AT272541B - Verfahren zur Herstellung von Benzindenen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von Benzindenen Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzindenen der allgemeinen Formel 
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 worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine    Cl-C5 -Alkylgruppe   und   Z'eine   Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel   CH(OR')   darstellt, wobei R2' Wasserstoff.

   C1-C5-Alkyl, C1-C6-Alkanoyl, Ben- 
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Carboxy-C-CC1-C5-Alkylendioxy-methylen, di-C1-C5-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, Tetrahydropyranyloxymethylen oder Phenyl-Cl-C-alkoxy-methylen bedeutet, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie Palladium, vorzugsweise Palladium auf Bariumsulfat als Träger, hydriert und das aus einem 

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 Isomerengemisch bestehende Hydrierungsprodukt oder ein daraus isoliertes   3act,   4a-Isomeres mittels einer Base, einer schwachen Säure oder einer verdünnten Mineralsäure äquilibriert und anschliessend oder gleichzeitig mittels einer Mineralsäure oder einer starken Base cyclisiert. 



   Die Verbindungen der Formel I sind 2,3,3a,4,5,7,8,9,9a,9b-decahydro-3a-methyl-7-oxo-1H- - benz [e]indene. Dies sind zum Teil bekannte Verbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden können. Sie enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 9a, 9b und 3a (und in Verbindungen mit    3-OR '-Substituenten   auch in Stellung 3). Sie   können demgemäss   in 8 bzw. 16 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die 9ass,   9ba,   3ass-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden. 



   Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die   9ass,9b&alpha;,3ass,3ss-Stereoisome-   ren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die (-)-Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlaufe oder am Schlusse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen   Formel II   können, soweit ihre Herstellung nicht beschrieben wird, nach dem in der belgischen Patentschrift Nr. 687996 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. 



   Unter der Bezeichnung"C-Cs Alkyl"sind im vorliegenden Zusammenhang niedere, geradkettige oder verzweigte, gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 5 C-Atomen zu verstehen, wie Methyl, 
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   oc-Äthoxyäthyl.-C-C-aIkanoyl* leitet sich von zweibasischen Carbonsäuren ab. Dementsprechend kann z. B. unter einer Carboxybenzoylgruppe der Acylrest von Phthalsäure verstanden werden.   
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 der Formel 
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 worin R1,   T'und Zt   dasselbe wie oben bedeuten, und die entsprechenden 3ass, 4ss-Stereoisomeren enthält, Äquilibrierung der Verbindungen der Formel III liefert Verbindungen der Formel 
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 mit der erwünschten 3aa,   4ss-Konfiguration.   



   Für die Äquilibrierung ist es nicht notwendig, das Gemisch der Stereoisomeren zu trennen. Die Äquilibrierung kann mit an sich bekannten Mitteln bewerkstelligt werden, z. B. durch Behandlung des   3aa, 4a-Hydrierungsprodukts   mit einer Säure oder einer Base. Als Basen kommen beispielsweise in 

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 Frage : Alkalimetallalkoxyde, wie Natriummethoxyd ; Alkalimetallhydroxyde, wie Kalzium-, Bariumoder Strontiumhydroxyd. Als Säuren kommen in Betracht ; niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure ; Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoffsäure oder verdünnte Salzsäure. Die Äquilibrierung kann auch mittels Chromatographie vorgenommen werden, z. B. unter Verwendung einer Kolonne mit basischen oder sauren Eigenschaften, wie einer Aluminiumoxyd-Kolonne. 



   Als Edelmetallkatalysator besonders bevorzugt ist ein   piger     Pd/BaSO-Katalysator.   Das Verhältnis von Katalysator beträgt vorteilhaft   1 : 1   bis 1 : 6 [Katalysator zu Substrat Ein besonders günstiges Verhältnis ist ungefähr 1 : 3. 



