DE69812895T2 - Synthese der terfenadin und deren derivate - Google Patents

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Description

  • Hintergrund der Erfindung
  • Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von Terfenadin und Derivaten hiervon. In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung Verfahren zur Herstellung von Terfenadincarboxylat. In einem anderen Aspekt betrifft diese Erfindung synthetische Intermediate.
  • Beschreibung des Standes der Technik
  • Terfenadin (Formel T) ist ein nicht-sedierendes Antihistamin, welches in den U.S. unter der Bezeichnung "Seldane" (Hoechst Marion Roussel) verkauft wird.
  • Figure 00010001
  • Es sind ebenfalls bestimmte Derivate von Terfenadin bekannt und als aktive Antihistamine offenbart, z. B. in dem U.S. Pat. Nr. 4,254,129 (Carr et al.). Der wichtigste aktive Metabolit von Terfenadin ist eine Verbindung, welche als Terfenadincarboxylat oder Fexofenadin (Formel B) bekannt ist, welches sich unter den in dem U.S. Pat. Nr. 4,254,129 offenbarten Terfenadin-Derivaten befindet. Das Hydrochloridsalz von Terfenadincarboxylat wird in den U.S. unter den Bezeichnung "Allegra" (Hoechst Marion Roussel) verkauft.
  • Figure 00020001
  • Es sind einige Syntheseverfahren zur Herstellung von Terfenadin und Derivaten hiervon offenbart worden. Zum Beispiel offenbaren Carr et al. ein Verfahren, welches die Acylierung einer Verbindung der Formel C und eine weitere Verarbeitung einschließt, um Terfenadincarboxylat bereitzustellen.
  • Figure 00020002
  • Der Acylierungsschritt in diesem Verfahren ist jedoch in der internationalen Patentanmeldung Nr. WO 95/00482 (D'Ambra) genannt, um ein Gemisch aus Regioisomeren bereitzustellen, das das 3-substituierte Produkt zusätzlich zu dem gewünschten 4-substituierten Produkt einschließt. D'Ambra stellt im Wesentlichen reine Regioisomere bereit, z. B. durch stufenweise Kristallisierung des Acylierungsproduktes. Das regiochemisch reine 4-substituierte Produkt zur Verwendung bei der Herstellung von Terfenadin und Derivaten kann ebenfalls unter Verwendung eines Metall-vermittelten Kopplungsansatzes hergestellt werden, wie in J. Org. Chem. 1994, 59, 2620 (Kawai et al.) beschrieben, wo 3-Butyn-1-ol mit Methyl-2-(4-halophenyl)-2,2-dimethylacetat gekoppelt wird.
  • Das spanische Patent 537071 offenbart ein Verfahren zum Synthetisieren von Terfenadin durch das Umsetzen von γ-Butyrolacton mit dem Amin II, um ein Amid bereitzustellen, welches mit Lithiumaluminiumhydrid reduziert wird, um die Titelverbindung bereitzustellen. Das spanische Patent 544321 [Chem. Abst. 106: 32846d] offenbart ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von Analogen, in welchen die t-Butylgruppe durch Methoxy ersetzt wird. Kawai et al. [J. Org. Chem. 59, 2620–2622 (1994)] beschreiben die Synthese von Analogen von Terfenadin durch die Kondensation von 4-[4-(Methansulfonyloxy)-1-butynyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäuremethylester mit Diphenyl-4-piperidincarbinol. Die „French Demande" 2.181.692 beschreibt die Synthese von Ketonanalogen von Terfenadin durch die Kondensation von ω-Haloalkylketonen mit Diphenyl-4-piperidincarbinol. Das Carr et al. US-Patent 4,254,129, beschreibt die Synthese von Phenylring-substituierten Analogen von Terfenadin durch die Kondensation von ω-Haloalkylphenylring-substituierten Ketonen mit Diphenyl-4-piperidincarbinol. Die PCT-Anmeldung WO 94/03170 beschreibt die Synthese von Terfenadin durch die Kondensation des ω-Chlorbutylketons mit Diphenyl-4-piperidincarbinol, gefolgt von der stereoselektiven Reduktion des Ketons mit Chlordiisopinocamphenylboran.
  • Das Verfahren der nachfolgend beschriebenen Erfindung ist regiospezifisch, welches daher die manipulierenden Komplikationen vermeidet, welche sich aus dem Vorhandensein von verschiedenen (mehrfachen) Isomeren hervorgehen, und die Ausbeute vom Aldehyd zum Endprodukt ist hoch – 59% insgesamt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    bereit, wobei R1 Methyl, geschütztes Hydroxymethyl, Cyano oder geschütztes Carboxyl ist, und -OR2 geschütztes Hydroxyl oder Hydroxyl ist.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren, umfassend das Unterziehen einer Verbindung der Formel IVa oder IVg
    Figure 00040002
    einer reduktiven Aminierung mit α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol und einem Reduktionsmittel, um eine Verbindung der Formel I
    Figure 00040003
    bereitzustellen.
  • Die Verbindung der Formel IVa oder IVg kann durch das Behandeln einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00050001
    hergestellt werden, wobei A ein Vorläufer einer Formylmethylgruppe ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,2-Di-(C1-C4-alkoxy)ethyl; (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxetan-2-yl)methyl und (1,3-Benzodioxolan-2-yl)methyl, mit einem Reagens, welches in der Lage ist, den Vorläufer der Formylmethylgruppe in eine Formylmethylgruppe umzusetzen. Die Verbindung der Formel IV kann durch In-Kontakt-Bringen einer Verbindung der Formel Π
    Figure 00050002
    mit einer Verbindung der Formel III (MX)[CH2-A]n III wobei MX ein(e) kationische(r) Metall-enthaltender Anteil (Gruppe) ist, und n die Nettovalenz von MX ist, hergestellt werden. Dieses Verfahren stellt eine Verbindung der Formel E
    Figure 00060001
    bereit, in welcher die Hydroxygruppe geschützt sein kann, wenn es gewünscht ist, um die Verbindung der Formel IV bereitzustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist MX MgBr.
  • In dem vorangehenden Verfahren kann das Reduktionsmittel ein Borhydrid oder Aluminiumhydrid sein. Wenn R1 geschütztes Hydroxymethyl, Cyano oder geschütztes Carboxyl ist und R2 Wasserstoff ist, stellt ein zusätzlicher Schritt des Hydrolysierens bzw. anderweitig des Entschützens von R1 eine Verbindung der Formel B oder D
    Figure 00060002
    bereit.
  • Wenn R1 geschütztes Hydroxymethyl oder geschütztes Carboxyl ist und R2 eine Schutzgruppe für Hydroxyl ist, stellen zwei zusätzliche Schritte des Entschützens von R1 und R2 die Verbindungen der Formel B und D bereit. Wenn die Schutzgruppen geeignet sind, können diese zwei Schritte in einem einzelnen Vorgang kombiniert werden.
