DE1468339A1 - Dibenzocycloheptanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR.-ING. WALTER ABITZ DR. DIETER MORF

Patentanwälte

P 14 68 339.7 Neue Unterlagen

MBRCK * CO., INC. Rahway, New Jersey, V. St₀A₁

8 München 27, Pienzenauerstraße Telefon 483225 und 486415 Telegramme ι Chemindus München

2 5, Juli 1963

8728/M 6i 821 1468339

Unser Zeichen, Mt« unbedingt angebe«:

Dibenzooycloheptanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Erfindung sind neue Verbindungen der allgemeinen

OR" ΛΒ«·

Formel

HO

in welcher bedeuten:

R und R' niedrig·=Alkyl oder gemeinsam 1Π per idyl, 1-Pyrro-

lidyl, 4~Morpholinyl oder l-niedrlg-Alkyl~4=piperazinylj und

Neue Unterteeen *w|iAi»aNr.i BAD ORIGINAL

•0**13/1121

R" und Rⁿⁱ Acyl, wobei die Substituenten in 10 und 11 in ris-Stel-

IV V lung zueinander stehen, oder gemeinsam den Rest R^^^^-HR , wobei

IV V R und R Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, und die

Sauerstoffatome in Stellung 10 und 11 in trans=3teilung zueinander stehen,sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Verbindung der all»

gemeinen Formel

OR"

mit einem Grignard»Reagens der allgemeinen Formel HalMgCHgCHgCEgN^^" , in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet und die Reste R und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und da? so erhaltene Orignard°Addukt hydrollsierto

R kann einen geradkettigen oder verzweigten niedrig~Alkylreat, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, und R⁹ einen geradkettigon oder verzweigten niedrlg»Alkylrest, vorzugsweise mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten»

BAD ORIGINAL

809813/1328

Wenn die Symbole R und R¹ gemeinsam l-niedrlg-Alkyl-4-piperasinyl bedeuten, weist der nledrlg-Alkylaubatituent vorzugsweise bis au k Kohlenetoffatome auf.

Die duroh die obigen Strukturformeln dargestellten Verbindungen können auoh Subatituenten an der Propylidenseitenkette, wie beispielsweise niedrige Alkylreete, vorzugsweise mit 1 bia 4 Kohlenstoffatomen, aufweisen«

Zu typischen Beispielen für erfindungsgemKee erhXltliohe Endverbindungen gehören die folgendem

10,1l-Dihydro-10,il-dihydroxy-5-^-(i-piperidyl)-propyllden7-

10,ll-Dihydro-iO,ll-dihydroxy-.5-^-(i-inethyl-4~piperai!inyl)-propyliden7-5H-dibento/a,d7oyolohepte.-,

10,1l-Dihydro-10,ll-eihydroxy-5-(3-dimethylaminopropyliden)-

10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(5-methylaminopropy llden) SH-dibento/aid/oyolobepten,

BAD ORIGINAL

809813/1328

3-Chlor-i 0,11 -dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (3-dimethy laminopropyliden )-5H-dibenzo [a, dlayolohepten,

10,11 -Dihydro-10,11 -dlhydroxy-5- (3-methylaminopropyliden ) 3-methyl8Ulfonyl-5H-dibenzo[a,d]cyolohepten,

10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(3-diraethylaminopropyliden)-3-trifluororaethyl-5H-dibenzoia,d]oyolohepten,

10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (2-diäthy laminopropyliden ) 3-dimethylsulfamoyl-5H-dibenzo[a,d]-oyolohepten.

Die durch die obigen Strukturformeln dargestellten Verbindungen können mit Vorteil für pharmazeutische Anwendungen verwendet werden, da sie, wie gefunden wurde, Wirksamkeit als Antldepresslva besitzen. Als Antldepressiva können sie oral in Form von- Tabletten, Pulvern, Körnern mit länger dauernder Freisetzung und dgl. verabreicht werden, oder sie können oral oder parenteral In Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen verabreicht werden. Bei oraler oder parenteraler Verabreichung werden zufriedenstellende Ergebnisse bei einer täglichen Dosierung von etwa 60 mg bis etwa 1000 mg, die vorzugsweise in Über den Tag verteilten Dosen oder in einer Form mit länger dauernder Freisetzung gegeben werden, erzielt. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form ihrer nlchttoxlsohen Säureadditionssalze verabreicht, und die Herstellung dieser Salze gehört zum Bereich der Erfindung';

Die durch die obigen Strukturformeln wiedergegebenen Verbindungen existieren als geometrische Isomere, die durch die sterlsche Beziehung der Hydroxylgruppen zueinander bestimmt werden· Zur

SAD ORIGINAL 809813/1328

Herstellung der gesonderten Isomeren ist es erforderlich» ein geeignetes Ausgangsmaterial in der gleichen isomeren Form wie die für das Endprodukt gewünschte zu verwenden. Will man das trans-Isomere der oben strukturell dargestellten Verbindungen herstellen, so wird ein trans->i,12ß-Dihydro-8H-dibenzo[^,4:6,7]-cyoloheptaii,2-d]-1,3-dioxol-8-on verwendet, während die öle-Isomeren ausgehend von einem ois-10,11-Dihydro-10,11-dlaoyloxy-5H-dibenzo(a,d]cyolophepten-5-on hergestellt werden·

Bei der DurohfUhrung des Verfahrens wird das gewünschte Keton mit einem Grignard-Reagens, nämlich einem tert.-Amlnopropylmagnesiumhalogenid, behandelt und das erhaltene Grignard-Addukt hydrolysiert, um das entsprechende 5-Hydroxy-5-(3-teTt.-aminopropyl)-derivat zu bilden. Aus letzterem wird dann Wasser^abgespalten, um das entsprechende 5-(3-tert.-Aminopropyliden)-derivat zu bilden, das dann entweder unter Bildung der eis« oder trans-10,11-Dihydroxoverbindungen, die durch die Strukturformel I dargestellt sind, hydrolysiert oder unter Bildung der ois- oder trans-10,11-Dihydroxyverblndungen, die durch die Strukturformel II dargestellt sind, entalkyliert und dann hydrolysiert wird.

Die Verfahrensweise zur Herstellung der trans-10,11-Dihydroxyverbindungen der Strukturformel I kann wie folgt dargestellt werden:

-5-

BAD OR/GfNAL

809813/1326

1.

Hydrolyse Stufe A

Hydrolyse

<: X

Stufe C

CH₂CH₂CH₂N

Othydratation Stufe B

HO

809813/1328 (BAD ORlGiNAL

worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutet,

und X, X¹, R und R¹ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen; R" und R^m bedeuten Wasserstoffatome oder Alkyl-« Aralkyl- oder Arylreste·

Die Ausgangsverbindung, für welche X und X* beide Wasserstoffatome und R" und R^ra beide Methylgruppen sind, nämlich das Dihydro~2,2-dimethyl-5H-dlbenzo[2,4s6,7]cyolohepta[i , dioxol-8-on, kann in der von -(KL. Buchanan und D.B. Jhaveri in J· Org. Chem« 26, 4295-4299 (1961) beschriebenen Weise hergestellt werden. Diejenigen Ausgangsverbindungen» für welche zumindest einer der Reste X und X* eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, können aus dem entsprechenden im Kern substituierten 5H-Dibenzo[n,d]cyolohepten-5-on nach der oben erwähnten Arbeitsweise von 0.L. Buchanan und D.B. Jhaveri hergestellt werden. Die letztgenannten Verbindungen können nach den Ausführungen von T.W. Campbell und Mitarb, in einem in HeIv. Chin». Acta, Band ?6, Selten 1489 bis 1499 (1953) erschienenen Artikel hergestellt werden.

Diejenigen Auegangsverbindungen, für welche Rⁿ und Rⁿⁱ andere Bedeutungen als Methylreste besitzen, können aus dem entsprechenden Dlol durch Behandlung mit einem geeigneten Aldehyd oder Keton unter Anwendung der von 0.L. Buchanan und D.B. Jhaveri für die Herstellung des Aoetonlds des trana-Diola in dem oben genannten Artikel angegebenen Verfahren hergestellt werden.

^8AD ORIGINAL

Es sei bemerkt, dass in Anbetracht dessen, dass die Substituenten R" und R* während der erfindungsgemässen Herstellung der Endverbindungen entfernt werden, die Auswahl der besonderen Ausgangsverbindung bezüglich dieser Substituenten nur von der Leichtigkeit ihrer Herstellung und der Entfernung der Substituenten R" und R^m während der ansohliessenden Hydrolyse abhängt.

Das In Stufe A der obigen Verfahrensweise verwendete Grignard-Reagens kann nach bekannten Verfahrensweisen hergestellt werden, doch wurde gefunden, dass es in hohen Ausbeuten wie folgt her gestellt werden kann:

R Tetrahydrofuran

Mg + HaICH₂CH₂CH₂M^ _f

Es wurde gefunden, dass die Verwendung von Tetrahydrofuran als Lösungsmittel für die Reaktion zu einer rasohen Bildung des Grignard-Reagens in hoher Ausbeute führt.

Die Reaktion mit dem Grignard-Reagens (Stufe A) wird vorzugsweise zu Beginn unter Bedingungen unter Kühlen, beispielsweise durch Verwendung eines Eisbades, durchgeführt und kann schliesslioh bei Zimmertemperatur fortgesetzt werden. Es wurde gefunden, dass Tetrahydrofuran ein geeignetes Lösungsmittel zur Durchführung der Reaktion ist, und demzufolge kann das Keton direkt zu dem

SAD ORIGINAL 809813/13?R

Reaktionsgemisah, in dem das Grignard-Reagens hergestellt wurde, zugegeben werden· Es kann Jedooh jedes beliebige inerte Lösungsmittel für die Reaktionskomponenten verwendet werden.

