DE19941211A1

DE19941211A1 - Herstellung von Dibenzosuberenon-Derivaten durch katralytische Dehydrierung

Info

Publication number: DE19941211A1
Application number: DE19941211A
Authority: DE
Inventors: Stefan Lambrecht; Horst Surburg
Original assignee: Haarmann and Reimer GmbH
Current assignee: Haarmann and Reimer GmbH
Priority date: 1999-08-30
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2001-03-08
Also published as: AU7278800A; US6617473B1; AU766973B2; BR0013709A; WO2001016065A1; KR20020025238A; EP1214283A1; JP2003508359A; MXPA02002146A; HK1049654A1; CN1372536A

Abstract

Substituierte Dibenzosuberenone werden durch katalytische Hydrierung aus Dibenzosuberon hergestellt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Herstellungsverfahren für Dibenzosuberenon-Derivate durch katalytische Dehydrierung von Dibenzosuberon-Derivaten.

Dibenzosuberenon (5H-Dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on) ist ein wichtiger Rohstoff zur Herstellung von Pharmawirkstoffen.

Dibenzosuberenon wird in der Pharmaindustrie als Ausgangsmaterial für verschie dene Pharmawirkstoffe verwendet. Diese Wirkstoffe sind z. B. Amitriptyline und Nortriptyline (E. Mutschier Arzneimittelwirkungen, 6. Aufl., Wiss. Ver.-Ges., Stuttgart, 1991). Es besteht daher ein stetiger Bedarf an Dibenzosuberenon sowie dessen Derivaten.

Dibenzosuberenon kann beispielsweise durch Bromierung von Dibenzosuberon mit N-Bromsuccinimid und Eliminierung des bromierten Zwischenproduktes erhalten werden (GB 2132618, US 3,448,102). Die Bromierung kann auch mit Brom durchgeführt weden (D. Hellwinkel, T. Becker Chem. Ber. 1989, 122, 1595-1597). Für die Debromierung sind ebenfalls unterschiedliche Möglichkeiten bekannt. Beispielsweise kann mit Natriumselenit (K. Yanada, R. Yanada, H. Meguri J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1990, 730-732) oder mit Chromdichlorid (US 3,836,585) debromiert werden.

Weitere Herstellmöglichkeiten für Dibenzosuberenon verlaufen z. B. photochemisch (H. Garcia, M. Mirand, F. Mojarrad, M.-J. Sabater Tetrahedron 1994, 50, 8773-8780) oder mit einer komplexen Molybdän-Verbindung (M. Bonchio, V. Conte, F. DiFuria, T. Carofiglio, F. Magno, P. Pastore J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 1993, 1923-1936).

Diese bekannten Herstellungsmethoden sind aber unvorteilhaft. So werden kritische Ausgangsmaterialien, wie z. B. Brom oder Natriumselenit, eingesetzt, die Ausgangs materialien sind nicht kommerziell ausreichend verfügbar oder teuer in der Her stellung, die Ausbeuten bei den Umsetzungen sind unzureichend, die Reinheit des Produktes ist schlecht (z. B. Restgehalt an organischen Halogenverbindungen), die Reaktion ist großtechnisch nicht durchführbar oder die Ausgangsmaterialien sind gefährlich in der Handhabung.

Als Herstellungsmöglichkeit für Dibenzosuberenon-Derivate ist die Dehydrierung von Dibenzosuberon-Derivaten zwar an sich bekannt (M. Nogradi, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1978, 98, 393). Es wird aber kein Wasserstoffakzeptor verwendet, so dass es sich hier um eine Disproportionierung des Ausgangsmaterials handelt. Der Verlust an Edukt ist deshalb hoch und die Ausbeute gering.

Mit der vorliegenden Erfindung gelang es, die genannten Nachteile zu überwinden, und ein technisch günstiges Verfahren bereit zu stellen.

Es wurde eine Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzosuberenonen der Formel

worin
R¹ bis R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Iod, Brom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen substituierten Arylrest, einen substitu ierten Hetarylrest, oder eine der Gruppen

X-R¹², X-C(=O)-Y-R¹¹

bedeutet, in der
R¹¹ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R¹² einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X und Y gleich oder verschieden sind und für

-O-, -N(H)-, -S-, -N(R¹³)- stehen,

wobei
R¹³ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht,
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel

worin
R¹ bis R¹⁰ wie oben definiert sind
katalytisch dehydriert werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im Vergleich zu den bekannten vorteilhaft. Es ist bei Verwendung problemloser Reagenzien unproblematisch in der Durchführung. Außerdem werden kommerziell erhältliche Ausgangsmaterialien verwendet und im Produkt sind keine unerwünschten halogenhaltigen Nebenkomponenten vorhanden.

Geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste (R¹ bis R¹³) ent halten im allgemeinen 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Im einzelnen seien die folgenden Reste genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, iso-Hexyl, Heptyl, iso-Heptyl, Octyl und iso-Octyl. Bevorzugt sind Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl.

Geradkettige oder verzweigte aliphatischen Acylreste (R¹ bis R¹²) enthalten im allgemeinen 1 bis 8, bevorzugt 1 bis 6, insbesondere bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoff atome. Bevorzugt sind: Acyl, Propionyl, Butyryl, iso-Butyryl.

Arylreste sind im allgemeinen aromatische, cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 6 Kohlenstoffatomen. Es ist möglich, dass mehrere, z. B. 2 oder 3 der Reste zu einem Rest kondensiert sind. Bevorzugt sind: Phenyl, Naphthyl.

Hetarylreste sind im allgemeinen aromatische, cyclische Kohlenwasserstoffreste mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren, bevorzugt einem Heteroatom. Heteroatome können beispielsweise Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, bevorzugt Stickstoff sein. Es ist möglich, dass mehrere, z. B. 2 oder 3 der Aryl- und Hetaryl reste, zu einem Rest kondensiert sind. Im Einzelnen seien die folgenden Reste genannt: Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrazin, Pyrimidin, Indol, Chinolin, iso- Chinolin. Bevorzugt sind Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyridin.

Substituenten der Aryl- und Hetarylreste können beispielsweise sein: Alkyl, Acyl, OR¹³, NR¹³, Halogen-Atome.

Die Gruppe X-C(=O)-Y-R¹¹ kann beispielsweise sein: Methylcarbamat, Methyl carbonat, Ethylcarbamat, Ethylcarbonat.

Vorprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind Verbindungen der Formel

worin
R¹ bis R¹⁰ wie oben definiert sind.

Die Vorprodukte für das erfindungsgemäße Verfahren sind an sich bekannt. Diben zosuberon ist beispielweise bei der Fa. Aldrich erhältlich.

Katalytisch wirkende Elemente der 8. Nebengruppe sind beispielsweise Platin, Palla dium, Ruthenium und Rhodium. Bevorzugt ist Palladium.

Trägermaterialien für die katalytisch wirkenden Elemente der 8. Nebengruppe sind beispielsweise Aktivkohle und Aluminiumoxid. Bevorzugt ist Aktivkohle.

Für das erfindungsgemäße Verfahren werden im allgemeinen Katalysatoren aus 1 bis 15 Gew.-%, bevorzugt 5 bis 10 Gew.-%, des Elements der 8. Nebengruppe eingesetzt.

Als α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen werden Verbindungen wie Fumar säureester, Maleinsäureester, Mesityloxid, Benzalaceton, Isophoron, Verbenon, Crotonsäureester usw. eingesetzt. Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Dehydrierungsmitteln, deren Löslichkeitsverhalten in der flüssigen Phase so ist, dass eine Abtrennung von überschüssigem Dehydrierungsmittel und dessen Reaktions produkten in der Kristallisation vollständig ist, z. B. Maleinsäuredibutylester.

Für das erfindungsgemäße Verfahren wird die α,β-ungesättigte Carbonylverbin dungen im Verhältnis 0,2 bis 10 Gew.-Teilen bezogen auf 1 Gew.-Teil des Vorpro dukts eingesetzt.

Die α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen werden bevorzugt im Überschuß eingesetzt und dienen daher gleichzeitig als Lösungsmittel. Auf die Verwendung eines weiteren Lösungsmittels kann daher verzichtet werden.

Die Dehydrierung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird vorzugsweise in flüssiger Phase durchgeführt. Als flüssige Phase wird das Reaktionsgemisch ver wendet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird im allgemeinen im Temperaturbereich von 100 und 300°C durchgeführt. Bei der Verwendung von Maleinsäuredibutylester wird vorzugsweise bei 220-260°C gearbeitet. Das Verfahren kann unter Normaldruck und unter Über- oder Unterdruck durchgeführt werden. Beispielsweise sei der folgende Druckbereich genannt: 0,2 bis 10 bar.

Die Katalysatormenge kann 0,001 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Edukt betragen.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Formelschema erläutert werde:

Das erfindungsgemäße Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden: Dibenzosuberon wird mit 10-Gew.-% Pd/C (10 Gew.-% Pd) und dem 1,5fachen (bezogen auf das Gewicht) an Maleinsäuredibutylester umgesetzt. Nach der Reaktion wird abfiltriert und das Produkt durch Kristallisation gereinigt.