  • Wenn R1 Methyl ist und R2 eine Schutzgruppe für Hydroxyl ist, stellt ein zusätzlicher Schritt des Entschützens von R2 eine Verbindung der Formel T
    Figure 00070001
    bereit.
  • In einigen Ausführnngsformen kann R1 ausgewält werden aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00070002
    wobei D den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder aromatischen Ringes darstellt. R2 kann ausgewählt werden aus Wasserstoff, Trialkylsilyl, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, Nieder-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl. Die Arylgruppe ist bevorzugt Phenyl, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo. R3 kann ausgewählt werden aus: (1) Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe von einem bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält; (2) Alkenyloxy, wobei die Alkenyloxygruppe von einem bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält; (3) Arylmethoxy, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo; und (4) -NR6R7, in welchem R6 und R7 Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffen oder Benzyl sind.
  • In Verbindungen, in welchen R1 -CH2OR4 ist, kann R4 Trialkylsilyl, Li+, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, Nieder-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl sein, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo. In Verbindungen, in welchen R1 -C(OR5)3 ist, ist R5 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffen.
  • Wenn R1 und R4 gleich sind, kann die Entschützung von -OR1 und -CH2OR4 in einem einzigen Schritt durchgeführt werden.
  • Die Erfindung stellt in einer besonderen Ausführungsform einen vollständiges Verfahren für die Herstellung von Terfenadincarboxylat bereit, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte von
    • (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel IIa
      Figure 00080001
      mit von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Grignard-Reagens' der Formel IIIa
      Figure 00090001
      in einem Ether-artigen Lösungsmittel, um ein Intermediat der Formel IVe
      Figure 00090002
      bereitzustellen. (Das Intermediat kann durch die Formel IV beschrieben werden, wobei R1 ein geschütztes Carboxyl ist und A der Vorläufer einer Formylmethylgruppe ist).
    • (b) Entschützen des Intermediats durch das Behandeln mit wässriger Säure (wahlweise einem Sulfonsäure-Ionenaustauschharz in der Gegenwart von Wasser), um ein Gemisch aus dem Aldehyd IVf und dem entsprechenden tautomeren Lactol IVb bereitzustellen:
      Figure 00100001
    • (c) reduktives Aminieren des Aldehyd/Lactol-tautomeren Gemisches durch das Behandeln mit etwa einem Äquivalent α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol und einem Überschuß von einem Borhydrid-Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I bereitzustellen, in welcher R1 COOEt ist und R2 Wasserstoff ist;
    • (d) Entschützen durch das Umsetzen mit einem Überschuß wässriger Base, bevorzugt ein Alkalimetallhydroxid; und
    • (e) Erhalten des Terfenadincarboxylats durch Ansäuern und Filtern.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel IVd
    Figure 00100002
    in welcher: (1) R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00100003
    Figure 00110001
    wobei D den Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder aromatischen Ringes darstellt; (2) R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Trialkylsilyl, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, Nieder-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo; (3) R3 ausgewält ist aus Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe von einem bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Alkenyloxy, wobei die Alkenyloxygruppe von einem bis etwa 4 Kohlenstoffatome enthält; Arylmethoxy, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo; (4) -NR6R7, wobei R4, R5, R6 und R7 wie oben definiert sind und (5) A1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formylmethyl, Vinyl, Ethynyl, Vinylmethyl, Cyanomethyl, 2,2-Di(Nieder-Alkoxy)ethyl; (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl, (1,3-Dioxan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxetan-2-yl)methyl; und (1,3-Benzodioxolan-2-yl)methyl.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel IVg und IX
    Figure 00110002
    Figure 00120001
    ist. Die Verbindungen sind geeignet als Intermediate in der Synthese von Antihistaminen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Nieder", wenn hierin in Verbindung mit "Alkyl" oder "Alkoxy" verwendet, bezeichnet eine gerade oder verzweigte Kette, welche ein bis etwa vier Kohlenstoffatome enthält. Die Konfiguration einer beliebigen hierin auftretenden Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ist lediglich aus Zweckmäßigkeit ausgewählt und ist nicht dazu gedacht, eine besondere Konfiguration zu bestimmen; daher kann eine hierin willkürlich als trans dargestellte Kohlenstoff Kohlenstoff-Doppelbindung cis, trans oder eine Mischung der beiden in einem beliebigen Verhältnis sein.
  • Die Terminologie, welche "schützende", "entschützende" und "geschützte" Funktonalitäten betrifft, kommt in der gesamten Anmeldung vor. Solche Terminologie wird von Fachleuten gut verstanden und wird in dem Zusammenhang von Verfahren verwendet, welche eine aufeinanderfolgende Behandlung mit einer Reihe von Reagenzien einschließen. In diesem Zusammenhang bezieht sich eine schützende Gruppe (Schutzgruppe) auf eine Gruppe, welche verwendet wird, um eine Funktionalität während eines Verfahrensschrittes, in welchem sie andernfalls reagieren würde, in welchem eine Reaktion jedoch unerwünscht ist, zu maskieren. Die schützende Gruppe (Schutzgruppe) verhindert die Reaktion bei diesem Schritt, kann jedoch nachfolgend entfernt werden, um die originale Funktionalität freizugeben. Die Entfernung oder "Entschützung" findet nach dem Abschluß der Reaktion oder den Reaktionen statt, mit welcher/welchen die Funktionalität interferieren würde. Daher kann der Durchschnittsfachmann, wenn eine Abfolge von Reagenzien spezifiziert wird, wie es in den erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt, sich leicht solche Gruppen vorstellen, die als "schützende Gruppen" (Schutzgruppen) geeignet sein würden.
  • Im Fall der vorliegenden Erfindung sind die Funktionalitäten, die geschützt werden müssen, Carbonsäuren und Alkohole. Geeignete Gruppen für diesen Zweck werden in Standardlehrbüchern auf dem Gebiet der Chemie diskutiert, wie Protective Groups in Organic Synthesis von T. W. Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], welches hierin durch Inbezugnahme aufgenommen wird. Besondere Aufmerksamkeit wird auf die Kapitel, betitelt mit "Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols" (Seiten 10–86) und "Protection for the Carboxyl Group" (Seiten 152-Ende) gerichtet.
  • Ein verallgemeinertes Syntheseschema, welches die verschiedenen wechselseitig wirkenden bzw, miteinander verbundenen erfindungsgemäßen Verfahren zeigt, wird in Schema A dargestellt:
  • Scheme A
    Figure 00140001
  • Schema A (fortgesetzt)
    Figure 00150001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann unter Verwenden einer Verbindung, der allgemeinen Formel II durchgeführt werden, wobei R1 im Wesentlichen inert gegenüber den Bedingungen ist, welche in dem Schritt verwendet werden, der eine nukleophile Zugabe einer Verbindung der Formel III zu der Formylgruppe der Verbindung der Formel II involviert. Geeignete R1-Gruppen schließen solche ein, die Ester (z. B. Ethenyloxycarbonyl, Alkoxycarbonyl, wobei die Alkoxygruppe von einem bis 8 Kohlenstoffatome enthält, und Arylmethoxycarbonyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy und Halo), Amide (z. B. Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jede Alkylgruppe unabhängig voneinander Nieder-Alkyl, Benzylaminocarbonyl und dergleichen ist), Oxazoline (z. B. 2-(1-Oxa-3-azacyclopent-2-enyl), wahlweise angehängt mit Propenyl, Butenyl oder Benz, Nitrile (Cyano) und Orthoester (z. B. Trialkoxymethyl, wobei jede Alkoxygruppe unabhängig voneinander von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält); geschütztes Hydroxymethyl (z. B. Trialkylsilyloxymethyl, wobei jede Alkylgruppe unabhängig voneinander ein bis etwa 6 Kohlenstoffatome enthält, -CH2OLi, Benzyloxymethyl, Tetrahydropyranyl-2-oxymethyl und dergleichen) und Methyl bereitstellen.