Nach Beendigung der Additionsreaktion wird die Hauptmenge des Lösungsmittels duroh Vakuumdestillation entfernt und das Qrlgnard-Adukt In einem geeigneten Lösungsmittel» wie beispielsweise Benzol, gelöst und durch Zugabe von Wasser oder Ammoniumohlorldlösung unter Kühlen hydrolysiert. Das Produkt wird durch Verdampfen des Lösungsmittels nach Entfernung von jeglichem zurückgebliebenem anorganischem Material duroh Filtrieren gewonnen.

Die !Anwandlung des Carbinols in das entsprechende 5-(3-tert.-Aminopropyliden)-derivat (Stufe B) erfolgt durch Dehydratetion. Die Wasserabspaltung kann in üblicher Weise unter Verwendung solcher üblicherweise verwendeten Dehydratisierungsmittel, wie beispielsweise Aoetylchlorid, Essigsäureanhydrid oder Thionylchlorid, vorgenommen werden. Der Alkohol kann direkt dehydratialert oder zuerst in ein Salz, wie beispielsweise das Hydrochloride Hydrobromid oder SuIfat, übergeführt werden. Die Überführung in ein Salz vor der Wasserabspaltung kann in einigen Fällen zu bevorzugen sein. Die Reaktion kann bei erhöhten Temperaturen und in einem Überschuss von Dehydratationsmittel durchgeführt werden, oder es kann ein Lösungsmittel, wie beisplels-

^BAD 809813/1328

weise Chloroform oder Eisessig, verwendet werden· Das gewünschte Produkt wird nach Alkalisohmaohen des Oemisohs durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel und anschliessende Entfernung dee Lösungsmittels gewonnen.

Die überführung der aus Stufe B erhaltenen Verbindung in die entsprechende trans-10,11-Dihydroxy-Verbindung (Stufe C) erfolgt durch Hydrolyse der ersteren Verbindung in einem Inerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, und in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie beispielsweise p-ToluoleulfonsSure, konzentrierte Schwefelsäure, TrifluoressigsSure, trookener Chlorwasserstoff und dgl·. Es können beliebige inerte Lösungsmittel verwendet werden, doch wird vorzugsweise ein niedriges Alkenol, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Isopropanol und dgl·, verwendet· Wenn das Produkt in dem verwendeten Lösungsmittel unlöslich 1st, kann es durch Filtrieren gewonnen und von Jeglicher zurückgebliebener Säure durch Waschen befreit und welter nach Üblichen Methoden gereinigt werden. Wenn das Produkt in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, kann es durch verdampfen des Lösungsmittels, Verdünnen mit Wasser, Neutralisieren Jeglioher zurückgebliebener Säure mit ausreichend Alkali, Um das Medium basisch zu maohen, und Gewinnen des Rückstands nach üblichen Methoden gewonnen werden.

- 10 -

BAD ORIGINAL

809813/1328

U68339

Die durch die Strukturformel II dargestellten trans-10,11-Dihydroxyverbindungen können aus der entsprechenden, in der obigen Stufe B erhaltenen 5-(3-Dlalkylaminopropyliden)«Verbindung hergestellt werden. Bei Durchführung der Arbeitsweise 1st es bevorzugt, dass die Alkylsubstituenten, die an dem Stickstoffatom gebunden sind, die gleichen sind. Dies lässt sich leicht durch geeignete Wahl des zur Herstellung des Carbinols, aus der die tert.-Aminopropylidenverbindung stammt, verwendeten Grignard-Reagens erzielen. Die Arbeitswelse kann wie folgt dargestellt werdent

Hydrolyse Stufe E

Halogenformiat HaICOOR"■

Stufe D

- 11 -

809813/1328

^BAD

Hydrolyse Stufe C

HO OH t r

CHCH₂CH₂NHR

worin Hal» X, X¹, R, Rⁿ und R^nj die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rⁿ" einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet. Es ist Jedoch leicht ersichtlich, dass in Anbetracht dessen, date der Subetltuent Rⁿ" während der EntalkylierunKsstufe entfernt wird, die Auswahl des besonderen Halogenformiats nur durch dessen Zugänglichkeit und die Leichtigkeit der anschllessenden Hydrolyse des als Zwischenprodukt gebildeten Urethane beschränkt wird.

Die Stufe D der obigen Verfahrensweise umfasst die Kondensation der tert.-Aminoverbindung mit einem Halogenformiat unter Bildimg des entsprechenden Urethanzwischenprodukts. Die Reaktion kann zwar In Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden«

- 12 -.

809813/1328

BAD o_fflC-_INAL

doch wird vorzugsweise ein Lösungsmittel verwendet· Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol und Toluol, allphatische KohlenWasserstoffe, wie beispielsweise Heptan und Hexan» und die Halogenkohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chloroform und Tetrachlorkohlenstoff. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur vorgenommen werden, doch ist erhöhte Temperatur bevorzugt. Nach Beendigung der Reaktion wird das Urethan nach Entfernung von Verunreinigungen durch Verdampfen des Lösungsmittels -gewonnen·

Das so gebildete Urethanzwlsohenprodukt wird dann der Hydrolyse unterzogen (Stufe E)* Die Hydrolyse kann vorzugsweise unter basischen Bedingungen vorgenommen werden. Nach Beendigung der Hydrolyse wird das gewünschte Produkt in üblicher Welse, beispielsweise durch Extraktion in ein geeignete« Lösungsmittel und Verdampfen des Lösungsmittels, gewonnen· Die überführung In die entsprechende 10,11-Dihydroxyverbindung wird durch Anwendung der in Stufe C angegebenen Arbeitswelse erzielt.

Alternativ kann die Entalkylierung durchgeführt Werden, indem die tert·-Aminopropylidenverbindung mit einem Halogenoyan unter Bildung des entsprechenden Cyanamidzwiechenprodukts behandelt und das so gebildete Cyanamid zu dem entsprechenden sekundären Amin hydrolysiert wird. Diese Arbeitsweise kann wie folgt dargestellt werdeni

- 13 -

^8AD

809813/1328

/If 1Λ68339

HaI-CN

CHCHgCH₂N(R)₂ ra

Hydrolyse

CHCH₂CHgN;

CHCHgCHgNHI

HO OH t t

CHCH₂CH₂NHR

- 14 - Hydrolyse

Stufe C

809813/1328

Das tertiäre Amin wird in einem nichthydroxylisohen Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol oder Äther, gelöst, und die Lösung wird langsam zu einer Lösung von Halogenoyan in dem glelohen Lösungsmittel zugegeben, wobei gerührt und das Alkylhalogenld entweichen gelassen wird· Naoh beendeter Reaktion wird das basische Material duroh Wasohen mit verdünnter Säure abgetrennt und das Cyanamid durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert· Das Cyanamid wird zu dem sekundären Amin in einem alkalischen Medium hydrolysiert, und das Produkt wird in Ublioher Weise gewonnen. Die Überführung der entsprechenden 10,11-Dihydroxyverblndung wird unter Anwendung der in Stufe C angegebenen Arbeitsweise erzielt.

Die Verfahrensweise zur Herstellung der ois-10,11-Dihydroxyverbindungen der Strukturformel I kann wie folgt dargestellt Werdens

AcO OAo

I t

HaIMgCH₂CH₂CH₂N^

Hydrolyse Stufe A

Dehydratatlon Stufe B

- 15 -

809813/1328

BAD ORIGINAL

41

U68339

Hydrolyse

HO OH r ι

CHCH

₂CH₀N. _j

worin Hai, X, X¹ R und R' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Ao einen AcyIrest bedeutet·

Die Ausgangsverbindung, für welche X und X* beide Wasserstoffatome und Ac ein Acetylrest sind, kann in der von J. Rigaudy und L. Nedeleo, Bull, Soo. Chim. Pance (i960), Seiten 400 bis 405, beschriebenen Weise hergestellt werden. Diejenigen Ausgangsverbindungen, für welche zumindest einer der Rest X und X* eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom besitzt, können aus dem entsprechenden im Kern substituierten 5H-Dibenzo[a,d]cyclo- hepten-5-on unter Anwendung der von J. Rigaudy und Mitarb, zuvor erwähnten Arbeltswelse hergestellt werden. Diejenigen Ausgangs- verbindungen, für welche Ac eine andere Bedeutung als einen

- 16 -

8098 13

BAD ORlGiNAL

Acetylrest besitzt, können aus dem entsprechenden Diol durch Behandlung mit einem geeigneten Aoylierungsmlttel nach der von J. Rigaudy und Mitarb, (loc. oit.) fUr die Herstellung des 10,11-Diacetoxyderivat8 beschriebenen Arbeitswelse hergestellt werden.

Die Herstellung des Grignard-Reagens, die Umsetzung mit dem Grignard-Reagens (Stufe A) und die Wasserabspaltung aus dem erhaltenen Carbinol (Stufe B) können wie zuvor beschrieben durchgeführt werden. Die Hydrolyse der 10,11-Dlacyloxyverbindung zu der entsprechenden cis-10,11-Dihydroxyverbindung unterscheidet sich jedoch von der für die Herstellung der trans-10,11-Dihydroxy-Verbindungen beschriebenen dadurch, dass die Hydrolyse unter alkalischen Bedingungen, wie beispielsweise durch Verwendung von Kaliumhydroxyd und dgl., vorgenommen wird. Die Gewinnung des Produkts kann wie in Stufe C oben beschrieben mit der Ausnahme vorgenommen werden, dass die Neutralisation mit Alkali unnötig 1st.

Eine alternative Arbeitsweise zur Herstellung der ois-10,11-Di-, hydroxyverbindungen der Strukturformel I kann wie folgt dargestellt werden:

- 17 -

BAD ORIGINAL

809813/1328

CHCH₂CH₂N

R¹

1. Osmlumtetroxyd

2. Hydrolyse

HO OH

Diese Arbeltswelse umfasst die Behandlung eines 5-O-tert.-Aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer äquimolaren Menge Oemiumtetroxyd und die anschllessende Hydrolyse des erhaltenen Osmiumsäureesters. Die Reaktion mit dem Tetroxyd Kird vorzugsweise bei Zimmertemperatur in einem trockenen inerten Lösungsmittel, in welchem das Osmlumtetroxyd löslich ist, durchgeführt. Ein besonders geeignetes Lösungsmittel 1st trockenes Benzol· Vorzugsweise wird ein Katalysator zur Erleichterung der Reaktion verwendet, und Pyridin ist für diesen Zweck geeignet. Nach Beendigung der Reaktion, die mehrere Tage oder langer dauern kann, kann der ausgefallene Osmiumsäureester durch Filtrieren gewonnen werden. Öle Hydrolyse des Esters zu dem gewünschten Produkt wird zweckmässigerweise in einem wässrigen

- 18 -

809813/1328

BAD ORfQ'NAL

inerten organischen Lösungsmittel« wie beispielsweise einem wässrigen Alkanol, vorzugsweise Xthanol, vorgenommen· Die Hydrolyse wird vorzugsweise bei RUokf lusstemperatur und in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie beispielsweise Natriumsulfit, durchgeführt. Das Reduktionsmittel wird dazu verwendet, dass das ausgefallene Osmium in metallischer Form wiedergewonnen wird· Nach Entfernung des metallischen Osmiums durch Filtrieren lässt sich das Produkt leicht in Üblicher Welse gewinnen.

Das bei der obigen Arbeitsweise verwendete 5-(3-tert.-Arainopropyliden)-5H-dlbenzo[a,d]cyolohepten wird leicht durch Behandlung des geeignet substituierten 5H-Dlbenzo[a,d]cyclohepten-5-ons mit einem Grignard-Reagens, nämlich einem tert.-Aminopropy!magnesiumhalogenide Hydrolyse des erhaltenen Grignard-Addukts unter Bildung des entsprechenden Carblnols und Dehydratisierung des letzteren, wie in der Literatur beschrieben, hergestellt.

Die Herstellung der durch die Strukturformel II dargestellten cis-10,11 ^!hydroxyverbindungen kann durch Ehtalkylierung des entsprechenden cie-10,11-Diacyloxy-5-(3-dialkylamlnopropyliden)-derivate in der gleichen Welse, wie es für die Ent alkylierung des trans-5-(3-Dialkylaminopropyliden)-derivate in den obigen Stufen D und S beschrieben 1st, erzielt werden · Diese Arbeltsweise kann wie folgt dargestellt werdent

- 19 -

BAD ORIGINAL

809813/1328

Halogenformiat HaICOOR"" Stufe D

CHCH₂CH₂N(R)₂

AcO OAc

I f

Hydrolyse Stufe E ItW

HO OH

CHCH CHgNHR

- 20 -

80981 3/ 1328

worin Ao₄ Hal, R, R^nM,X und X^f die oben angegebenen Bedeutungen besitzen·

Es sei bemerkt« dass die oben für die Herstellung der trans-1O,11^!hydroxyverbindungen der Strukturformel II angeführte alternative Arbeltsweise der Bntalkylierung nicht für die Herstellung der cis-10,11-Dihydroxyverbindungen der Formel II angewendet werden kann·

Es ist leicht ersichtlich, dass die durch die Strukturformeln I xind II dargestellten Verbindungen ausser dem Element geometrischer Isomerie, die durch das Verhältnis der Hydroxylgruppen zueinander bestimmt wird, ein zweites Element geometrischer -somerie besitzen, wenn der Dibenzooycloheptenkern unsymmetrisch substituiert ist. Je nach der Stellung der Propylidenseitenkette im Verhältnis zu dem Kemsubstltuenten bzw. den Kernsubstituenten.

Die Trennung von diesen Isomeren kann nach üblichen ArbeL tsvreisen erzielt werden. Das Gemisch von solohen Isomeren besitzt phsr-säkölogi§eh§ Wlrk§affik§ll* äeeh kana Ib §inig§n FMll§n 4ie Wirksamkeit in einem reinen Isomeren grosser als in dem anderen sein.

Da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen als geometrische Isomere in bezug auf nur die Hydroxylsubstituenten oder in bezug

- 21 -

809813/1328

BAD ORIGINAL

auf sowohl die Hydroxylsubstituenten als auch die Propylideneeitenkette existieren können, ist die folgende Bezeichnungsweise für die Isomeren oben und in den Beispielen und Ansprüchen verwendet. Wenn Isomere nur bezüglich der Hydroxylsubstituenten existieren, geht die Bezeichnung des besonderen Isomeren dem Namen der Verbindung voraus. Wenn Isomere sowohl bezüglich der Hydroxylgruppen als auch der Propylidenseitenkette existieren, stV.'.t die Bezeichnung der Isomeren unmittelbar vor dem Substituenten, auf den sie sich bezieht. In denjenigen Fällen, in denen Isomere sowohl bezüglich der Hydroxylsubstituenten als auch eier Propylidenseitenkette existieren und die Isomeren der letzteren nicht getrennt wurden, wird nur die Bezeichnung des Isomeren bezüglich der Hydroxylsubstituenten angegeben, und diese Bezeichnung geht dem Namen der Verbindung voran. Wenn Jedoch keine Bezeichnung von Isomeren bezüglich der erfindungsgexäss erhältlichen Verbindungen angegeben wird, so sind selbstverständlich alle möglichen Stereoisomeren einbezogen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken·

Beispiel 1

trans
hydroxy

->x,12ß-Dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethylaminopropyl)-8· xy-qH-dlbenzoC3,4:6,73cycloheptal1_J2-d3-1,3-dioxol

3-Dinethylaminopropy!magnesiumchlorid wird aus 4,05 g (0,166 &- Atom) Magneeiumspänen und 20,2 g (0,166 Mol) 3-Dlmethylaminopropyl·

^ - 22 -

80 98 13/1328 BAD original

14ΪΒ8339

chlorld In I50 ml trookenem Tetrahydrofuran nach der Arbeitsweise der ÜS-Patentsohrift 5 046 283 hergestellt. In einer Stickstoffatmosphäre wird eine Lösung von 23,2 g (0,083 Mol) trans->x, 12ß-Dihydro-2,2-dlnethyl-8H -dibenzo f 2, 4:6,7 ] cyolohepta-[i,2-d]-1,3-dioxol-8-on In 100 ml trookenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu der Lösung des Grignard-Reagens unter Rühren unter Kühlen In einen). Eisbad zugegeben. Man lässt das Gemisch auf Zimmertemperatur kommen und rührt 2 Stunden. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann unterhalb 5O⁰C unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in I50 ml Benzol gelöst, und 20 ml Wasser werden tropfenweise unter Rühren und Kühlen zugegeben. Die Benzolschicht wird von dem gelatinösen Niederschlag abdekantiert, der dann viermal mit je 100 ml siedendem Benzol extrahiert wird. Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dreimal mit Je 100 ml 0,^-Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd basisch gemacht, und die abgeschiedene ölige Base wird in Benzol extrahiert. Nach Waschen der vereinigten Extrakte mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird das Benzol verdampft und das Produkt als viskoses gelbes Ol in einer Ausbeute von 29#5 β (96 %) erhalten.

Die Base kann In das Hydrogenoxalat durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure (10 £iger Überschuss) In Isopropylalkohol Übergeführt werden. Das

- 23 -

BAD ORfGfNAL 809813/1328

trans-3e,12ß-Dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethylaminopropyl)-8-hydroxy-8H-dibenzo [3,4:6,7 3 cy clohepta [ 1,2-d 3 -1,3-d i oxo I-hydrogenoxalat wird als welsse kristalline Festsubstanz vorn P = 169 bis 172⁰C (?ers.) erhalten. Durch wiederholte Umkristallisationen aus Gemischen von Isopropylalkohol und absolutem itaer erhält man das Produkt vom P « I7I bis 173^eC (Zers..)·

Analyse: ^C23^H29^N03 * ^C2^H2°4 Berechnet: C 65,62 H 6,83 % Gefunden t 65,08 6,72 %

Beispiel 2

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 1 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung des Ketone von Beispiel 1 und des nachfolgend angegebenen Grignard-Reagens erhalten.

Grignard-Reagens

3-Diäthylaminopropy1-BagnesiumChlorid

3- (1 -Pyrroliayl) -propyl> magnesiumchlorid

3- (1 - Pi pe rldy * propy 1-magnesiuK ^v !;■■■· ■■■■;<

Produkt

trans-8-(3-Diäthylarainopropyi}-3cc,12ß-dihydro-2,2-dimethyl-ohydroxy-8H-dibenzo[3#^:6,73cyclohepta[1,2-d 3 -1,3-dioxol

trans-3a, 12ß-Dihydro-2,2-dime tr.. ·. .· 8-hydroxy-8-[3-(1-pyrrolidyl; propy 1.1 -oH-dibenzo^* ^ J 6,7 J eye xO-hepta[i,2-d]~1,3-dioxo.l

trans-3a_/123-Dihydro-2,2-dimethy1-8-hydroxy-8-f 3-(1-j 8H-dibenzo[3,4:6_>7. [i,2-d]-1,3-dioxol

8-hydroxy~8-f3-(1-pj.peri_dyl)-propyl3· 8h-dibenzo[3* ^:o,7J cyclohepta-

- 24 -

8098Ί3/1328

Grlgnard-Reagens

3- (1 -Äthyl-4-piperazinyl )· propylmagneslumchlorid

3-(4-Morphollnyl)-propylmagnesiunjohlorid

3- (N-Xthyl-N-methylamino)-propy!magnesiumchlorid Produlct

trans-Jct, 12ß-Dihydro-2,2-diraatfcyl-8-[3-(1-fithy1-4-piperazinyl}-propyl]-8-hydroxy-8H-dib8rizo[3,4:6_>7]oyolohep· ta [ 1,2-d J -1,3-dioxol

trans-3a_J12ß-Dihydro-2,2-din6thyl-8-hydroxy-8- [ j>- (4-morpholiny I) -propyl3-öH-ditenzo[3# ^ s 6*7 3cyolohepta[i,2-d3-1,3-dioxol

trans-3a,123-Dihydro-2,2-dlmethyl-8-[3-(N-Kthyl-N-ffiethylamino)-propyl3-8-hydroxy-8H-dibenzo[3,416,73cyolohepta[1,2-d1-1,3-dioxol

Beispiel 3 M*oh der Arbttltswtlee von Ββ1·ρ1·1 1 wtrd«n dl·

auTgezlhlt«n Produkt« unter Verwendung des (3rl«n*re-IU*i«n* too

Beispiel 1 und dee nachfolgend aagegebtatn Ketone erhalten.

Keton

trans-3e_t ISfl-Dlhydro-eH-d benzo[3,4:6,7Jcyclohepta-ί 1,2-d J -1,3-<üozol-8-on

trans-3a,12e-Dihydro-2-phenyl-8u-dibenzo[3»4t 6,7]cycloliepta[i,2-dJ-1,3-dioxol-o-on

traue-30c, 12e-Dihydro-2-a>e thy 1-8H-dibenzo 13, 416, 7 J« cyoloheDtal1,2-dJ-1,3-dloxol-o-on

Produkt

trane-31,120-Dlhydro-8-(3-dlsieth]rl· aminopropyl)-8-hydroxy-8H-4iben«o-

(3,4»6,7icyolohepta[i,2-dJ-1,3-diozol

trane-3a_f 12ß-Dihydro-8-(3-diir.ethylaminopropyl) -e-hydroxy^-pheny 1-oH-dibenzo[3_#4t6,7}oyoloheptal1_#2-d3-1,3-dioxol

trane-3*,12ß-Dihydro-8-(3-diaethylamlnopropyl) -e-hydroxy^-e· thyl-oH-dlbenzoi3#4:6,73cyoloh*ptal1,2-d3-1,3-dioxol

^BAD ORIGINAL

809813/1328

Keton Produkt

trans-2-Benzyl->r,12ß-di- trans-2-Benzyl-3a,i2ß-dihydro-8-

hydro-8H-dibenzo 13* 4 s 6,7 J - (3-dine thylaminopropy 1) -8 -hyaroxy-

cydohepta ί 1, 2-d 3-1,3- öH-dibenzo [3, 4:6,7 J cy clohepta f 1,2-d ] ·

dioxol-8-αη 1,3-dioxol

trans-?a,12ß-Dihydro-2- trans-3<r,12ß-Dihydro-S-(3-di~.ethyl-

äthyl-2-aethyl-8H-dibenzo- aainopropyl)^-äthyl-S-hydroxy-S-

ί 3,4:6,7 3 cy clohepta [1,2-d 3- nethyl-8H-diben2;o [3,4:6,7 jcyclohepta-

1,3-clioxol-8-on [1, 2-d] -1,3-dioxol

trans-3a,12ß-Dihydro-2,2- trans-3a,12ß-Dihj'dro-2,2-dira3thyl-

dimethyl-6-methyl6ulfonyl- 8-(3-dimethylaminopropyl}-8-hydroxy-

8H-dibsnso [3,4:6,7] cyclo- 6-ne thylsulfonyl-SH-dibenzo ['.J, 4 s 6,7 ] ·

hepta 11,2-d J -1,3-dioxol- cyclophepta ί 1,2-d 3 -1,3-dioxoL 8-on

trans-6-Chlor-3a,12ß-di- trans-6-Chlor-3a,*23-dihydro-2_f2-di-

hydro-2,2-diisethyl-8H"di- methyl-8- (3-dimethylaainopropyl) -8-

benxo[3,416,7 3 cyclohepta- hydroxy-8H-dibenzot3,4:6,73 cyclo-

ii_#2-dJ-1,3-<lioxol-8-on hepta 11,2-d 3 -1,3-dioxol

tr*ne-3a,123-Dihydro-2,2- trane-3a,12ß-Dihydro-2,2-diffiethyldimethy 1-6-dimethylsiilf aao- 8- (3-<iia:ethylariinopropyl) -6-dice tnyl· yl-8H-dlb*nzoi3,4:6,7]cyolo- sulfaeoyl-8-hydroxy-8H-diben2o[3,4: b*pt»[i, 2-d J-1,3^11 oxol- 6_f7Jo7olobept«[i_#2-<l]-1,>-dloxol 8-

Beispiel 4

trans->x, 12ß-Dlhydro-2,2-dioethyl-8- (3-dlme thylaminopropyliden) 8H-dlbenzo 13.4 te^Jcycloheptati^-dl-i,3-dioxol

Bin· Lösung von 1,3 g (0,0035* Mol) tran8-3a,12fl-Dihydro-2,2-dleethyl-8-(3-diiDe thylaminopropyl )-8-hydroxy-8H-dibenzo [3> 4:6,7 3-cyolohept«[i,2-dj-1,3-<üoxol in 15 al Esstgsäureanhydrid wird 4 Stunden unter RUokfluee erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der zurüokblelbende Sirup in 30 ml Wasser gelöst. Mach einer Extraktion mit Hexan wird dl· wttssrige Schicht mit Katrlumhydroxyd alkalisch geraacht

- 26 -

's -■*

BAD ORIGINAL 809813/1328

und die ölige Ease in Benzol extrahiert. Der gewaschene Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft, wobei aas Produkt als öliger Rückstand zurückbleibt, der im typischen Fall 950 mg wiegt. Die Behandlung einer ätherischen Lösung der Base mit einer Lösung von 200 mg Oxalsäure in 3 ml Isopropylalkohol führt zur Ausfällung von trans-^ISfi-Dihydro-2,2-diraethyl-8-(3-dimethylaiainopropyliden)-8H-dibenzo [3,4:6,7 3 cyolohepta[i,2-d3-1,3-dioxol-hydrogenoxalat vom P- 204 bis 206⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 1,05 g (67*5 £)· Das reine Produkt aus einem anderen Versuoh schmilzt bei 205 bis 206*C (Zers.} nach Uznkristallisation aus Isopropylalkohol.

Analyse: ^C23^H27^N02 " ^C2^H2°4

Berechnet1 C 68,32 H 6,65 N 3,19 $ Gefunden: 68,36 6,72 3,15 %

Beispiel 5

Nach der Arbeltswelse von Beispiel 4 werden die nachstehena aufgezählten Produkte unter Verwendung der in den Beispielen und 3 angeführten Produkte anstellt ü§§ in Beispiel 4 verwendeten Dioxole erhalten.

trans-8-(3-Diäthylnuinopropyliden)-3<t,i2fi-dihydro-2,2"<5.,π? ,.. ■:. 8H-dibenzo[3,4:6,73oyoloheptafi_;2-d}-1,3-dioxol trans-3a,12ß-Dihydro-2,2-dimethyl-8-[3-(1-pyrrolidy1)-propyliden J 8H-dibenzo ί 3,4:6,7 3 cyclohept a [ 1, 2-d 3-1, 3-<iioxol

- 27 -

8098 13/1328

trane->x, 12ß-Dihydro-2, a-dlmethyl-e-[5-(1-piperidyl)-propyliden'. 8H-dibenzo [3, 4:6, 7 J cyolohepta ί 1,2-d J -1, 3-dioxol

trans-3a,12ß-Dihydro-2.2-dimethyl-8-[5-(1-äthyl-4-piperazinyl)-propyliden ]-eH-dibenzolJ, 4:6,7 3 oyolohepta C"!, 2-d J -1,5-dioxoi

trane->x, 12ß-Dihydro-2,2-dlmethyl-8- [3- (4-morpholinyl )-propyIiden]-8H-dibenzo[^4i6,73cyclcheptaii,2-d]-1,3-dioxol

trans->r, ^a-Dlhydro^. 2-dimethyl-8-[3-(N-äthyl-N-Esfchylamlno )-propyliden ] -8H-dibenzoi3,4:6,7 J cyelohepta (1,2-d ] -1,5-dioxol

trans-3a. 12ß-Dihydro-8- (3-dimethyleminopropyliden) -SH-dibenzo-

rans->i, 12ß-DIhydro-3- (3-diinethylaminopropyliden )-2-8H-dibenzo [3,4:6,7 J cy clohepta ί 1,2-d ] -1, 3-dioxol

trans-3a,12ß-Dihydro-8-(3-dimethylaminopropyllden)-2-inet^yl-8H-difccQZO[3,4:6,73 cyclohepta[1,2-dJ-1,3-dloxol

triinsSEenzyl-^a, ^ß-dihydro-S-p-dimethylaminopropyli. ^ diion3ol3,4:6,7Jcyclohepta[i,2-dJ-1,>-dloxol

trans->i, 12ß-Dihydro-8- (j-dimethylaralnopropyliden ) -2-äthy 1-2-

trana->i,12ß-Dihydro-2,2-diinethyl-8-(5-diEr₁ethylaEliiopropyliden)-6-methylsulf onyl-8H-dibenzo [3,4:6,73oyolohepta [ 1, 2-d J -1,3-dioxol

trans-o-Chlor-^a, 12ß-dihydro-2.2-dimethyl-8- (J-dimethylaain propyliden) -8H-di benzo [j, 4:6,7 J cyclohepta C1,2-d j -1,3-dioxol

trans->x, 12ß-Dinydro-2,2-dimethyl-8- (3-d ine thylaniinopropyiicer.} o-dimethylfulf amoyl-8H-dibenzo [3,4:6, 7 3 cyclohepta ί 1, 2-d j -1,3-dloxol

Beispiel 6

trans-10,1¹ -Dlhydixj-10,11 -dihydroxy-5- (3-ditaethylaiDlnopropyliden) ■ 5H-dibenzo [aj d j cyclohepten -

Sine Lösung von 35O mg (0,001 KoI) trans-3a, 12ß-Dihydro-2,2-c:.-methyl-8-(.^ai-dlEethylaiainopropyliden)-8H-dibeiizo[jj,4:6,7]cyc^chepta[i,2-dj-1,3-dioxol und 230 π« (0,0012 Mol) p-Toluolsulzer.-

- 28 -

809813/1328

BAD

säure-monohydrat in 35 nil absolutem Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit 1 el 1m-Kalium· hydroxyd in Methanol neutralisiert. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird zwischen Eenzol und Wasser verteilt und die wässrige Schicht zweimal mit Eenzol re ex träniert. Die vereinigten Esnzolextrt.lcte werden mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit absolutem Äther erhält man das -Produkt als weisse kristalline Festsubstanz vom P ■ 132,5-bis 154,5^eC; Gewicht: 230 mg (74,5 £)· Nach Reinigung durch Sublimation und Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser schmilzt eine analysenreine Probe bei 134,5 bis 136,5⁰C.