Die Herstellung aromatischer Verbindungen aus gesättigten und teilgesättigten Vor stufen durch katalytische Dehydrierung ist an sich eine bekannte Verfahrensweise in der organischen Chemie (Methoden d. Org. Chemie (Houben-Weyl), 4. Aufl. 1981, Bd. 5/2b). Die Verwendung von α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen als Wasser stoffakzeptor ist ebenfalls beschrieben (M. L. A. von Holleben, M. Zucolotto, C. A. Zini, E. R. Oliveira, Tetrahedron, 1994, 50, 973-978). Zur Aromatisierung von 2(3H)- Benzofuranonen aus entsprechenden partiell hydrierten Vorstufen ist diese Methode auch beschrieben (DE 199 09 980). Als Herstellungsmöglichkeit für Dibenzo suberenon-Derivate ist die Dehydrierung von Dibenzosuberon-Derivaten bekannt (M. Nogradi, Acta Chim. Acad. Sci. Hung., 1978, 98, 393). Es wird aber kein Wasser stoffakzeptor verwendet, so dass es sich hier im eigentlichen Sinne um eine Disproportionierung des Ausgangsmaterials handelt. Der Verlust an Edukt ist deshalb hoch und die Ausbeute gering.

Die Übertragung der an sich bekannten Verfahrensweisen auf das erfindungsgemäße Verfahren war überraschend, da die als Konkurrenzreaktion ablaufende Dispropor tionierung durch Zusatz eines Wasserstoffakzeptors nahezu vollständig vermieden wird. Hierdurch wird die Ausbeute stark verbessert. Zudem wird kein Ausgangs material in ein nicht weiter verwertbares Nebenprodukt umgewandelt. Der Wasser stoffakzeptor ist zudem unkritisch in Toxizität und Handhabung, wodurch die technische Umsetzung erst ermöglicht wird.

Beispiele Beispiel 1 Herstellung von Dibenzosuberenon durch katalytische Dehydrierung mit Dibutyl maleat als Wasserstoffakzeptor

500 g Dibenzosuberon, 792 g Dibutylmaleat, 125 g Cyclohexan und 25 g Palladium 5% Gew.-% auf Aktivkohle werden unter Stickstoff auf 220°C erhitzt. Bei dem Aufheizen destilliert das Cyclohexan ab. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 220°C erhitzt.

Anschließend wird bei 80°C filtriert, die Ester werden abdestilliert und das Rohprodukt aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 72%
Reinheit: 99,1% (GC)
Schmelzpunkt 89°C

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Dibenzosuberenonen der Formel
worin
R¹ bis R¹⁰ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Iod, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlen wasserstoffrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen geradkettigen oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen substituierten Arylrest, einen substituierten Hetarylrest, oder eine der Gruppen
X-R¹², X-C(=O)-Y-R¹¹
bedeutet, in der
R¹¹ einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlen stoffatomen bedeutet,
R¹² einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest oder Acylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und
X und Y gleich oder verschieden sind und für
-O-, -N(H)-, -S-, -N(R¹³)- stehen,
wobei
R¹³ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Koh lenstoffatomen steht,
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
worin
R¹ bis R¹⁰ wie oben definiert sind
katalytisch dehydriert werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorprodukt katalytisch dehydriert werden in Gegenwart eines Elements der 8. Neben gruppe, das gegebenfalls auf einem Trägermaterial aufgebracht ist, und α,β- ungesättigten Carbonylverbindungen als Wasserstoffakzeptoren.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Element der 8. Nebengruppe Palladium eingesetzt wird.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Träger für die Elemente der 8. Nebengruppe Aktivkohle oder Kohle einge setzt werden.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen Ester der Fumar- oder Maleinsäure eingesetzt werden.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass als α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen Dibutylester der Fumar- oder Maleinsäure eingesetzt werden.

7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 0,001 bis 30 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) und Dibutylestern der Fumar- oder Maleinsäure als Wasser stoffakzeptor bei 100 bis 300°C durchgeführt wird.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 0,2 bis 15 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) Dibutylestern der Fumar- und Maleinsäure als Wasserstoffakzeptor bei 200 bis 260°C durchgeführt wird.

9. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 1 bis 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) und Maleinsäuredibutylester als Wasserstoffakzeptor bei 220-260°C durchgeführt wird.

10. Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenon der Formel
dadurch gekennzeichnet, dass Dibenzosuberon der Formel katalytisch dehydriert werden.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass Dibenzosuberon katalytisch dehydriert wird in Gegenwart eines Elements der 8. Nebengruppe, das gegebenfalls auf einem Trägermaterial aufgebracht ist, und α,β-unge sättigten Carbonylverbindungen als Wasserstoffakzeptoren.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, dass als Element der 8. