AT284354B - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 worin   R.   ein Wasserstoffatom oder eine    Cl 5-Alkylgruppe   und Z'eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel   CH (OR.) darstellt,   wobei R'2 Wasserstoff, C1-5Alkyl, C1-6-Alkanoyl, Benzoylo, Nitrobenzoyl, Carboxy-Cl alkanoyl Carboxybenzoyl, Trifluoracetyl oder Camphersulfonyl; m 1 oder 2;

   und    R4'falls   m = 2 ist,    Cl-s-Alkyl   und, falls m = 1 ist, C2-5-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, vorzugsweise auf Bariumsulfat als Träger, hydriert und das aus einem Isomerengemisch bestehende Hydrierungsprodukt oder ein daraus isoliertes   3aa, 4a-Isomeres   der Formel V 
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 worin   1\,     R   m und Z'die obige Bedeutung haben und T'eine Gruppe der   Formel-C (X') =CH-,   -C(OR)3=CH- oder -Q'-CH2- darstellt, wobei   R3für   C1-5-Alkyl, X' für Brom, Chlor oder Jod steht und Q' Carbonyl, niederes Alkylendioxymethylen,

   di-nieder-Alkoxymethylen   oder Hydroxymethylen   bedeutet, mittels einer Base, einer organischen oder verdünnten Mineralsäure äquilibriert und die erhaltenen Verbindungen der Formel 
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 worin   R,R m. T* und Z* die   oben angegebenen Bedeutungen haben, anschliessend oder gleichzeitig mittels einer Mineralsäure oder einer starken Base cyclisiert. 



   Die Verbindungen der Formel I sind   3a-Alkyl-7-oxo-1,     2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-decahydro-7H-     benz[e]indene bzw. 8ass-Alkyl 4,4ass,4b&alpha;,5,   6,7, 8,8a,   9, 10-decahydro- (3H)-phenanthrone.   Diese Verbindungen können als Zwischenprodukte zur Herstellung von Steroiden verwendet werden. Die genannten Benz [e]indene beispielsweise enthalten Asymmetriezentren in den Stellungen 9a, 9b und 3a (und in Verbindungen mit   3-0Rrz -Substituenten   auch in Stellung 3). Sie können demgemäss in 8 bzw. 16 stereoisomeren Formen auftreten. Nach dem erfindungsgemässen Verfahren können die   9ass, 9b&alpha;,   3ass-Stereoisomeren und deren optische Antipoden bzw. die entsprechenden Racemate erhalten werden. 



   Im Falle, dass der 3-Substituent keine Oxogruppe ist, können die 9ass,3ass,3ss-Stereoisomeren, deren optische Antipoden und das entsprechende Racemat erhalten werden. Besonders bevorzugte Endprodukte des erfindungsgemässen Verfahrens sind die (-)-Enantiomeren. Diese können dadurch erhalten werden, dass man von optisch reinen Ausgangsmaterialien ausgeht oder dadurch, dass man im Verlauf oder am Schlusse der Synthese eine Trennung in die optischen Antipoden vornimmt. 



   Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen. Sie können dadurch gewonnen werden, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin   R1   die obige Bedeutung besitzt und V   eine Gruppe der Formel-CO-CH=CH -C (X') =CH-CHj-X,     - C (ORg) =CH-CH -X oder-Q-CH ;-CH ;-X   darstellt, wobei % niederes Alkyl darstellt und Q Carbonyl,   niederes Alkylendioxymethylen, di-nieder-Alkoxy-methylen, Hydroxymethylen, nieder-Alkoxy-methy-    len oder   Phenyl-nieder-alkoxymethy1en   bedeutet, X für Chlor, Brom, Jod, Tosyloxy oder Mesyloxy und   X'für   Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt. (Vgl. z. B. die belgische Patentschrift Nr. 724817). 



   Unter der Bezeichnung "nieder" sind Gruppen zu verstehen, die 1 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten. 



   Unter der Bezeichnung "Nitrobenzoyl" sind Benzoylgruppen mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten zu verstehen, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl oder 3, 4-Dinitrobenzoyl. Die Bezeichnung "Car- 
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 dass die Hydrierung der Verbindungen der Formel II zweckmässig im Sinne der Transhydrierung (mit Bezug auf die beiden Ringe der Verbindungen   ll)   geführt wird. Man verwendet z. B. Palladium, Rhodium, Iridium oder Platin als Katalysatoren. Die Edelmetallkatalysatoren können mit oder ohne Träger verwendet werden. Als Träger kommen die üblichen Materialien in Frage. Geeignet ist z. B. Palladium auf Bariumsulfat ; besonders bevorzugt ist ein   10o/oiger Pd/BaSO, -Katalysator.   Das Verhältnis von Katalysator zu Substrat ist nicht kritisch und kann variiert werden.

   Es ist jedoch vorteilhaft, ein Gewichts- 
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1gefähr   1 :   3. 



   Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel seien   erwähnt : Alkanole,   z. B. niedere Alkanole, wie Methanol, Isopropanol oder Octanol ; Ketone, z. B. niedere Alkylketone, wie Aceton oder   Methyläthylketon ; Ester   von Carbonsäuren, z. B. niedere Alkylester niederer   Alkancarbonsäuren,   wie   Äthylacetat ;   Äther z. B. niedere Alkyläther,   wie Diäthyläther,   oder Tetrahydrofuran ; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol oder Benzol. Bevorzugt verwendet man ein Alkanol als Lösungsmittel und führt die Hydrierung unter nicht-sauren Bedingungen durch. Geeignet sind neutrale Reaktionsbedingungen.

   Die Hydrierung kann bei Atmosphärendruck oder bei Drucken unter oder über   Atmosphärendruck, beispielsweise bei einem Druck bis zu   50 atm, vorgenommen werden. Vorzugsweise hydriert man bei Raumtemperatur ; doch kommen auch Temperaturen unterhalb oder oberhalb Raumtemperatur in Frage. 



   Je nach den Hydrierbedingungen können die Gruppen Z und T der Verbindungen II modifiziert werden. So können z. B. in der Gruppe Z befindliche nieder-Alkoxy-nieder-alkylgruppen oder der Tetrahydropyranylrest unter den oben beschriebenen Hydrierungsbedingungen abgespalten werden. Desgleichen können in der Gruppe T befindliche Phenyl-nieder-alkylgruppen oder der Tetrahydropyranylrest abgespalten werden unter Ausbildung der Hydroxymethylengruppe. 



   Für die   Äqui1ibrierung   ist es nicht notwendig, das Enantiomerengemisch zu trennen. Als Basen für die Äquilibrierung kommen beispielsweise in Frage : Alkalimetallalkoxyde, wie   Natriummethoxyda   Alkalimetall-und Erdalkalimetallhydroxyde, wie Kalzium-,   Barium- oder Strontiumhydroxyd.   Als Säuren kommen in Betracht : niedere Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure,   Propionsäure ;   Mineralsäuren, wie verdünnte Bromwasserstoffsäure oder verdünnte Salzsäure. 



   Das Cyclisierungsmittel kann vom selben Typ sein wie das zur Äquilibrierung verwendete Mittel und deshalb brauchen Cyclisierung und Äquilibrierung nicht in zwei getrennten Verfahrensschritten durchgeführt zu werden, sondern können gleichzeitig erfolgen, in   welchem Falle eine Verbindung der Formel VI   mit einem   Äquilibrierungs-Cyclisierungsmittel   behandelt wird. 



   In der Regel werden jedoch bessere Ausbeuten erhalten, wenn die    quilibrierung   gesondert vorgenommen wird. 



   Welches Cyclisierungsmittel am besten geeignet ist, hängt bis zu einem gewissen Grade von den in der Verbindung V vorhandenen T'-Gruppen ab. Enthält z. B.   T'eine Ketalgruppe.   dann kann es zweckmässig sein, ein saures Cyclisierungsmittel zu verwenden, da dann die Ketalspaltung   und der Ringschluss   gleichzeitig erfolgen. Anderseits kann zunächst Ketalspaltung mit milden sauren Mitteln vorgenommen werden, d. h. unter Bedingungen, die noch keine Cyclisierung bewirken. Nach dieser selektiven Ketalspaltung kann dann cyclisiert werden, entweder mit stärker sauren Mitteln oder mit basischen Mitteln.

   In jenen Fällen, wo die Verbindung der Formel V in der Seitenkette eine   Enoläther- oder   eine Enolhalo- 
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 diesen Bedingungen auch der Substituent in 3-Stellung der Butenylgruppe hydrolysiert wird, wobei das zur Cyclisierung geeignete enolische Zwischenprodukt resultiert. Zu diesem Zweck eignen sich Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Phosphorsäure. In jenen Fällen, wo 

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 wie unter basischen Bedingungen erfolgen. In jenen Fällen, wo die Seitenkette eine Hydroxygruppe enthält, wie z. B. in Verbindungen mit Q'= Hydroxymethylen, ist es zweckmässig, vorgängig der Cycliserung die Hydroxygruppe zur Oxogruppe zu oxydieren, was auf an sich bekannte Weise, z. B. durch Oxydation mit Chromsäure, durchgeführt werden kann.

   Beispiele von basischen Cyclisierungsmitteln sind   Alkalimetallhydroxyde und   Alkalimetallalkoxyde, insbesondere   Alkalimetall-nieder-alkoxyde.   Die Cyclisierung unter sauren Bedingungen kann bei Raumtemperatur, darüber oder darunter durchgeführt werden. Es ist zweckmässig, bei erhöhten Temperaturen zu arbeiten. Die Cyclisierung unter basischen Bedingungen kann ebenfalls bei Raumtemperatur, darunter oder darüber bewerkstelligt werden. In der Regel ist es vorteilhaft, etwa bei Raumtemperatur zu arbeiten. 



   Die Verbindungen der Formel I können durch Angliederung des Steroid-A-Ringes in tetracyclische Steroide übergeführt werden, z. B. durch Kondensation mit Methylvinylketon nach an sich bekannten Methoden. 