Analyse:	C20H23NO2	H 7,	49	N 4,	55
Berechnet:	C 77,64	7,	42	4,	47
Gefunden:	77,59
Beispiel 7

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 6 werden die nachstehend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 5 angeführten Produkte anstelle des in Beispiel 6 verwendeten Dioxols erhalten.

trans-5-(3-Diäthylaminopropyliden)-10,11-dihydro-10,11-dihydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

trans-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-E>- (1-pyrrolidyl)-propyIiden]-5H-dibenzola,d]cyclohepten

- 29 - BAD ORIGINAL

8098 1 3/ 1328

trans-10,11-Dihydro-10.11-dihydroxy-5-[3-(1-piperidyl)-propyliden J-5H-dibenzoIa,d 3 cyclohepten

trans-10,11 -DIhydro-10.11 -dihydroxy-5- [3-O -äthyl-4-piperazinyl)-propyliden3-5H-dibenzola,d3cyclohepten

trans-10,11-DIhydro-10.11-dihydroxy-5-[3-(4-morpholinyl)-propyliden J-5H-dibenzo la,d]cyolohepten

trans-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-[3-(N-äthyl-N-methylamino)-propyliden 3-SH-dibenzoTa,d 3 cyclohepten trans-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(3-dimethylarainopropyliden )-5H-dibenao[a,d3cyclohepten

trans-iO, 11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5-(3^inethylaminopropyiiden)-3-methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d3-cyclohepten trans-^-Chior-10,11-dihydro-10,11-dihydroxy-5-(3-dinethyl?ninopropyliden)-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten

trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (5-dimethylainiriopropyliden) >-diinethyl5\xirainoyl-5H-dibenzo (a, d J cyclohepten

Beispiel 8

trans-8-[3-(N-Cyano-N-methy!amino)-propyliden 3-3^,120-dihydro« 2,2-diraethyl-8H-dib«nzo (3>4 ;6,7 3cyclohepta C1,2-d] -1,3-dio.xol

In einem durch ein Trockenrohr geschützten Systen, in welchem eine Stickstoffatmosphäre aufrecht erhalten wird, wird eine Lösung von 2,25 g (0,00645 Mol) trans-3a,12ß-Dihydro-2,2-dicethyl-S-f3-airr;ethy laainopropyliden) -SH-dibenzo [3,4:6,7 3 cyclohept a [ 1,2-d ] 1,3-dioxol in 12 nl trockenem Benzol tropfenweise innerhalb 30 Minuten zu einer Lösung (1,85 ml) von 4,25m-Erorncyan in Etnr.ol unter Rühren zugegeb-en. Das Rühren wird 1 1/2 Stunden fortgesetzt und das Gemisch dann bei Zimraertenperatur über Nacht stehen gelassen. Lösungsmittel und überschüssiges Bronicyan werden unter

- 30 -

8098 13/1328

vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird in Benzol gelöst. Die Lösung wird mit Wasser« verdünnter Citronensäure und mit Wasser gewaschen'und unter vermindertem Druck zur Trookne eingedampft· Das trans-8-t3-(N-Cyano-N-nwthylamino)-propyliden]-3<x,12ß-dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibenzo[3,4:6,73oyolohepta[1,2-d]-1,3-dioxol wird als gelber öliger Rückstand, der 1,8 g wiegt (78 £) erhalten.

Beispiel 9

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 8 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 5 aufgezählten 8-(3-Dialkylaminopropyliden)-Produkte anstelle des in Beispiel 8 verwendeten Dioxols erhalten.

trans-8-[3-(N-Cyano-N-fithylamino)-propylidenJ-3<*«12ß-dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibeneo[3,416,7Joyoloheptal1,2-dJ-1,5-dioxol trans-8- [3- (N-Cyano-N-methylamlno) -propyliden J -yi, 12e-dioydro· 8H-dibenzo [3,4:6,7 J cyoloheptali, 2-d J-1, >dioxol trans-8-[3-(N-Cyano-N-methylaaino)-propyliden]->x,12ß-dihydro-2-phenyl-oH-dibenzo [^ 4:6, 7 ] cy cloheptal 1, 2-d ]-1, 3-dioxol trans-8-C3- (N-Cyano -N-me thy lamino) -propyliden 3 -j5ct, 12ß-dihydrO-2-methyl-8H-dibenzo [j, 4:6,7 J cycloheptal 1, 2-d 3 -1,3-dioxol trans-2-Benzyl-8-13-(N-cyano-N-methylamino)-propyliden 3-3«»123-dihydro-8H-dibenzol3,4i6,7]cyclohepta[i,2-d3-1,3-dioxol trans-8- [3- (N-Cyano-N-me thy lamino) -propyliden 3 -3<x,1? 3 lihydro-

2-äthyl-2-methyl-8H-dibenzoC3#4:6,7Joyolohepta[i,2«oJ~l,3-dioxol

trans-8-[3-(N-Cyano-N-mathylamino)-propyliden3-3«/12ß~dinydro-

2,2-d.iinethyl-6-methylsulfonyl-8H-dibenzo[3,4:6,73cyolohepta-

Ei,2-d3-1,3-dioxol

- 31 -

BAD ORIGINAL

8098 13/1328

urans-6-Chlor-8-[5-(N-cyano-N-methylamino)-propyliden3->2,12ßdihydro-2, 2-dimethyl-8H-dibenzo i3, 4:6, 7 J cy clohepta C1,2-d 3-1,3-

dioxol

trans-8- [J- (N-Cyano-N-methylamino )-propyliden 3 ->x, 12ß-dil-iydro-

2,2^imethyl-6^imethylsulfamoyl-8H-dibenzo[;5,4:6_#73cyclchepta-

(i,2-d]-1,3-dioxol

Beispiel 10

trans->x, ^ß-Dihydro^^-dimethyl-e- (2-methylaminopropyiiden) 8H-dibenzo[5,4?6,73cyolohepta[i,2-dJ-1,>dioxol

1,44 g (0,004 Hol) des wie im obigen Beispiel 8 hergeste-iten Öligen Cyanamide werden in einer Lösung von 1,12 g (0,02 Mol) Kaliumhydroxyd in 12 ml n-Butylalkohol gelöst, und die Lösung wird in einer Stickstoff atmosphäre 12 Stunden unter Rücicfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druc. abdestilllert und der Rückstand zwischen Hexan und Wasser verteilt, Nach zwei Reextraktionen der wässrigen Schicht mit Hexan werden die vereinigten Hexanextrakte mit Wasser gewaschen und cit 50 ml 0,1m-Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base In Benzol extrahiert. Der gewaschene und getrocknete Benzolextrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das Produkt als öliger Rückstand zurückbleibt, der im typischen Falle 920 mg wiegt.

D1& Base kann durch Behandlung einer äthanolischen Lösung sit einer Lösung von Oxalsäure (10 £iger überschuss) in abso.' utei

- 32 8 0 9 8 13/1328 BAD ORIGINAL

Xthanol In das Hydrogenoxalat übergeführt werden. Anaiysenreines trans-3<x,12fl-Dihydro-2*2-dimethyl-8-(3-methylaminopropyliden)-8H-dibenzo[3,4:6,7 Jcyclohepta(1,2-d]-1,3-dioxol-hydrogenoxalat aus einem anderen Versuch schmilzt bei 224⁰C (Zers.) nach wieder· holten.Dmkristalllsationen aus absolutem Äthanol.

Analyse: ^C22^H25^N02 * ^C2^H2°4 Berechnet: C 67,75 H 6,40 N 3.29 % Gefunden: 67*78 ' 6,32 3*41 jS

Die Überführung von 900 mg der öligen Base in das p-Toluolsulfonat durch Behandlung einer ätherischen Lösung mit einer Lösung von p-Toluolsulfonsäure-monohydrat (5 £iger Überschuss) in absolutem Äthanol liefert das weisse kristalline Salz vom P -148 bis 150⁰C (Zers.) in einer Ausbeute von 950 mg.

Beispiel 11

Nach der Arbeltsweise von Beispiel 10 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 9 aufgezählten Produkte anstelle des In Beispiel 10 verwendeten Oy&namlds erhalten:

trans-3a*12Ö-Dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-äthylaininopropyliden)-8H-dibenzo(3,4:6,73 oyclohepta[1,2-d]-1,3-dioxol trans-3e*12ß-Dihydro-8-(3-roethylaminopropyliden)-8H-dibenzo-(3*4:6,7 Jcyolohepta(i,2-d]-1,3-dioxol

BAD ORIGINAL

809813/1328

-5t

trans->x, 12B-Dihydro-8- (3-methylarainopropyliden)-2-phenyl-8H-dibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[i,2-d]-1,>-dioxol trans->x, 12S-Dihydro-2-raethyl-8-p-methylaminopiOpyliden) -8H-dibenzo[3,4:6,7]cyolohepta[i,2-dj-1,;5-dioxol trans-2-Eenzyl-3a, I^S-dihydro-S- p-methylaminopropyliden)-8H-dibenzoE2,4i6,7Jcyclohepta[i,2-dJl-1,;3-dioxol trans^, ^ßDhydro^äthyl^methylS- (3-methylaminopropyliden)-8H-dibenzo E J5, 4:6,7 3 cyclohepta 11, 2-d j -1, 3-dioxol trans-3a,12ß-Dihydro-2,2-dimethyl-8-(3-methylarainopropyliden)-6-raethylsulfonyl-8H-dibenzo[^,4:6,73cyclohepta[1,2-d J-τ,5-dioxol trans-6-Ctilor-yii 12ß-dlhydro-2,2-dimethyl-8- O-methylaminopropyliden)-8H-dibenzob,4:6,7JcyoloheptaCi,2-d]-1,3-dioxol trans->x, 12ß-DihydΓO-2,2-diIaβthyl-6-dilπβthylsulfamoyl-8- (3-methylaminopropyliden)-8H-dibenzoC3,4:6,73cyolohepta [1,2-d 3 -i, j-dioxol

Beispiel 12

trans-10,11 -Dihydro-10, i 1 -dihydroxy-S-CJ-methylaminopropyiiden)· SH-dibenzofa^dlcyclohepten .