  • Verbindungen der Formel II können in mehreren Schritten aus den kommerziell erhältlichen Ausgangsmaterialien (z. B. p-Tolylessigsäure oder ihre Ester, Alkylphenylacetate, p-Bromphenylessigsäure und ihre Ester und dergleichen) unter Verwenden von dem Fachmann gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung der Formel II, in welcher R1 ein Ethylester ist, ist im Stand der Technik bekannt [siehe Maillard et al. Chim. Ther. 8, 487–494 (1973).] Sie kann, wie unten beschrieben, aus Ethyl-2-p-tolyl-2-methylpropionat durch Bromierung und Behandlung mit Hexamethylentetraamin oder aus Ethyl-2-phenyl-2-methylpropionat durch Behandlung mit Dichlormethylmethylether und TiCl4 hergestellt werden. Das Ausgangsmaterial für die TiCl4-Alkylierung ist billiger als für die Bromierung/Oxidation; jedoch ist die Alkylierung nicht regiospezifisch; das para-Aldehyd kann jedoch leicht in einer Kristallisierung des Bisulfit-Additionsproduktes erhalten werden.
  • Verbindungen der Formel II können ebenfalls aus der geeignet funktionalisierten Iod- oder Bromarylverbindung hergestellt werden, durch Carbonylierung in der Gegenwart von Zinnhydrid und Palladium, gemäß der Vorgehensweise von Baillargeon und Stille [J. Am. Chem. Soc. 105, 7175–7176 (1983) und J. Am. Chem. Soc. 108, 452–461 (1986)], welche in die Offenbarung durch Inbezugnahme aufgenommen werden.
  • Die Zugabe von drei Kohlenstoffen zu dem Aldehyd schließt eine Verbindung der Formel III, (MX)[CH2-A]n ein. Der Anteil [Gruppe] A in einer Verbindung der Formel III kann ein(e) beliebige(r) Anteil (Gruppe) sein, der/die in eine Formylmethylgruppe umgesetzt werden kann. Geeignete Gruppen A schließen ein: Vinyl, welches durch Hydroborierung Oxidation in Formylmethyl umgesetzt werden kann; Vinylmethyl oder (substituiertes-Vinyl)methyl, welche durch Oxidation mit Ozon, Rutheniumtetroxid/Natriumperiodat, Permanganat und dergleichen in Formylmethyl umgesetzt werden können; Cyanomethyl, welches durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid in Formylmethyl umgesetzt werden kann; und Acetal-enthaltende Anteile (Gruppen), wie 2,2-(Dialkoxy)ethyl. Insbesondere geeignete Alkoxygruppen schließen Dimethoxyl, Diethoxyl und cyclische Acetale, wie (1,3-Dioxacyclopent-2-yl)methyl, 1,3-Dioxacyclohex-2-yl)methyl; (1,3-Dioxacyclobut-2-yl)methyl und (1,3-Dioxa(benzo)cyclopent-2-yl)methyl ein, von denen alle durch Säure-katalysierte Hydrolyse der Acetalgruppe in Formylmethyl umgesetzt werden können. Wie unten gezeigt, kann das Acetal mit Mineralsäure oder mit einem Sulfonsäure-Ionenaustauschharz, wie z. B. Amberlyst® oder Dowex 50®, zur Säureform hydrolysiert werden.
  • Geeignete Gruppen zur Verwendung als Anteil (Gruppe) MX in einer Verbindung der Formel III schließen Li+, MgX+ oder ZnX+ ein, wobei X Iod, Brom oder Chlor, CeCl2 + und CuLi++ ist. Die MX-Gruppe und die geschützte Formylmethylgruppe einer Verbindung der Formel III werden von dem Fachmann leicht ausgewählt, um kompatibel zu sein. Zum Beispiel werden Gruppen, welche die Verbindung stark nukleophil machen, wie bspw. MgBr, nicht bevorzugt, wenn A ein Elektrophil ist, wie z. B. Cyanomethyl; jedoch kann MX z. B. CuLi++ sein, wenn A ein Cyanomethyl ist. Verbindungen der Formel III können unter Verwenden von Verfahren, die dem Fachmann gut bekannt sind, hergestellt werden, z. B. aus der entsprechenden Verbindung, welche Brom anstelle von MX aufweist.
  • In dem Schritt, in welchem eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III in Kontakt gebracht wird, wird die Verbindung der Formel III bevorzugt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel (z. B. einem Etherähnlichem Lösungsmittel, wie bspw. Tetrahydrofuran, Diethylether, Diisopropylether, Diisobutylether oder Dimethoxyethan) hergestellt, und wird unter Rühren zu einer Lösung der Verbindung der Formel II in einem inerten Lösungsmittel hinzugegeben. Bevorzugt wird die Temperatur der Reaktion kontrolliert bzw. reguliert, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden, und die Geschwindigkeit der Zugabe wird reguliert, um die regulierte Temperatur die ganze Zeit der Zugabe hindurch beizubehalten.
  • Dieser Schritt kann wahlweise einen zusätzlichen Schritt des Schützens der Hydroxygruppe einschließen, welche aus der nukleophilen Addition zu dem Aldehyd resultiert. Geeignete geschützte Hydroxygruppen können durch den Fachmann leicht ausgewählt und eingebaut werden und schließen Ester (z. B. -OR2, wobei R2 Nieder-Alkylcarbonyl, Benzoyl, substituiertes Benzoyl, wobei der Substituent Nieder-Alkyl ist, Nieder-Alkoxy oder Halo ist, ist) oder Ether (z. B. -OR2, wobei R2 Benzyl oder substituiertes Benzyl ist, wobei der Substituent Nieder-Alkyl, Nieder-Alkoxy oder Halo ist).
  • Es werden in Schema A zwei alternative Wege in paralleler Form von II zum Produkt gezeigt: Der rechte Zweig, oben beschrieben, verläuft über Intermediate, in denen der Sauerstoff, der dem Benzenring benachbart ist, im Oxidationszustand des Alkohols ist; der linke Zweig verläuft über Intermediate, in welchen der Sauerstoff, der dem Benzenring benachbart ist, im Oxidationszustand des Ketons ist.