   Als Lösungsmittel für die Hydrierung kommen Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol ; Ketone, wie Aceton oder Methyläthylketon ; Carbonsäureester, wie   Äthylacetat ;   Äther, wie Diäthyl- äther oder Tetrahydrofuran ; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol in Betracht. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und führt die Hydrierung unter neutralen Reaktionsbedingungen und Raumtemperatur durch. 



   Je nach den Hydrierbedingungen können die Gruppen Z und T der Verbindungen II modifiziert werden. So können   z. B.   in der Gruppe Z befindliche nieder-Alkoxy-nieder-alkyl-gruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden. Des-   gleichen können in der Gruppe T   befindliche Phenyl-nieder-alkoxy-gruppen oder der Tetrahydropyranyloxyrest abgespalten werden unter Ausbildung der Hydroxymethylengruppe. 



   Die Verbindungen der Formel IV werden schliesslich zu den gewünschten Endprodukten der Formel I cyclisiert. Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Äquilibrierung verwendete Mittel, d. h. Cyclisierung und   Aquilibrierung   können gleichzeitig erfolgen, in welchem Falle eine Verbindung der Formel III mit einem Äquilibrierungs-Cyclisierungsmittel behandelt wird. In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die Äquilibrierung gesondert vorgenommen wird. 



   Beispiele von sauren Cyclisierungsmitteln sind die oben erwähnten Mineralsäuren. Beispiele von basischen Cyclisierungsmitteln sind Alkalimetallhydroxyde und Alkalimetallalkoxyde, insbesondere Alkalimetallalkoxyde. Die Cyclisierung unter sauren Bindungen erfolgt zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, die Cyclisierung unter basischen Bedingungen vorteilhaft bei Raumtemperatur. 



   Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Rings in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel   1 : 7, 15 g dl-1- (5,   6,7, 7a-Tetrahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxoindan-4-yl)-   - pentanon- (3)-äthylenketal   werden in 210 ml absolutem Äthanol gelöst und unter Zugabe von 2, 36 g 
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 sung wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Das verbleibende Öl wird in 81 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 8,9 ml 1 N Natriummethoxyd in Methanol versetzt und das Gemisch bei 200 unter Stickstoff 15 min gerührt. Man erhält so eine Lösung enthaltend das Äthylenketal von   dl-1- (3aB, 413,   5,6, 7,   7a-Hexahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon- (3) und   des Äthylenketals von dl-   - 1- {3aa., 413,   5,6, 7,   7a-Hexahydro-lss-hydroxy-7a8-methyl-5-oxoindan-4-yl) -pentanon- (3).

   Eine Lö-   sung von 87 ml 2 N Salzsäure und 135 ml Wasser wird dann zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und unter Stickstoff 5ham Rückfluss erhitzt, dann 12 h bei 200 gehalten, hierauf auf 50 abgekühlt, neutralisiert (mit ungefähr 8,3 ml 50%iger Na triumhydroxydlösung), dann mit Äthylacetat extrahiert und mit gesättigter   NaCl-Lösung   gewaschen. Die Lösung wird getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. 



    Das verbleibende Öl wird   in 150 ml Äther gelöst und die Lösung 15 min mit 50 ml einer gesättigten Natriumbisulfitlösung gerührt. Die Ätherschicht wird abgetrennt und diese Behandlung mehrmals wiederholt. Die Ätherschicht wird schliesslich abgetrennt, gewaschen, getrocknet und filtriert und im Vakuum eingedampft. Man erhält so nach Chromatographie an Magnesia-Silicagel kristallines dl-2,3, 3a, 4, 5, 
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   Beispiel 2 : 6,54 g dl-1- (5, 6,7,   7a-Tetrahydro-lss-tetrahydropyranyloxy-7ass-methyl-5-oxo-   indan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal werden in 165 ml absolutem Äthylalkohol bei 230 und Atmosphärendruck in Gegenwart von 1, 96 g 10%igem Pd/BaSO4-Katalysator hydriert. Die Hydrierung dauert 
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 (3aa, 4a,0, 1 N Natriummethoxyd in Methanol gelöst. Die resultierende Lösung wird unter Stickstoff bei 200 15 min gerührt. Man erhält so eine Lösung von   dl-1-(3a&alpha;,4ss,   5,6, 7,   7a-Hexahydro-lss-hydroxy-7ass-   -methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal. Diese Lösung wird dann unter Stickstoff 5 h mit wässeriger 1 N Salzsäure zum Rückfluss erhitzt.