Eine Lösung von 700 mg (0,00138 Hol)
dimtthyl-8- ^"fnefehylaminopropyliden) -ßH'difcfnzo ["5j 4 j 6, hepta[i,2-d]-1,3-dioxol-p-toluolsulfonat vind 60 mg (0,000^16 Mol) p-Toluolsulfonsäure-raonohydrat in 60 ml absolutem Methanol wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wire mit 1,5 öl 1m-Kaliumhydroxyd In Methanol neutralisiert. Dann vi.rd das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der* Rückstand wird zwischen Benzol und Wasser verteilt und die wässrige Schicht mit Benzol reextrahiert. Die vereinigten Eenzolextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei das Produkt als öliger fester

BAD ORIGINAL 809813/1328

Rückstand zurückbleibt. Die Sublimation des Produkts bei i42^eC und 0,1 mm liefert weisse Kristalle vcm P» 153 bis 155^#C in einer Ausbeute, die im typischen Falle 120 mg (30 %) beträgt. Eine analysenreine Probe wird duroh Kristallisation aus einem Gemisch von Äthanol und Wasser und Resublimation erhalten; sie schmilzt bei 15* bis 156^eC.

Analyse: ^C1Q^H21^NO2

Berechnetι C 77,26 H 7,17 N *,7* % Gefunden: 77, *β 7,12 k

Eeispiel 13

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 12 werden die nachstehend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Baispiel 11 ausgezählten Produkte anstelle dee in Eeispiel 12 verwendeten Dioxols erhalten·

trans-10,1i-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(5-äthylaminopropyliden;-5H-dibenzoCa,d]cyclohepten

trans-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(>-fflethylaminopropyliden) 5H-dibenzoCa,d3cyclohepten

trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5-(3-methylaminopropjriiden;. 3-methylsulfonyl-5H-dibenzo Ca,d]cyclohepten ^rans-3-Chlor-IO,11-dihydro-10,11-dihydroxy-5-(3-metnyla=ino· pro pyliden)-5H-dibenzo la,d 3 cyclohepten «rans-i 0,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-3-dixnethylsulf ac , 3-nethylaminopropyliden)-5H-dibenzoLa,d3cyclohepten

- 35 -

^8AD 809813/1328

Beispiel 14

ois-10,11 -Diacetoxy-10,11 -dihydro-5- (3-diiaethylaiTii 5-hydroxy-5H-dibenzo Ca,d 3cyclohepten

3-Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid wird aus 4,86 g (0,2 g-Atom) Magnesiumspänen und 24,3 g (0,2 Mol) 3-DimethylaniriOpropylohlorid in 75 nl trockenem Tetrahydrofuran nach der Methode der US-Patentschrift 3 046 283 hergestellt. In einer Sticks~offataosphäre wird eine Lösung des Grignard-Reagens tropfenweise zu einer Suspension von 3O;o g (0,0925 Mol) cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo Ca,d3cyclol:«pter.T5-on in 60 ml 7etrahydrofuran unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad zugc^oben. Das Oemisch wird in der Kälte 2 Stunden gerührt, und die Hauptmenge des Lösungsmittels wird dann unterhalb 50°0 unter vermindertes Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in Benzol se lös:., und 30 ml Wasser werden unter Rühren und Kühlen zugegeben. Das Benzol wird abdekantiert und der gelatinöse Niederschlag wird durch Dekantieren mit siedendem Benzol gewaschen. Die vereinigten Benzolextrakte werden wiederholt mit O,5a-Citronensä'ure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakts unter vermindertem . Druck verbleibt eine gelbe glasartige Masse, die in 1 1 Cyclohexan extrahiert wird. Die Lösung wird von unlöslichem iiaterial abfiltriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Durch Kristallisation der zurückbleibenden Festsubstanz aus einem Oemisch von Äther und Hexan erhält man eine erste, 1 2,4 g

8 0 9 8 13/1328 ^{BAD 0R!GJNAL}

•3?

wiegende Fraktion von Produkt vom P - 135 eis 1J6°C. Sine zweite Fraktion von 8,1 g Produkt vom F β 132 bis 134*C wird aus der Kutterlauge erhalten. Eine analysenreine Probe schmilzt nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Xther und Hexan bei 134 bis 135°C.

Analyse:	C24H29NO5	05 '	H 7,	10	N 3,2K)
Berechnet:	C 70,	23	7,	09	3,37
Gefunden:	70,
Beispiel 1

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 erhält man die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung des Ketons von Beispiel 14 und des nachfolgend bezeichneten Grignard-Reagens.

Qrignard-Reagens

3-Diäthylaminopropylmagne s iumchlorid

3-(1-Pyrrolidyl)-propy!magnesiumchlorid

3-(1-Piperidy1)-propy1-magnesiumchlorid

3- (1-Xthyl-4-pi pyrazinyl)· propy!magnesiumchlorid

Produkt

cis-10,11-Diacetozy-5-(3-<i-.,.thylaminopropyl)-10,11-dihydro-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dJcyciohepten

cis-10,11-Diacetoxy-10,1 *-dihydro-5-hydroxy-5"{3-(1-pyrroliayl ] propy1]-5H-dibenzo.a,d 3 cyclehepten

cis-10,11 -Diacetoxy.-10,11 -dihydro-5-hydroxy-5-l3-(Ipiperidyl)-propylJ-5H-dibenzola,dlcyclohepten

cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-[3-(1-äthyl-4-piperazinyl)-propy1)-5-hydroxy-5H-diben2OCa,d]-cyclohepten

8AD ORIGINAL

809813/1328

H68339

Grignard-Reagens

J5-(4-Morpholiny1)-propylmagnesiumchlorid

2-(N-Äthy1-N-methylamino)« propy!magnesiumchlorid Produkt

cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dxhydro-5-hydroxy-5-C3-(4-inorpholinyl; propy1J-5H-dibenzo[a,d 3 eyelohepten

cis-10,11-Diacetoxy-I0,1i -dthydro-5-13-(N-äthyl-N-methylamino)-propy1]-S-hydroxy-SH-dibenzo[a,d}-cyclohepten

Eelspiel *\6

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 14 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung des Grignard-Reagenc von Beispiel 14 und des nachfolgend bezeichneten Ketons erhalten.

Keton

cis-10,11-Dihydro-10,11-dipropionyloxy-ijH-dibeiizo· [a,d]cyolohepten-5-on

cis-10,11-Dibutyryloxy-10,11-dihydro-SH-dibenzo-[a,d]oyclohepten-5-on

cis-10,11-Dibenzoyloxv-10,-11 -dihydro-SH-dibenzola^J-cyclohepten-5-pn

ois-10,11-Dicaproyloxy-I0,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on

oie-3-Chlor-IO,11-diacetoxy-10,Π-dihydro-5H-dibenzota,d3-cyclohepten-5-on Produkt

cis-10,11-Dihydro-5-(3-direthylaminopropyl)-10,11-diprom onyloxy-5-hydroxy-5H-di"c ;r*zoT r, d j cyclohepten

eis-10,11-DiOuöyryloxy-10/ ·-dihydro-5-(3^dIEeUiIyIaSiIiQPr¹C; /1 ,.-„ 5-hydroxy-5H-dibenzoCa,dJcyciohepten

eis-10,11-Dibenzoyloxy-10,11-dihydro-5-(3-diaethyiaainopropyl;-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten

cis-10,11-Dicaproyloxy-10,11-dihydro-5-("5-dinethylaQinoprcpyI'. 5-hydroxy-^H-dibenzo[a,dlcyclohepten

cis-^-C5ilor-10,11 -diacetoxy-' C," dihydro-5-(3-dinethylanineprop;1' 5-hydroxy-5H-di benzo ί a, d ] eye Ic.-*- hepten

- 38'-

09813/1328

_BAD

Keton Produkt

cis-10,11-Diacetoxy- eis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro·

10,11 -dihydro-J-methyl- 5-(3-dimethylaminopropyl)-5-

sulfonyl-5H-dibenzo[a,d3- hydroxy-ji-metnylsulfonyl-SH-di-

cyelohepten-5-on benzoCa,dloyclohepten

cis-10,11-Diacetoxy-10,11- · cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-

dihydro-3-dimethylsulf amoyl- 5- (3-dimethylaminopropyl)-5-

5H-dibenzo[a,d3oyolohepten- dimethylsulfamoyl-S-hyd

5-on dibenzo(a,d3cyclohepten

Beispiel 17

cis-10,11-Diacetoxy-10,11 -dihydro-5-O-dimethylarainopropyliden)- 5H-diben2o ί a, d 3 oyclohepten

Eine Lösung von 19,5 g(0,0475 Mol) oie-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,djcyclohepten in 200 ml Essigsäureanhydrid wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und das zurückbleibende 01 zwischen 0,5m-■ Citronensäure und Benzol verteilt. Naoh wiederholtem Waschen mit Benzol wird die wässrige saure. Schicht mit Natriumhydroxyd a-.-:alisch gecacht und die ölige Base in Benzol extrahiert. Beim Elna&.~.,fen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakts verbleibt aa,s Produkt als öliger Rückstand, der im typischen Fall 18,0 g (96,5 jt) wiegt.