  • Gemäß dieser zweiten Alternative kann man das Ketoaldehyd VIII entsprechend zu dem Hydroxy-Aldehyd IVf herstellen.
  • Figure 00180001
  • Das Aldehyd kann dann selektiv reduktiv mit α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol aminiert werden, und das Keton kann nachfolgend oder gleichzeitig reduziert werden.
  • Obwohl das Ketoaldehyd VIII durch eine Oxidation des Alkohols IVe und nachfolgende Entschützung. des Acetals oder der geschützten Formylgruppe hergestellt werden kann, kann es auch direkt aus der Carbonsäure, entsprechend IIa, wie in Schema A gezeigt, durch eine Grignard-Addition zu einem Säurederivat, wie einem Ester, gefolgt von einer Entschützung des Formyläquivalents, hergestellt werden. Wir haben beobachtet, daß das Aldehyd IIa an der Luft zu der Carbonsäure oxidiert, welches Carbonsäurederivate leicht zugänglich macht. Alternativ kann die Carbonsäure oder ein Ester hiervon aus der entsprechenden Iod- oder Bromarylverbindung durch Carbonylierung in der Gegenwart eines Palladiumkatalysators synthetisiert werden; ein Beispiel für diese Vorgehensweise wird von Baldwin et al. [Tetrahedron 42, 3943–3956 (1986) auf Seite 3951] gegeben. Die Carbonsäure kann nach der Vorgehensweise von Weinreb [Tetrahedron Letters 22, 3815–3818 (1981)] mit Methoxymethylhydroxylamin oder nach der Vorgehensweise von Rappoport [J. Org. Chem. 61, 6071–6074 (1996)] mit Methansulfonsäure und Dihydrofuran derivatisiert werden. Die vorangehenden Referenzen werden hierin durch Inbezugnahme in die Offenbarung aufgenommen. In jedem Fall kann der resultierende Ester mit dem Grignard IIIa zur Reaktion gebracht werden, um das Aldehyd-geschützte Ketoaldehyd bereitzustellen.
  • In dem nächsten Schritt der Abfolge wird die geschützte Formylmethylgruppe entschützt, um eine Verbindung der allgemeinen Formel IVa zu erzielen, welche, wenn R2 Wasserstoff ist, eher vorwiegend als Lactoltautomer IVb als als Hydroxyaldehyd IVf existiert, in der "linken Zweig"-Synthese über das Keton zyklisiert das entschützte Ketoaldehyd offenbar nicht. Geeignete Verfahren zum Entschützen schließen solche oben im Zusammenhang mit Verbindungen der Formel III diskutierten ein. Das Hydroxyaldehyd und das Lactol IVb sind beide zur Verwendung in einer reduktiven Aminierung geeignet. Unter den meisten Bedingungen liegt das Aldehyd/Lactol-Gleichgewicht weit rechts, und das Lactol herrscht mit etwa 98 : 2 vor. Auf ähnliche Weise kann das Ketoaldehyd VIII reduktiv aminiert werden (an dem Aldehyd) und gleichzeitig oder mindestens in demselben Gefäß reduziert werden (an dem Keton).
  • Das reduktive Aminierungsverfahren schließt einen ersten Schritt des In-Kontakt-Bringens des Aldehyds oder Lactols mit α,α-Diphenyl-4-piperidinomethanol (Formel V oben) ein. Die Reaktion wird vorzugsweise durch Zugeben eines Überschusses der Verbindung der Formel V zu einer Lösung aus IVf/IVb in einem Hydroxyl-Lösungsmittel (z. B. Methanol, Ethanol, 2-Propanol) durchgeführt, um ein Additionsprodukt zu erzielen, das ein Enamin der Formel VI oder ein Gemisch des Enamins VI, das Iminiumsalz VIa und das α-Hydroxyamin VIb umfaßt.
  • Figure 00200001
  • Das Enamin VI kann in der cis- oder trans-Konfiguration vorliegen oder kann ein Gemisch der beiden sein.
  • Das Additionsprodukt kann reduziert werden, um eine Verbindung der Formel I bereitzustellen. Die Reduktion kann unter Verwenden herkömmlicher Methodik durchgeführt werden (z. B. Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumacetoxyborhydrid oder katalytische Hydrierung unter Verwenden von Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator). Es ist bevorzugt, daß die Reduktion ohne eine Isolierung des Intermediat-Additionsprodukts durchgeführt wird.
  • In einer anderen Ausführungsform dieser Erfindung wird eine Verbindung der Formel IVb oxidiert, um das entsprechende Lacton der Formel IVc bereitzustellen
  • Figure 00210001
  • Die Oxidation kann unter Verwenden herkömmlicher Oxidationsmittel durchgeführt werden, wie Pyridiniumdichromat, Pyridiniumchlorchromat oder DMSO/Triethylamin.
  • Das Lacton der Formel IVc kann in eine Verbindung der Formel VI umgesetzt werden, durch eine Reduktion mit Reduktionsmitteln; von denen bekannt ist, daß sie Ester zu Aldehyden umsetzen (z. B. Diisobutylaluminiumhydrid), gefolgt von einer Zugabe von α,α-Diphenyl-4-piperidinomethanol und einer passenden Reduktion des Produkts, wie oben beschrieben.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R1 eine geschützte Carboxygruppe. Zum Beispiel kann R1 eine Funktionalität darstellen, die Ester (z. B. Ethenyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl und Benzyloxycarbonyl oder substituiertes Benzyloxycarbonyl), Amide (z. B. Aminocarbonyl, Mono- oder Dialkylaminocarbonyl, wobei jede Alkylgruppe unabhängig voneinander Nieder-Alkyl, Benzylaminocarbonyl und dergleichen ist), Oxazoline (z. B. 1-Oxa-3-azacyclopent-2-enyl, wahlweise verbunden mit Propenyl, Butenyl oder Benzo), Nitrile (Cyano) und Orthoester (z. B. Trialkoxymethyl, wobei jede Alkoxygruppe unabhängig voneinander von 1 bis etwa 8 Kohlenstoffatome enthält) bereitstellt. Diese geschützten Carboxygruppen können leicht entschützt werden, um eine Carboxygruppe bereitstellen, um so das Antihistamin/Terfenadincarboxylat (Formel B) zu ergeben.
  • In noch einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist R1 der Formel I eine geschützte Hydroxymethylgruppe. Zum Beispiel kann R1 Trialkylsilyloxymethyl darstellen, wobei jede Alkylgruppe unabhängig voneinander ein bis etwa 6 Kohlenstoffatom(e) enthält, -CH2OLi, Benzyloxymethyl, Tetrahydropyranyl-2-oxymethyl und dergleichen. Diese geschützten Hydroxymethylgruppen können leicht entschützt werden, um eine Hydroxymethylgruppe bereitzustellen, um so die antihistamine Verbindung der Formel D zu ergeben.
  • Figure 00220001
  • Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele illustriert.
  • Beispiele
  • Ethyl-2-p-tolyl-2-methylpropionat: Natriumhydrid (17,6 g, 60 Gew.-%, 0,43 mol) wurde mit Hexan (2 × 60 ml) gewaschen, um Mineralöl zu entfernen und wurde in wasserfreiem THF (200 ml) unter Stickstoff suspendiert. Eine Lösung aus Ethyl p-tolylacetat (17,8 g, 0,10 mol) in THF (40 ml) wurde langsam zu der obigen Suspension innerhalb von 20 Min. hinzugegeben und die resultierende Suspension wurde bei 22°C für 30 Min. gerührt. Iodmethan (52,4 g, 0,37 mol) wurde tropfenweise zu der obigen Suspension über 30 Min. hindurch bei 22°C hinzugegeben (die Reaktion ist exotherm und der Reaktionskolben sollte mit einem Kondensator ausgestattet sein und in einem Wasserbad abgekühlt werden). Nach 3 Std. Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit Florisil (12 g) gelöscht ("gequenched") und 30 Min. gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch ein Celitpolster ("Celite pad") gefiltert. Der Reaktionskolben wurde mit THF (50 ml) gespült und verwendet, um das Celitpolster zu waschen. Das Filtrat wurde konzentriert, um einen Rest zu ergeben, welcher zwischen MTBE (200 ml) und Wasser (150 ml) aufgeteilt wurde. Die organische Schicht wurde mit Salzlösung (40 ml) gewaschen, über Na2SO4 (20 g) getrocknet und konzentriert, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet. 1H NMR (CDCl3) d 1,10–1,150 (t, J = 7,5 Hz; 3H), 1,62 (s, 6H), 2,38 (s, 3H), 4,11–4,20 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 7,12–7,30 (m, 4H).
  • Die Reaktion wurde in größerem Maßstab, wie folgt, wiederholt:
  • Natriumhydrid (43 g, 95 Gew.-%, 1,68 mol) wurden gewaschen und in wasserfreiem THF (1200 ml) unter Stickstoff suspendiert, während es in einem Eis-Wasserbad abgekühlt wurde. Eine Lösung aus Ethyl p-tolylacetat (120 g, 0,67 mol) in THF (40 ml) wurde zu der obigen Suspension langsam über 20 Min. hindurch hinzugegeben und die resultierende Suspension wurde bei 22°C 30 Min. gerührt. Iodmethan (23 g, 1,68 mol) wurde tropfenweise zu der obigen Suspension über 1,5 Std. hindurch bei 22°C hinzugegeben (die Reaktion ist exotherm und der Reaktionskolben sollte mit einem Kondensator ausgestattet sein und in einem Wasserbad abgekühlt werden). Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Reflux erhitzt und wurde mit Wasser (1,51) gelöscht ("gequenched"), sehr langsam, um den Überschuß an NaH am Anfang zu zerstören, während es in einem Eis-Wasserbad abgekühlt wurde und dann mit Hexan (4 × 400 ml) extrahiert. Die Extrakte wurde vereinigt und mit Wasser und Salzlösung gewaschen, dann über Na2SO4 (20 g) getrocknet und konzentriert, um ein Öl (134 g, 98% Ausbeute) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde ohne Aufreinigung in dem nächsten Schritt verwendet.
  • Ethyl-2-(4-Brommethylphenyl)-2-methylpropionat: Zu einer Lösung aus Ethyl 2-p-tolyl-2-methylpropionat (22 g, 106 mmol) in Kohlenstofftetrachlorid (200 ml) wurden NBS (22,8 g, 128 mmol) und Benzoylperoxid (0,5 g) bei 22°C hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 14 Std. unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 22°C abgekühlt und gefiltert, das Filtrat wurde konzentriert, um einen öligen Rest zu ergeben, welcher über eine kurze Säule von Silicagel geführt wurde, um das zusätzliche Succinimid zu entfernen, unter Verwenden von EtOAc/Hexan (1 : 9), um ein Öl (31 g) zu ergeben. Das Material wurde ohne weitere Aufreinigung für die nächste Reaktion verwendet. 1H NMR (CDCl3) d 1,19–1,40 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 4,08–4,18 (q, J = 7,2, 2H), 4,50 (s, 2H), 7,30–7,38 (m, 4H).
  • Ethyl-2-(4-formylphenyl)-2-methylpropionat (Formel II; R1 = COOEt): Hexamethylentetramin (3,5 g) wurde in Chloroform (50 ml) aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von Ethyl 2-(4-bromethylphenyl)-2-methylpropionat (5,7 g) in Chloroform (30 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei 22°C 30 Min. gerührt und 14 Std. unter Reflux erhitzt und konzentriert, um einen festen Rest zu ergeben, ohne Aufreinigung wurde der feste Rest in Wasser (100 ml) suspendiert und 15 Std. unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf RT abgekühlt, mit EtOAc (30 ml) extrahiert, die organische Phase wurde konzentriert, um ein rohes Öl zu ergeben, welches durch eine Schnellchromatographie ("flash chromatography") (EtOAc/Hexan 1 : 9) aufgereinigt wurde, um 1,57 g (55%) analytisch reines Produkt zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) d 1,12–1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,57 (s, 6H), 4,06–4,13 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46–7,49 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,80–7,83 (d = J = 8,7 Hz, 2H), 9,96 (s, 1H).
  • Ethyl-2-(4-formylphenyl)-2-methylpropionat (Formel II; R1 = COOEt) (alternative Synthese): Ethyl-2-phenyl-2-methylpropionat (10 g) wurde in 50 ml Dichlormethan aufgelöst und auf 5°C abgekühlt. Tetrachlorid (10,5 ml) und 1,1-Dichlormethylmethylether (7,5 ml) wurden hinzugegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 60 Stunden gerührt. Die resultierende dunkle Lösung wurde mit 50 ml Dichlormethan verdünnt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Lösung wurde konzentriert, um ein Öl zu ergeben, welches mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumbisulfit-Lösung 12 Stunden behandelt wurde. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, mit Hexan gewaschen, in Ethylacetat suspendiert und mit einem Überschuß an Kaliumcarbonat behandelt. Die organische Phase wurde separiert, mit Natriumsulfat getrocknet und abgestreift, um 2 g des Produktes bereitzustellen.
  • Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-hydroxy-propylphenyl]-2-methylpropionat: Das Grignard-Reagens wurde durch Zugabe von 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (4,32 g, 24 mmol) in THF (60 ml) zu Magnesiumpulver (0,62 g) über 10 Min. hindurch hergestellt, während die Reaktionstemperatur unterhalb von 50°C durch Abkühlen in einem Wasserbad (10–20°C) gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde für 1 zusätzliche Std. gerührt. Das Grignard-Reagens wurde dann zu einer Lösung aus Ethyl-2-(4-formylphenyl)-2-methylpropionat (4,4 g, 20 mmol) in THF (20 ml) bei –78°C über eine Spritze im Verlauf von 5 Min. hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 22°C über 25 Min. hindurch erwärmt und 10 Min. bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (60 ml) gegossen, gefolgt von einer Extraktion mit EtOAc (2 × 100 ml). Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und evaporiert. Das Rohrprodukt kann ohne Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet werden. Es wurde durch eine Chromatographie (EtOAc/Hexan 4 : 6) aufgereinigt, um Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-hydroxypropylphenyl]-2-methylpropionat (4,8 g, 75% Ausbeute) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) d 1,15–1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,55 (s, 6H), 1,65–1,90 (m, 4H), 2,92 (breit s, 1H), 3,75–3,88 (m, 2H), 3,90–3,97 (m, 2H), 4,06–4,13 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,65–4,69 (m, 1H), 4,86–4,89 (m, 1H). 7,29 (s, 4H).
