Kohlenstoffatoms des Ringes diejenige ist, die im wesentlichen die Konfiguration des neuen asymmetrischen Kohlenstoffatoms, das durch die Halogenierung erzeugt wird, beeinflußt.
- Daher ist die Halogenierung diastereoselektiv, und es ist dementsprechend möglich, Verbindungen der Formel I-A, die an einem der möglichen Diastereomere angereichert sind, verfügbar zu machen. Falls gewiinscht, ist es möglich, obwohl im allgemeinen nicht notwendig, das Gemisch an gewünschtem Diastereomer durch herküommliche Trennmethoden weiter anzureichern.
- Die diastereoselektive Halogenierung ist ein besonders wichtiges Merkmal, weil sie den Erhalt von Verbindungen der Formel I-A, aus welchen verschiedene optisch aktive Zwischenprodukte und Endprodukte erhalten werden können, gestattet.
- Unter diesen sind folgende erwähnenswert:
- Die S(+)-2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propionsäure (V-A, Ar=6-Methoxy-2-naphthyl, R&sub1;=CH&sub3;), ein Mittel gegen Entzündungen, bekannt als Naproxen, oder dessen Vorläufer, wie seine Ester, und die S(+)-2-(5-Bromo-6-methoxy-2-naphthyl)-propionsäure und deren Ester.
- Unter den optisch nützlichen Verbindungen, welche, ausgehend von den Verbindungen der Formel I-A, erhalten werden können, können die folgenden Säuren angeführt werden, die Zwischenprodukte bei der Synthese von Pyrethroid-Insektiziden sind:
- S(+)-2-(4-Chlorophenyl)-3-methylbuttersäure (V-A, Ar=4-Chlorophenyl, R&sub1;=Isopropyl) und S(+)-2-(4-Difluoromethoxyphenyl)-3-methylbuttersäure (V-5, Ar=4-Difluoromethoxyphenyl, R&sub1;=Isopropyl).
- Um die Erfindung besser zu erläutern, werden die folgenden Beispiele gegeben.
- Die Verbindung 2-Ethyl-2-phenyl-5(S)-methyl-1,3-dioxolan-4-on wurde, ausgehend von Propiophenon und S(+)-Milchsäure, gemäß dem Verfahren hergestellt, wie beschrieben in J.Am.Chem.Soc., 99, 6038, (1977), oder wie beschrieben in Bull.Soc.Chim.Fr., 332 (1970).
- Zu einer Lösung von 2-Ethyl-2-phenyl-5(S)-methyl-1,3-dioxolan-4-on (1 mmol) und Bromwasserstoff (0,1 mmol) in Tetrachlorkohlenstoff (3 ml) wurde Brom (1 mmol) zugegeben und die Temperatur bei 15ºC gehalten.
- Nach vollständiger Umsetzung wurde die Reaktionsmischung mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen der Lösungsmittel im Vakuum wurde 2-(1-Bromoethyl)-2-phenyl-5(S)-methyl-1,3-dioxolan-4-on als Gemisch von 4 Diastereomeren erhalten, von denen eines stark überwiegt.
- Silber Tetrafluoroborat (0,975 g; 5 mmol) wurde bei 15ºC zu einer Lösung des Diastereomerengemischs von 2-(1-Bromoethyl)-2-phenyl-5-(S)-methyl-1,3-dioxolan-4-on (s. Beispiel 1; 1,425 g; 5 mmol) in Methanol (10 ml) gegeben.
- Die Reaktionsmischung wurde bei 15ºC bis zur vollständigen Umsetzung gehalten, dann mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abdampfen des Lösungsmittels und Reinigung des Rohprodukts durch Säulenchromatographie ergab den optisch aktiven 2-Phenylpropionsäuremethylester, der durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen die optisch aktive freie Säure ergab.
Claims (13)
- Verbindung der Formelworin,Ar eine Aryl- oder Heteroarylgruppe mit 5, 6 oder 10 Atomen im Ring darstellt, welche wahlweise substituiert ist durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus C&sub1;-C&sub4;-Alkyl, C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy, C&sub1;-C&sub4;-Haloalkyl, C&sub1;-C&sub4;-Haloalkoxy, Phenyl oder Heteroaryl mit 5 oder 6 Atomen, Phenoxy, Benzoyl, Heteroaryl und Halogenatomen, wobei jeder aromatische Substituent ferner wahlweise substituiert ist durch ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, C&sub1;-C&sub4;-Alkyl und C&sub1;-C&sub4;-Alkoxy;R eine Methyl oder Phenylgruppe darstellt;R&sub1; eine C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe darstellt;X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt.
- 2. Verbindung gemäß Anspruch 1 in optisch aktiver Form.
- 3. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin R&sub1; Methyl oder Isopropyl ist.
- 4. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Ar ausgewählt ist aus 4-Chlorophenyl, 4-Isobutylphenyl, 4-Difluoromethoxyphenyl, 3-Phenoxyphenyl, 4-(2-Thienylcarbonyl)-phenyl, 4-Diphenyl, 6-Methoxy-2-naphthyl, 5-Chloro-6-methoxy-2-naphthyl, 5-Bromo-6-methoxy-2-naphthyl, 6-Hydroxy-2-naphthyl, 5-Bromo-6-hydroxy-2-naphthyl.
- 5. Verbindung gemäß Anspruch 1 mit der Formelworin Ar, R, R&sub1; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und die Sterne die asymmetrischen Kohlenstoffatome bezeichnen, in optisch aktiver Form.
- 6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, umfassend die Halogenierung einer Verbindung der Formelworin Ar, R und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben; durch Behandlung mit einem Halogenierungsmittel unter sauren Bedingungen in einem inerten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen -50ºC und Raumtemperatur.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 6, worin das Halogenierungsmittel ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Ammonium- oder Phosphoniumperhalogeniden, N-Chlor-, N-Brom- oder N-Jod-Succinimid, Kupferbromid, Hexachlorocyclohexadienon, Alkyl- oder Alkalihypochloriten, Jod, Jodchlorid und Brom.
- 8. Verfahren zur Herstellung von alpha-Arylalkylcarbonsäuren der Formelworin Ar und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, welches die Umlagerung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 umfaßt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Ärylalkylcarbonsäuren gemäß Anspruch 8, welches die Umlagerung einer Verbindung von Anspruch 1 in optisch aktiver Form umfaßt.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Umlagerung der Verbindung nach Anspruch 1 durch Behandlung mit einer "weichen" oder "border line" -Lewissäure oder mit einer Mischung eines polaren aprotischen Lösungsmittels und eines protischen Lösungsmittels mit einer hohen Dielektrizitätskonstanten durchgeführt wird.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 8, worin die Umlagerung der Verbindung nach Anspruch 1 durch Behandlung mit Wasser bei saurem pH durchgeführt wird.
- 12. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Ketonen der FormelAr- - H-R&sub1; (VI)worin Ar, R&sub1; und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und der Stern das asymmetrische Kohlenstoffatom bezeichnet, umfassend die Hydrolyse einer Verbindung gemäß Anspruch 5 in optisch aktiver Form.
- 13. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven alpha-Hydroxyketalen der Formelwelches die Behandlung einer Verbindung gemäß Anspruch 5 mit einem Alkalialkoholat umfaßt, wodurch die Verbindungen der Formel VII erhalten werden, worin Ar und R&sub1; die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, R&sub3; der Rest des eingesetzten Alkoholats ist, und der Stern das asymmetrische Kohlenstoffatom bezeichnet.
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