Die Base kann durch Behandlung einer äthanolischen Lösung mit einer Lösung von Oxalsäure (10 £iger überschuss) in absolutem Äther In das Hydrogenoxalat übergeführt werden. Das cis-10,11-

BAD ORIGINAL 809813/1328

Diacetoxy-10,11 -dihydro-5- (25-dimethylaminopropy liden) Ia,d3oyolohepten-hydrogenoxalat fällt als weis se kristallin«; Festsubstanz aus« die nach einer Umkristallisation aus ein«m Gemisoh aus absolutem Äthanol und absolutem Äther bei 165 bis 166"C schmilzt ·

Analyse: O^

Berechnet: C 64,58 H 6,05 N 2,90 Gefunden: 64,31 5*84 2,79

Balsplel 18

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 17 werden die nachstehe..-aufgezählten Produkte unter Verwendung der in den Beispielen und 16 aufgezählten Produkte anstelle des in Beispiel "7 <. .rwendeten Dibenzocycloheptens erhalten·

cis-10,11-Diacetoxy-5-(2-diäthylaminopropyliäen)-10,11-dihydro-5H-dibenzo Ca,d]cyclohepten cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dinydro-5-f3-(1-pyrrolidyl)-propyliden)-5H-dibenzofa,d]cyolohepten cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-[3-(1-piperidyl)-propyliden 3-5H-dibenzo Ca,d]eyeiohepten cis-10,11-Diacetoxy-10.11-dihydro-5-[>-(1-äthyl-4-piperazinyl)-propylidenJ-SH-dibenzoIaidJcyclohepten cis-10,11 -Diacetoxy-10,11 -dihydro-5- CjJ- (4-morpholinyl) -propyliden 3 5H-di benzo Ea, d 3 cyclohepten

- 40 -

809813/1328 bad original

cis-10,11-Diacetoxy-10.11-dihydro-5-[3-(N-äthyl-N-me thy lamino)-propyliden]-SH-dibenzoIa,d]cyclohepten cis-10,11-Dihydrp-5-i5-^ircethylaminopropyliden)-10,1

cis-10,11-Dibutyryloxy-10,11-dihydro-5-(^-dimethylaminopropyllden) 5H-dibenzoIa,d 3 cyclohepten

cis-'i 0,11 -Dibenzoyloxy-10, 11 -dihydro-5- (j5-dimethylaminopropyliaen) 5H-dibenzo[a,d]cyclohepten

cis-10,ii-Dicaproyloxy-10,11-dihydro-5-(3-dinsethylaainopropyliden) 5H-dibenzo[a,dJcyclohepten

cis-3-C3ilor-10,11 -diacetoxy-10,11 -dihydro-5- (3-dimethylaE-^nc propyliden)-5H-dibenzo[a,dJcyclohepten

cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimethylaminopropyIiden)-3-mefchylsulfonyl-5H-dibanzoia,d]cyolohepten cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dimetnylaminopropyliden)-3-dinethylsulfamoyl-5H-dibenzola,dJoyclohepten

Beispiel 19

cis-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-(5-dimethylaminopropyliden)< 5H-dibenzo[a,d]oyclohepten

Eine Lösung von 1,6 g (0,00417 Mol) cis-10,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-< iiinethylan3inopropyliden)-5H-dibenzo Ea, d] cyclohepten und 1,6 g (0,024 Mol) Kaliumhydroxyd in 70 ml absolutem Methanol wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft und der .Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Der Niederschlag wird gesammelt, mit Wasser gewaschen und aus einem Gemisch aus Äthanol und Waaeer umkrietalli· siert. Man erhält so das Produkt in Form einer weissen kristallinen Pestsubstanz vom F- 173 bis 175⁰C in einer Ausbeute von

- 41 -

BAD ORIGINAL 809813/1328

1,05 β (81 /O. Eine gereinigte Probe aus einem anderen Versuch sohmilat bei 171 bis 17**C nach Sublimation bei 155⁰C und 0,05 nsn.

Analyse: C₂₀H₂^NO₂ Berechnet: C 77,64 H 7,49 N 4,55 £ Gefunden: 77,64 7,50 4,55 $

Eeisplel 20

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 19 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 18 angeführten Produkte anstelle des in Beispiel 19 verwendeten Dibenzocycloheptens erhalten.

cis-5- (J-DI äthylaniinopropyliden)-10,11 -dihydro-10,11 -dihydroxy-5H-dibenzoCa,dloyclohepten ois-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- [^- (1 -pyrrolidy 1) -propyliden] 5H-dibenzo[a,d3cyclohepten cis-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-[3-(1-piperidyl)-propyliden3-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten cis-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-C3-(l-äthy1-4-piperazinyl)-propylidenJ-5H-dibenzofa,d]cyclohepten cis-10,11-Dihydro-10,11-dihydroxy-5-[3-(4-morpholinyl)-propyliden]-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten cis-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- b- (N-äthyl-N-methylaaino) propyliden]-5H-dibenzo[a,d3cyclohepten ois-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (J-dime thylaiainopropy liden) 5B-dibenzo ί a, d 3 cyclohepten ois-3-Chlor-IO, 11 -dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (3-diiaethylaminopropy liden)-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten

- 42 -

809813/1328 BAD ORIGINAL

cis-10,11-Dihydro-IO, 11 -dihydroxy-5-(>-diJBe thy laminopropyliden) · 3-me thy lsulf onyl-ijH-dibenzoIa, d ] cy olohepten cis-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (>-diiEe thylaminopropyliden) · j$-din»thylsulfamoyl-5H-dibenzo Ca, d J cy olohepten

Beispiel 21

cis-5-C?-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyliden]-10,11-diaoefcoxy 10,H-dlhydro-SH-dibenzota^dlcyolohepten

Bine Lösung von 7,86 g (0,02 Mol) cis-10, iihydro-5-(j?-dime thylaminopropyliden )-5H-dibenzo [a, d ] cyclohepten in 40 ml trockenem Benzol wird tropfenweise innerhalb 90 Minuten zu einer Lösung von 8 ml Xthyl-chlorf ormiat in 20 ml trockenes Benzol unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird dann 2 1/2 Stunden unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen und Verdünnen mit 50 ml Benzol wird die Lösung mit 3n-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen. Das Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei cis-5-fXN-Carbäthoxy-NHBethylamino^propylidenJ-IG, . 1-diaoetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo[a,d]oyclohepten als öliger Rückstand verbleibt, der la typisohen Falle 7*85 g (87 %) wiegt.

Beispiel 22

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 18 angeführten 5-(2-Dlalkylaminopropyliden)-Produkte anstelle des in Beispiel 21 verwendeten Dibenzocycloheptene erhalten.

BAD ORIGINAL 809813/1328

cis-5-C3-(N-Carbäthoxy-N-äthylaiaino)-propyliden J-10, 1 IOiii-dihydro-SH-dibenzoCaidJcyelohepten

cis-5-C3-(N-Carbäthoxy-N-niethylamino)-propyliden]-10,1 i-dihydro-10/11-dipropionyloxy-SH-dibenzo[a,dJ-cyclohepten

ois-5- (3- (N-Carbäthoxy-N-methylamino) -propyliden 3 -10,11 -dibutyryloxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo Ca,d Jcyclohapten

cis-5-te-CN-Carbäthoxy-N-inethylainino)-propyliden 3-10,1': -<iibenzoyloxy-10,11-dihydro-SH-dibenzoCa,d]cyclohepten

cis-S-i^-iN-Carbäthoxy-N-inethylaininoJ-propylidenJ -" 0,"" -.1-oaproyloxy-10,11-dihydro-SH-dibenzoCa,d3cyclohepten

ois-5- ti- (N-Carbäthojcy-N-me thylamino ) -propyliden ] -3-chior -10,11-diaoetoxy-10,11-dihydro-SH-dibenzo[a,dJcyclohepten

cis-5-i^-(N-Carbäthoxy-N-methylainiiio)-propyliden3-10,'. . ».._£ce oxy-10,11 -dihydro-35-me thyl sulfonyl-5H-dibenz ο Ca, d 3 cyclchepten

cis-S-i^-CN-Carbäthoxy-N-methylaminoJ-propylidenl-'.0.1Ί -diacetoxy-10,11 -dihydro-3-dimethylsiilfamoyl-5H-dibenzο Ca., d J cyclohepten

Beispiel 23

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung des nachfolgend bezeichneten Halogenformiats anstelle des Äthyl-chlorforaiats erhalten.

Halogenformiat Produkt

Bsnzyl-chlorf onaiat cis-5- [3- (N-Carbobenzoxy-N-ine thyl-

anino)-propyliden]-10,11-diacetoxy-10,11-dihydro-SH-dibenzo ίa,d 3 ■ cyclohepten

Phenyl-chi orfonniat cis-5- (3-(N-Carbophenoxy-N-i3et*nyl·

anino)-propylidenJ-10,11-diacet-

oxy-10,11-dihydro-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten

Propyl-ohlorf ormiat cis-5- [3- (K-Carcopropox^· -Ά -me thyl

amino) -propyliden J -10,1". -diacetoxy-10,11-dihydro-SH-dibenao-Ca,d3cyclohepten

BAD ORIGINAL - 44 -

809813/1328

Beispiel 24

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in Beispiel 5 angeführten 8-(3-Dialkylarainopropyliden)-Produkte anstelle des öle-*0,11-Diacetoxy-10,11-dihydro-5-(3-dlmethylaminopropyliden)-^H-dlbenzo-[a,d3cycloheptene erhalten.