  • Die Reaktion wurde in einem größeren Maßstab, wie folgt, wiederholt:
  • Das Grignard-Reagens wurde durch Zugabe von 2-(2-Bromethyl)-1,3-dioxolan (68 g, 377 mmol) in THF (100 ml) zu Magnesiumpulver (9,5 g, 395 mmol) in THF (600 ml) über 45 Min. hindurch hergestellt, während die Reaktionstemperatur unterhalb von 50°C durch ein Abkühlen in einem Wasserbad (10–20°C) gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde nach der Zugabe 1 Std. gerührt. Das Grignard-Reagens wurde dann auf 10 bis 15°C in einem Eis-Wasserbad abgekühlt, gefolgt von der Zugabe einer Lösung aus Ethyl-2-(4-formylphenyl)-2-methylpropionat (60 g, 272 mmol) in THF (20 ml) über eine Spritze für die Dauer von 20 Min. hindurch. Die Reaktion war exotherm und die Innentemperatur stieg auf 25°C an, obwohl der Kolben in einem Eis-Wasserbad abgekühlt wurde. Nach der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Min. bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (15 ml, Vorsicht!) gelöscht ("gequenched"), dann mit gesättigter Ammoniumchloridlösung (200 ml), und mit EtOAc (300 ml, 60 ml) extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und mit Wasser (30 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und evaporiert. Das Rohprodukt (92 g, 105 Gew.-%) wurde ohne Aufreinigung für den nächsten Schritt verwendet.
  • Hydrolyse von Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-hydroxy-propylphenyl]-2-methylpropionat: Zu einer Lösung aus Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1- hydroxy-propylphenyl]-2-methylpropionat (0,34 g) in THF (5 ml) bei 22°C wurden 5% HCl (5 ml) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Std: unter Reflux erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 22°C abgekühlt, mit EtOAc (2 × 20 ml) extrahiert und konzentriert. Der verbleibende Ölrest wurde über eine Säule aus Silicagel unter Verwenden von EtOAc/Hexan (3 : 7) geführt, um ein Gemisch (1 : 1) von cis- und trans-Lactolen (0,2 g, 68%) zu ergeben, welche < 5% Aldehyd enthielten, bestimmt durch 1H NMR.
  • Alternative Hydrolyse von Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-hydroxypropylphenyl]-2-methylpropionat: Zu einer Lösung aus Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-hydroxy-propylphenyl]-2-methylpropionat (90 g) in 900 ml Aceton bei 22°C wurden 150 g Amberlyst 15® in der H+-Form und 180 ml Wasser hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde entgast und auf 50°C 13 Stunden unter Argonatmosphäre erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen und der Rest wurde mit EtOAc (80 ml) extrahiert, mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen und konzentriert, um 79 g Öl zu ergeben. Eine Protonen-NMR-Analyse des Öls ergab 77% Produkt, 14% Ausgangsmaterial und 8% eines teilweise hydrolysierten Nebenproduktes. Der Rest wurde in 600 ml Aceton, zu welchem 100 g Amberlyst 15® und 150 ml Wasser hinzugegeben wurden, wieder aufgelöst. Das Gemisch wurde bei 40°C– 45°C 60 Std. erhitzt und wie zuvor aufgearbeitet, um 77 g des Produktes bereitzustellen, welches rein genug für eine Verwendung in dem nächsten Schritt war. Wenn es gewünscht ist, kann es über eine Säule von Silicagel unter Verwenden von EtOAc/Hexan (3 : 7) geführt werden, um ein Gemisch (1 : 1) von cis- und trans-Lactolen mit einer 85%-igen Ausbeute zu ergeben. Das Lactol enthält weniger als 5% des tautomeren Aldehyds, wie durch 1H NMR bestimmt.
  • Ethyl-4-[1-hydroxy-4-[4-(hydrozydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat: Zu einer Lösung aus dem Gemisch von cis-/trans-Lactolen von oben (4,8 g) in Methanol (100 ml) wurde α,α-Diphenyl-4-piperidinomethanol (4,1 g) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 75°C für 1 Std. erhitzt. Die Reaktionslösung wurde dann in einem Eis-Wasserbad auf 4°C abgekühlt und Natriumborhydrid (0,75 g) wurde über einen 5-minütigen Zeitraum hindurch hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 22°C 30 Min. gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (10 ml) gelöscht ("gequenched") und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen. Der Rest wurde in Wasser (50 ml) aufgelöst und mit EtOAc (60 ml) extrahiert, die organische Phase wurde konzentriert, das Rohprodukt wurde über einen kurze Säule aus Silicagel (EtOAc/Hexan 3 : 7) geführt, um das gewünschte Produkt (4,5 g) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) d 1,12–1,17 (t, J = 7,1 Hz), 1,53 (s, 6H), 1,40–1,80 (m, 6H), 1,88–2,10 (m, 4H), 2,3–2,50 (m, 4H), 2,93–2,96 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,11–3,15 (d, J = 11 Hz), 4,04–4,11 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,56–4,59 (dd, J1 = 2,7 Hz, J2 = 8,4 Hz, 1H), 7,15–7,18 (m, 2H), 7,25–7,30 (m, 8H), 7,45–7,50 (m, 4H).
  • Die vorangehende Reaktion wurde in einem größeren Maßstab, wie folgt, wiederholt:
  • Zu einer Lösung des Gemisches cis/trans (77 g roh 0,200 mol) in Methanol (650 ml) wurde α,α-Diphenyl-4-piperdinmethanol (55 g, 0,206 mol) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 50°C für 1 Std. erhitzt (es wurde eine klare Lösung erhalten). Die Reaktionslösung wurde dann in einem Eis-Wasserbad auf 10 bis 15°C abgekühlt und Natriumborhydrid (15 g) wurde über 15 Min. hindurch hinzugegeben. Die Reaktion war exotherm und die Innentemperatur stieg auf 40°C an. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Min. nach der Zugabe von NaBH4 gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Wasser (10 ml) gelöscht ("gequenched") und konzentriert, um das Lösungsmittel zu entfernen, um einen festen Rest zu ergeben. Er wurde in Wasser (500 ml) suspendiert und mit Ethylacetat (400 ml, 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (100 ml), Salzlauge (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 für 1 Std. getrocknet, gefiltert, das Filtrat wurde konzentriert, um ein dickes Öl zu ergeben, welches etwa 50 mL EtOAc enthielt. Zu ihm wurde Hexan (400 ml) unter Rühren hinzugegeben, und ein weißes Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt. Der Feststoff wurde mit Hexan (60 ml) gewaschen und getrocknet, um 105 g Rohprodukt (91% rein nach HPLC, 66,4% Gesamtausbeute von dem Aldehyd) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde für den nächsten Schritt verwendet oder konnte aufgereinigt werden, indem es über eine kurze Säule aus Silicagel (EtOAc) geführt wurde, um das gewünschte Produkt (85%) zu ergeben.