   Man erhält so rohes dl-2,3, 3a, 4,5, 7,8, 9, 9ass,   9ba-   
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6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz [elinden.sulfinyl-carbanion-Lösung hergestellt werden. 



   Beispiel 3 :   8g dl-l- (5,   6,7,   7a-Tetrahydro-10-hydroxy-7a0-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pen-     tanon- (3)-äthylenketal,   gelöst in 210 ml absolutem Äthanol,werden katalytischhydriert[2,36 g   lediger   Pd/BaSO-Katalysator, Raumtemperatur, 3 atm]. Nach 1 h werden weitere 2,36 g Katalysator zugesetzt und die Hydrierung wird 30 min weitergeführt. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Man erhält ein öliges rohes Hydrierungsprodukt enthaltend dl-   1-.   (3aa, 4a, 5,6, 7, 7a-Hexahydro-1ss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pentanon-(3)-äthylenketal.   8, 15   g des so erhaltenen rohen Hydrierungsprodukts werden in 90,5 ml Methanolgelöstund 9, 95 ml einer 1 N Lösung von Natriummethoxyd in Methanol zugesetzt.

   Das Gemisch wird gerührt 
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 man auf einmal 98 ml 2 N Salzsäure und 171 ml Wasser. Das resultierende Gemisch wird dann 5 h zum Rückfluss erhitzt, dann neutralisiert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Natriumbisulfitlösung und mit gesättigter   NaCl-Lösung   gewaschen, dann getrocknet und eingedampft. Man erhält so rohes dl-2,3, 3a, 4,5, 7,8, 9,   9ass,     9ba-Decahydro-3ass,   6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz[e]inden. Das rohe Produkt wird in 150 ml Äther gelöst und mit 50 ml Natriumbisulfit gewaschen. Die wässerige Phase wird abgetrennt und die Behandlung mit Äther und Natriumbisulfit zweimal wiederholt. 



  Die resultierende Ätherlösung wird dann gewaschen, getrocknet und bei 350 im Vakuum eingedampft. 



  Der Rückstand wird chromatographiert [Aluminiumoxyd, Benzol als Eluierungsmittel]. Man erhält so dl-2,3, 3a, 4,5, 7,8, 9,9ass,   9b&alpha;-Decahydro-3ass,6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz[e]inden   vom Schmelzpunkt 125 bis 129, 50 (Sintern ab   ze  
Beispiel 4 : 4 g dl-1-(5, 6,7,   7a-Tetrahydro-lss-hydroxy-7ass-methyl-5-oxoindan-4-yl)-pen-   tanon-(3)-äthylenketal in 210 ml absolutem Äthanol werden katalytisch hydriert[1g 10%iger Pd/BaSO4Katalysator, Raumtemperatur, 3, 4 atm, Schüttelautoklav, 3 h J. Aufarbeitung wie in Beispiel 3 lie- 
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 [e]inden.fluss erhitzt und zu diesem Zeitpunkt eine 100 ml Portion entnommen. Der restliche Teil der Reaktionsmischung wird weitere 90 min zum Rückfluss erhitzt. 



   Die genannte 100 ml Portion wird auf 50 abgekühlt, neutralisiert und die neutralisierte Mischung mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden gewaschen und bei 50 60 h stehengelassen. 