trans-8- [3- (N-Carbäthoxy-N-äthylamino ) -propyliden ] _T3a ,123-dihydro-a^-dimethyl-SH-dibenzoijJ, 4:6,7 Jcyclohepta i 1,2-4 j -1,3-dioxol

trans-8-[^- (N-Carbäthoxy-N-methylamino) -propyliden 3 -Ja^ ί 2ß-dihydro-8H-dibenzo[5,4:6,7 3cyclohepta[1,2-d 3-1> 3-dioxol

trans-8-[3- (N-Carbäthoxy-N-methylaraino)-propyliden3->*> "ί 23-dinydro-2-phenyl-8H-dibenzo C5,4:6,73cyoloheptal 1,2-d 3-1,3-dl

trans-8-C3-(N-Carba'thoxy-N-oethylamino)-propyliic-·-]-30, dihydro-2-methyl-8H-dibenzoC3,4:6_J73cyclohepta[i_>2-dJ-';, ^-

trans-2-Benzyl-8- [3- (N-carbäthoxy-N-iaethylamino) -propylucien 3 18HE46][i31

trans-8 - [3- (N-Carbäthoxy-N-nethylaciino) -propyliden 3 -3a, *" 23 -di hydro-2-äthyl-2-m9thy1-öH-dibenzo(3,4ι6,73oycloheptal1,2-d]-1,3-dioxol

trans-8- fj- (N-Carba'thoxy-N-methylamino)-propyliden 3 -3a. 12B-dihydro-2,2-diinethyl-6-methylsulf onyl-8H-dibenzo [3» 4:6,7 J cyclohepta[1,2-d3-1,3-dloxol

trans-8-[3-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)-propyliden 3-6-chlor-3a,12ß-dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibenzo13,416,73cycloheptaC1,2-d3 1,3-dioxol

trans-8-[3-(N-Carbäthoxy-N-methylamlno )-propyliden 3-3a, 12S-dihydro-2, 2-dimethyl-6-dimethylsulf amoyl-8H-dlbenzo [ 3, 416,7 3 cyclohepta h, 2-d 3-1, 3-<üoxol

-45-

BAD ORIGINAL 809813/1328

1Α68339

Beispiel 25

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 21 werden die nachTolgeni aufgezählten Produkte unter Verwendung von trans-3a_#123-Dihycro-2,2-dimethyl-8-(3-dimethylarainopropyliden)-8H-dibenzo [3,4:6,7 i cyclohepta[i,2-d3-1,3-dioxol anstelle des cis-10,11 -Diacetoxy-.O, M-dihydro-5-(3-dlaethylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a,d3cycle: ώ"tens und dea nachfolgend bezeichneten Halogenf ormiat anstelle des Äthy1-ohlorformiats erhalten.

Halogenformiat Produkt

Benzyl-chlorformiat ; trans-8-[3-(N-Carbotenao:·.■·-·:.

Eethylamino)-propylidan3-;-j 2£- dihydro-2,2-dimethyl-8H-dibenzot3,4:6,73cycloheptali,2-d3-1,3-dioxol

Phenyl-chlorf ormiat trans-8- [3- (K -Carbopherioxy-Ü-

methylaminoj-propylideni-^-/123-dihydro-2,2-dimethyl-8:-:-d*-^nzo-

diosol

Propyl-chlorf ormiat trans-8- [3- (N-Carbopropoxy-N-

inethylaniino)-prop7liden3-3^aJ ¹ dihydro-2,2-diiaathyl-8H-dibenzo

C3*4: 6> 7 3 eye lohepta [ 1, 2-d 3 -1,3 dioxol

Beispiel 26

ois-10,11 -Dihydro-10,1 i-dihydroxy-5- (3-nethylaininopropyl) dlbenzo[a,d3 cyclohepten

Sine Lösung von 2,8 g (0,0076 Hol) des in Beispiel 21 erhaltenen öligen Urethans und 2,5 g (0,04 Hol) Kaliumhydraxyd in 25 ml

- 46 -

809813/1328 BAD OBIGEM-

n-Eutylalkähol wird unter Rühren in einer Stickstoffs, tmo Sphäre 6 Stunden unter RUokfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand zwischen Benzol und Wasser verteilt. Nach Reextraktion der wässrigen Risse werden die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und dann mit 15 πα und 10 ml Anteilen 0,5m-Citronensäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und c_e ölige Base in Benzol extrahiert. Der gewaschene und getrocknet·= Benzolextrakt wird auf ein kleines Volumen eingeengt. Das als weisse kristalline Festsubstanz abgeschiedene Produkt wird gesaaaelt, mit Benzol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 1,05 £ (47 &) Substanz vom P = 1^rO bis 143⁰C. Das reine Frodukt aus erlern anderen Versuch schmilzt bei 143 bis 145⁰C nach wiederholten Kristallisationen aus Benzol und Gemischen von Äthanol ur Wasser.

Analyse: C.	l9H21N02	H 7*17	-	N 4,74
Berechnetι	C 77*26	7,18		4,59
Gefunden:	77,54
Beispiel 27

Nach der Arbeitsweise vcn Beispiel 26 werden die nachfolgend auf gezählten Produkte unter Verwendung der In den Beispielen 22 und 2^ angeführten Produkte anstelle dee In Beispiel 26 verwendeten urethane erhalten·

- 47 -

BAD QRtGtNAL

809813/1328

cis-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (J-äthylaminopropyliden)-5H-dibenzo [a, d 3 cyclohepten

cis-10,11-Dihydro-10,11 -dihydroxy-5-(3-methylaainopropyliden)-5H-dibenzoEa,d3cyclohepten

eis-3-3hlor-10,11 -dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (3-me th:^r:.£_nino propyliden)-5H-dibenzo [a,djcyolohepten

cis-10,11 -Dihydro-10,1 i -dihydroxy-5- (j-mathylaminopropyliaan)-^- methylsulfonyl-5H-dibenzo[a,d3eyolohepten cis-10,11 -Dihydro-10,11 dihydroxyjJdiffiethy aminopropyliden)-5H-dibenzoIa,d3cyelohepten

Beispiel 28

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 25 werden die nachfolgend aufgezählten Produkte unter Verwendung der in den Beispielen 24 und 25 angeführten Produkte anstelle des in Beispiel 26 verwendeten Urethans erhalten.

trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (5-äthylamlnopropi liden) 5H-dibenzoCa,d 3cyclohepten

trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (2-me thy laminop:ropyliden )-5H-dibenzo ί a, d 3 cyclohepten

trans-5-Chlor-i 0,11 -dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (3-jne thylamino- !»ropyliden )-5H-dibenz ο [ a ,d ] cyclohepten

trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-5- (3-cethylaminopropyliden ) 3-methylsulfonyl-5K-dibenzo[a,d 3 cyclohepten trans-10,11 -Dihydro-10,11 -dihydroxy-3-dime thylsulf aiaoyl-5-(5-nie thylaminopropyliden ) -SH-dibenzoTa, d 3 cyclohepten

- 48 -

809813/1328 BADORIGtNAL

Beispiel 29

ei s-10,11 -Dihydro-1Ö, 11 -dihydroxy-5- (3-dime thylanlnopi*opyl1.den ) · SH-dibenzotajdlcyolohepten

Eine Löeung von 1,06 β (0,00386 Mol) 5-(3-DiEetbylaniix.opropylidea)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten In 7 ml trockenem Benzol und 0,6 ml trockeneis Pyridln wird alt einer Lösung von 1,0 g (0,0039^ ;'Icl) Osmiumtetroxyd in 6 al trockenem Benzol behandelt· Das G-c -l~c_ wird bei Zimmertemperatur 10 Tage stehen gelassen. Die Lösung wird von dem abgeschiedenen schwarzen Niederschlag abdekantiert und die Festsubstanz einmal mit 25 ml Benzol durch Denkai- .v.rsa gewaschen. Die Benzollösung und die Waschflüssigkeit -..-erden durch Diatomeenerde filtriert. Niederschlag und Diatomeenerde werden vereinigt und In 60 ml 95 /£lgea Äthanol suspendiert und 45 Minuten mit 25 ml einer gesättigten wässrigen llatriu-sulfltiösun^ unter Rückfluss erhitzt. Nach Filtrieren des Gemlschs durcä Diatomeen» erde wird das Flltrat unter verminderten Druck eingedamp.* ' _J bis eich ein dunkles Ol absoheidet. Der Rückstand wird Bit elr.^a gleichen Volumen Wasser verdünnt, und die ölige Base vrird in Benzol extrahiert. Beim Eindampfen des gewaschenen und getrockneten Benzolextrakts verbleibt das Produkt als öliger fester Rückstand,, der 450 mg wiegt. Durch Reinigung durch Sublimation bei 155⁶C und 0,1 mm und Kristallisation des Sublimats aus einem Gemisch, von Äthanol und Wasser erhält man das Produkt als welsse kristalline Festsubstanz vom F » 172,5 bis 175,5*C In einer Ausbeute von 250 mg (20 JS).

- 49 -

BAD ORIGINAL

809813/1328

Analyses

Berechnet» C 77,64 H 7,49 2

Gefunden: 77,41 7,49 £

809813/1328 _BAD original

Claims (2)

U68339 P 14 68 559ο 7 8728 / N 61 821 Nerok ft Co0, Inc Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

OR" 0R^wt

in welcher bedeuten t

R und R* nledrig-Alkyl oder gemeinsam 1-Piperidyl, 1-Pyrrolldyl, 4-Morphollnyl oder l-niedrig-Alkyl-4-plperasinyl; und R* und R"¹ Acyl, wobei die Substituenten in 10 und 11 in eis-St el lung zueinander stehen, oder gemeinsam den Rest ^^Cl^ * wobei R¹⁷ und R^v Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten und die Sauerstoffatome in SttfLung 10 und 11 in trans-Stellung zueinander stehen.

2. Cie~lO,ll-diacttoxy-10 •ll-dlhydro»5->(3-dimethylaminopropyl)« 5-hydroxy-5H-dlbenso^i_#d7«oyolohepten ·

5· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennseiohnet, dass man eine Verbindung der allge~

- 51 - BAD ORIGINAL

809813/1328 NBKf Uhftrlbaeir (Αλ rf ι au. s turep**-* ++ * ***>

U68339

»einen Formel

mit einem Qrignard-Reagens der allgemeinen Formel HaIMgCH₂CHgCHgH^ , in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet und die Reste R und R* die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und das so erhaltene Orignard-Addukt hydrolysiert*

809813/1329

BAD ORIGINAL