  • 4-[1-Hydroxy-4-[4-hydrozydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure: Ethyl-4-[1-Hydroxy-4-[4-hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (0,5 g) wurde in MeOH (10 ml) aufgelöst und Natriumhydroxidlösung (0,35 g, Wasser 3 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Std. unter Reflux erhitzt und auf 22°C abgekühlt, gefolgt von der Zugabe von Essigsäure, um einen pH von 4–5 zu erhalten. MeOH (5 ml) wurde zu der Lösung hinzugegeben und 1 Std. gerührt. Das Präzipitat wurde durch Filtration gesammelt, um 0,42 g 4-[4-[4-(Hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]-1-hydroxybutyl]-α,α-dimethylbenzenessigsäure zu ergeben. 1H NMR (DMSO-d6) d 1,45–1,49 (m, 2H), 1,67 (s, 6H), 1,67–1,78 (m, 6H), 2,12–2,20 (m, 2H), 2,45–2,50 (m, 2H), 2,68–2,78 (m, 3H), 3,10 (breit s, 2H), 4,71 (m, 1H), 5,50 (breit s, 1H), 7,35–7,40 (m, 2H), 7,45–7,55 (m, 8H), 7,76–7,78 (m, 4H). MH+ 502,3.
  • Die vorangehende Reaktion wurde in einem größeren Maßstab, wie folgt, wiederholt:
  • Ethyl-4-[1-Hydroxy-4-[4-hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (roh, 104 g, 196 mmol) wurde in MeOH (1 l) aufgelöst und Natriumhydroxidlösung (40 g, Wasser 400 ml) wurde hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Std. unter Reflux erhitzt und auf 22°C abgekühlt, gefolgt von einer Zugabe von Essigsäure (65 ml), um pH 4–5 zu erhalten. Es erschien ein weißes Präzipitat. Die Suspension wurde auf 0 bis 5°C abgekühlt und gefiltert und mit Wasser (60 ml) gewaschen, um einen nassen Filterkuchen (160 g, 97,43% Fläche („area") nach HPLC) zu ergeben. Der nasse Filterkuchen wurde in einen 2 l-Kolben transferiert, Methanol wurde hinzugegeben (1,51), für 20 Min. unter Reflux erhitzt, über Nacht auf RT abgekühlt und gefiltert, um den Feststoff als nassen Filterkuchen (133 g) zu sammeln. Er wurde getrocknet, um das Produkt (80 g, 89% Ausbeute, cp 99,51%) zu ergeben.
  • Fexofenadin HCl-Salz: Eine Suspension aus Ethyl-4-[1-Hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat (80 g, 0,160 mol) in MeOH (200 ml) wurde zu einer Lösung aus HCl (1,57 M, 120 ml) bei 0 bis 5°C hinzugegeben (die Salzbildung war nicht exotherm, es wurde eine klare Lösung erhalten). Das Reaktionsgemisch wurde konzentriert, um das meiste des Lösungsmittels (ca. 250 ml) zu entfernen, um ein dickes Öl zu ergeben. Zu ihm wurde Wasser (300 ml) hinzugegeben, um eine Suspension zu ergeben, welche 15 Min. lang gerührt wurde, auf 55 bis 60°C für 15 Min. erhitzt wurde (die Suspension verblieb) und über Nacht auf RT, dann auf 0 bis 5°C für 2 Std., abgekühlt wurde, gefiltert wurde, und der nasse Filterkuchen wurde mit Ethylacetat (40 ml) gewaschen. Das Hydrochloridsalz (78 g, 90%) wurde nach dem Trocknen des nassen Filterkuchens für 50 Std. bei 45 bis 50°C unter Vakuum (1 mm Hg), cp. 99,4%, LOD 0,79 (50 bis 150°C) erhalten.
  • Ethyl2-[4-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)]-1-oxopropyl]phenyl-2-methylpropionat:
  • Zu 4 g Ethyl-2-[4-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)]-1-hydroxy-propylphenyl]-2-methylpropionat (4 g, 12,5 mmol) in Dichlormethan (50 ml) wurde PDC (6,9 g) bei RT hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Std. gerührt und durch Celit gefiltert, das Filtrat wurde konzentriert, um einen Rest zu ergeben, welcher über eine kurze Säule aus Silicagel unter Verwenden von EtOAc/Hexan (4 : 6) als Eluat geführt wurde, um 3,4 g (10,5 mmol) des Titelproduktes (84%) zu ergeben. 1H(CDCl3) δ 1,16–1,20 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 2,10–2,17 (m, 2H), 3,08–3,13 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,86–3,98 (m, 4H), 4,09–4,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,03 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 7,41–7,44 (d, J = 8,7 Hz), 7,94–7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 13C δ 13,93, 26,27, 27,88, 32,38, 46,68, 60,92, 64,90, 103,35, 125,85, 128,10, 135,20, 149,94, 175,95, 198,74.
  • Ethyl-2-[4-(3-formyl-1-oxopropyl)]phenyl-2-methylpropionat:
  • Ethyl-2-[3-(1,3-dioxolan-2-yl)-1-oxopropylphenyl]-2-methylpropionat (0,31 g, 1 mmol) wurde in Aceton (8 ml) aufgelöst, gefolgt von einer Zugabe von 5% HCl (8 ml). Das Reaktionsgemisch wurde bei RT 5 Std. gerührt und konzentriert, um das Aceton zu entfernen. Der Rest wurde mit Ethylacetat (10 ml) extrahiert, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und konzentriert, um die Titelverbindung (0,27 g, 1 mmol) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 1,16–1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,59 (s, 6H), 2,91–2,95 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,29–3,33 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,09–4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,43–7,46 (d, J = 8,7 Hz), 7,94–7,97 (d, J = 8,7 Hz, 2H). 13C δ 13,86, 26,19, 30,82, 37,42, 46,64, 60,88, 125,89, 128,06, 134,66, 150,26, 175,82, 197,17, 200,49.
  • Ethyl-2-(4-carboxylphenyl)-2-methylpropionat:
  • Eine Lösung aus Ethyl-2-(4-formylphenyl)-2-methylpropionat (1 g) in EtOAc (5 ml) wurde an der Luft für 24 Std. gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann entfernt, um einen rohen, farblosen Feststoff als Titelverbindung (1 g) zu erhalten. 1H NMR (CDCl3) δ 1,16–1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,61 (s, 6H), 4,10–4,17 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,44–7,47 (d, J = 8,7 Hz), 8,07–8,09 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 12,0 (breit s, 1H). 13C δ 13,89, 26,25, 46,77, 61,02, 125,82, 130,21, 150,80, 171,80, 176,03, 191,95.