   Die Spaltung von Racematen zwecks Gewinnung der optischen Antipoden kann nach an sich bekannten Methoden vorgenommen werden. Racemate, in denen das Symbol Z   eine Hydroxymethylen-   gruppe oder eine in Hydroxymethylen überführbare Gruppe (wie z. B. die Carbonylgruppe), oder eine verätherte oder veresterte Hydroxymethylengruppe bedeutet, können z. B. durch Umsetzung mit einer di-basischen Säure unter Bildung des entsprechenden sauren Halbesters gespalten werden. Beispiele von di-basischen Säuren sind : Oxal-, Malon-, Bernstein-, Glutar-,   Adipin- und Phthalsäure.   Der so gebildete saure Halbester kann dann mit einer optisch aktiven Base, wie z. B.   Brucin,   Ephedrin, Chinin, zu einem Salz umgesetzt werden. Die resultierenden diastereomeren Produkte können dann getrennt werden.

   Die Hydroxymethylengruppe kann auch mit einer optisch aktiven Säure, wie z. B. Camphersulfonsäure, verestert werden und die resultierenden diastereomeren Ester können dann getrennt werden. Die optischen Antipoden können aus den getrennten Salzen bzw. Estern nach an sichbekannten Methoden regeneriert werden. 



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   274 mg   7ass-Äthyl-4- (3, 3-äthylendioxybutyl)-lss-tert.-butoxy-5-oxo-5, 6,   7,7a- - tetrahydroindan werden in 25 ml Äthanol gelöst und über 83 mg   eines100/0Palladium/Bariumsulfat-Ka-   talysators hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Nach Abfiltrieren des Katalysators und   Eindampfen der Lösung erhält man 7ass-Äthyl-4- (3, 3-äthylendioxybutyl)-lss-tert.-butoxy-5-oxo-per- hydroindan. v max = 1710 cm (Chloroform).   



   Das so erhaltene Gemisch von C/D-cis und   C/D-trans-Reduktionsprodukten   wird in 5 ml 0, IN Natriummethoxyd 15 min unter Stickstoff bei   20    äquilibriert. Das   Reaktionsgemisch wird dann durch 5stün-   diges Erhitzen zum Rückfluss in 10 ml IN Salzsäure in Methanol/Wasser hydrolysiert und cyclisiert zu   dl-3ass -Äthyl-3 ss-hydroxy-7 -oxo-1, 2, 3, 3a, 4,   5,   8, 9, 9ass, 9b a-decahydro-7H-benz [e]inden,   das nach   chromatographischer Reinigung bei 143-50 schmilzt ; \max 239 mu (e 15, 300) ; vmax 3500, 1660 und und 1620 cm -1 (KBr-Tablette).    



   B e i s p i e l 2: 55,9 dl-4ass-Äthyl-1-(3,3-äthylendioxy-pentyl)-5ss-tert.-butoxy-2-oxo-2, 3,4,   4a, 5, 6, 7, 8-octahydronaphthalin (600/0ig, gemäss Gaschromatographie)   werden in 450 ml Äthanol über 16 g 10% Palladium/Bariumsulfat-Katalysator hydriert, bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wird. Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat auf 250 ml konzentriert. Man setzt dann 60 ml 3N Salzsäure zu und erhitzt die Lösung 3 h zum   Rückfluss,   kühlt und neutralisiert mit 3N Natriumhydroxyd. Das Lösungsmittel wird verdampft und das Produkt durch Extraktion mit Äthylacetat isoliert.

   Kristallisation aus Äther liefert 7, 4 g.   dl-8ass-Äthyl-8-hydroxy-1-methyl-4,4ass,4b&alpha;,   5,6, 7,8, 8a, 9,   10-decahydro-     - 2 (3H)-phenanthron,   das nach Umkristallisation aus Aceton, Hexan und wässerigem Isopropanol bei 142 bis 144  schmilzt. 



   B e i s p i e l 3: dl-7ass-Äthyl-4-(3,3-äthylendioxypentyl)-1ss-tert,-butoxy-5-oxo-5, 6,7, 7a-tetrahydroindan wird mittels des   Hydrierungs- und Cyclisierungsverfahrens   von Beispiel l in   dl-3a 8-Äthyl-   
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2, 3, 3a, 4,Kristallisation aus Aceton-Hexan schmilzt die Verbindung bei 151 bis 1530. Bei der Chromatographie des   Rohproduktes fällt eine kleine Menge dl-3a S-Äthyl-3 ss-tert.-butoxy-6-methyl-7-oxo-l, 2, 3, 3a, 4, 5, 8,      9,9ass,9b&alpha;-decahydro-7H-benz[e]inden   an, das bei 120 bis 1210 schmilzt (aus Hexan). 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 EMI5.6 EMI5.7 <Desc/Clms Page number 6> worin R1, R, m, T'und Z'die oben angegebenen Bedeutungen haben, anschliessend oder gleichzeitig mittels einer Mineralsäure oder einer starken Base cyclisiert.

   2. Verfrahren nach patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II als Ausgangsprodukt verwendet, worin R Wasserstoff, R Äthyl und m = 1 ist. Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : DT-PS 954248