   Diejenige Portion des Reaktionsgemisches, welche 5   h unter Rückfluss   gehalten worden war, wurde auf gleiche Weise aufgearbeitet, wie für die 210 min-Portion beschrieben und die resultierende Ätherlösung bei 50 60 h stehengelassen, dann mit gesättigter Natriumbisulfitlösung und gesättigter Kochsalz- 
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    3, 3a,äthanolischer   Salzsäure cyclisiert [Rückfluss, 15 min, unter Stickstoff]. Man erhält eine Mischung, die vor allem   dl-2, 3, 3a, 4, 5, 7, 8, 9, 9ass, 9bct-Decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss- (tert.-butoxy)-7-oxo-     - benz [e]inden enthält.   Die Mischung wird in 3 ml Trifluoressigsäure gelöst und 1 h bei 00 gerührt.

   Die Trifluoressigsäure wird anschliessend entfernt und das erhaltene   dl-2, 3, 3a,   4,   5, 7, 8,   9, 9ass, 9ba-Decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-1H-benz[e]inden kristallisiert. Schmelzpunkt 119 bis 1270 (Sintern bei   114 ).   



   Die Ausgangsverbindung kann durch   Umsetzung von d, 1-7, 7a-Dihydro-lss- (tert.-butoxy)-7ass-   methyl-5 (6H)-indanon und 2-(2-Bromäthyl)-2-äthyl-1,3-dioxolan in Gegenwart von Natriumhydrid hergestellt werden. 



     Beispiel 8 :   2, 84 g (+)-1- (5, 6,7,   7a-Tetrahydro-lss-tetrahydropyranyloxy-7ass-methyl-5-oxo-     indan-4-yl)-pentanon- (3)-äthylenketal   werden in 150 ml absolutem Äthanol in 2 gleichen Portionen 
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 neuer Katalysator (480 mg) zugefügt. Nach weiteren 10 min ist die Hydrierung beendet. Die Lösung wird filtriert, das Filtrat eingedampft, worauf man ein Gemisch erhält, das die Hydrierungsprodukte, 
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 verloren. 



   2, 2 g dieses Gemisches werden in 40 ml Methanol gelöst, das 350 mg Natriummethoxyd enthält. 



  Das Gemisch wird unter Stickstoff bei 200 15 min gerührt. Dann wird eine Lösung von 37 ml 2 N Salzsäure und 65   ml   Wasser auf einmal zugesetzt. Die Mischung wird 5 h unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt, dann auf 50 abgekühlt und mit 50%iger Na triumhydroxydlösung neutralisiert. Der Alkohol wird abgedampft und die wässerige Lösung mit Äthylacetat und Äther extrahiert. Die organischen Extrakte werden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Sie ergeben einen etwas öligen Festkörper, welcher zwischen Äther und   Petroläther   verteilt wird. Die im Lösungsmittel lösliche Fraktion wird verworfen und der feste Rückstand aus Äther umkristallisiert. Man erhält so   (-) - 2,   3,3a, 4,5, 7,8, 9, 9ass,   9ba-   
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   Die Mutterlauge des ersten Kristallisats wird eingeengt. Nach 16 h erhält man ein zweites Kristal-   lisat von (-) - 2, 3,   3a, 4,5, 7,8, 9, 9ass,   9ba-Decahydro-3ass, 6-dimethyl-3ss-hydroxy-7-oxo-lH-     - benzlejinden   vom Schmelzpunkt 162 bis 1650. 



   Aus der verbleibenden Mutterlaugeerhält man weitere Mengen an dieser Substanz vom Schmelzpunkt 156 bis 1640. 



   Die Ausgangsverbindung kann dadurch hergestellt werden,   dass man d, 1-7, 7a-Dihydro-1B-hy-     droxy-7ass-methyl-5 (6H)-indanon   in das Hydrogenphthalat überführt, dieses Racemat über das Brucinsalz spaltet, aus dem   (+)-Hydrogenphthalat   die Base freimacht und diese in den 1-Tetrahydropyranyl- äther überführt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von Benzindenen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 EMI6.2 EMI6.3 EMI6.4