  • Alternative Synthese von Ethyl-4-[1-hydroxy-4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl]butyl]-α,α-dimethylbenzenacetat aus Ethyl-2-[4-(3-formyl-1-oxopropyl)]phenyl-2-methylpropionat:
  • Unter Anwenden der gleichen Vorgehensweise wie oben beschrieben, jedoch mit Austausch von Lactol (IVb) durch Ethyl-2-[4-[3-formyl-1-oxopropyl]phenyl]-2-methylpropionat als Ausgangsmaterial für die reduktive Aminierung kann die Titelverbindung hergestellt werden.

Claims (15)

  1. Verfahren, umfassend das Unterziehen einer Verbindung der Formel IVa oder IVg
    Figure 00330001
    wobei R1 für Methyl, geschütztes Hydroxymethyl, Cyano oder geschütztes Carboxyl und -OR2 für geschütztes Hydroxyl oder Hydroxyl steht, einer reduktiven Aminierung mit α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol und einem reduzierenden Agens zur Bereitstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00330002
  2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel IVa oder IVg hergestellt wird durch Behandlung einer Verbindung der Formel IV
    Figure 00340001
    wobei A ein Vorläufer (Präkursor) einer Formylmethyl-Gruppe ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus 2,2-Di(C1-C4-alkoxy)ethyl; (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxetan-2-yl)methyl; und (1,3-Benzodioxolan-2-yl)methyl, mit einem Reagenz, das dazu befähigt ist, den Vorläufer (Präkursor) einer Formylmethyl-Gruppe in eine Formylmethyl-Gruppe umzusetzen, um das Produkt der Formel IVa oder IVg bereitzustellen.
  3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel IV hergestellt wird durch In-Kontakt-Bringen der Verbindung der Formel II
    Figure 00340002
    mit einer Verbindung der Formel III (MX)[CH2-A]n IIIwobei MX ein(e) kationische(r) Metall-enthaltende(r) Gruppe (Anteil) und n die Nettovalenz von MX ist, um eine Verbindung der Formel E
    Figure 00350001
    bereitzustellen, und wahlweise Schützen der Hpdxoxygruppe, um die Verbindung der Formel IV bereitzustellen.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei MX MgBr ist.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R2 Wasserstoff ist und die Verbindung die Formel IVg aufweist.
    Figure 00350002
  6. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Reduktionsmittel Borhydrid ist.
  7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, wobei R1 geschütztes Hydroxymethyl, Cyano oder geschütztes Carboxyl ist und R2 Wasserstoff ist, weiterhin umfassend den Schritt des Hydrolysierens oder anderweitigen Entschützens von R1, um eine Verbindung der Formel B oder D bereitzustellen:
    Figure 00360001
  8. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 geschütztes Hydroxymethyl oder geschütztes Carboxyl ist und R2 eine Schutzgruppe für Hydroxyl ist, weiterhin umfassend die Schritte des Entschützens von R1 und R2, um eine Verbindung der Formel B oder D bereitzustellen:
    Figure 00360002
    Figure 00370001
  9. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R1 Methyl ist und R2 eine Schutzgruppe für Hydroxyl ist, weiter umfassend den Schritt des Entschützens von R2, um eine Verbindung der Formel T bereitzustellen:
    Figure 00370002
  10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 2, 3 oder 4, wobei R1 aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00370003
    ausgewählt ist, wobei D für einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder aromatischen Rings steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff Trialkylsilyl, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von 1 bis 3 Substituenten, jeder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; R3 ausgewählt ist aus Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe von 1 bis 8 Kohlenstoffatome enthält; Alkenyloxy, wobei die Alkenyloxygruppe von 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Arylmethoxy, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; und -NR6R7; R4 ausgewählt ist aus Trialkylsilyl, Li+, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, C1-C4-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; R5 Alkyl von 1 bis 6 Kohlenstoffen ist; R6 und R7 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffen und Benzyl.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, wobei R1 und R4 gleich sind und die Entschützung von -OR1 und -CH2OR4 in einem einzigen Schritt ausgeführt wird.
  12. Verfahren nach Anspruch 10, umfassend die aufeinanderfolgenden Schritte von: (a) Umsetzen einer Verbindung der Formel
    Figure 00380001
    mit von 1 bis 1,5 Äquivalenten eines Grignard-Reagenz' der Formel
    Figure 00390001
    in einem etherartigen Lösungsmittel, um ein Intermediat der Formel
    Figure 00390002
    bereitzustellen; (b) Entschützen des Intermediats durch Behandlung mit wässriger Säure, um das Lactol der Formel
    Figure 00390003
    bereitzustellen; (c) reduktives Aminieren des Lactols durch Behandlung mit etwa einem Äquivalent von α,α-Diphenyl-4-piperidinmethanol und einem Überschuß von einem Borhydrid Reduktionsmittel in einem Lösungsmittel, um eine Verbindung der Formel I bereitzustellen, wobei R1 COOEt und R2 Wasserstoff ist; (d) Entschützen der Verbindung der Formel I, in welcher R1 COOEt ist und R2 Wasserstoff ist durch Umsetzen mit einem Überschuß von wässriger Base; und (e) Erhalten des Terfenadin-Carbboxylats durch Ansäuern.
  13. Verbindung der Formel IVd oder IVg
    Figure 00400001
    wobei R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus
    Figure 00400002
    wobei D für einen Rest eines 5- oder 6-gliedrigen, gesättigten oder aromatischen Rings steht; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff Trialkylsilyl, Benzyl, Tetrahydxopyran-2-yl, C1-C4-Alkylcaxbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; R3 ausgewählt ist aus Alkoxy, wobei die Alkoxygruppe von einem bis 8 Atome enthält; Alkenyloxy, wobei die Alkenyloxygruppe von einem bis 4 Kohlenstoffatome enthält; Arylmethoxy, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; und -NR6R7; R4 ausgewählt ist aus Trialkylsilyl, Li+, Benzyl, Tetrahydropyran-2-yl, C1-C4-Alkylcaxbonyl, Arylcarbonyl und Arylmethyl, wobei die Arylgruppe Phenyl ist, wahlweise substituiert mit von einem bis drei Substituenten, jeder unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy und Halo; R5 Alkyl von einem bis 6 Kohlenstoffen ist; R6 und R1 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl von 1 bis 8 Kohlenstoffen und Benzyl; und A1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Formylmethyl, Vinyl, Ethynyl, Vinylmethyl, Cyanomethyl, 2,2-Di(C1-C4Alkoxy)ethyl; (1,3-Dioxolan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxan-2-yl)methyl; (1,3-Dioxetan-2-yl)methyl; und (1,3-Benzodioxolan-2-yl)mthyl.
  14. Verbindung der Formel IX
    Figure 00410001
    ist.
  15. Verbindung von Anspruch 13 der Formel IVg
    Figure 00420001
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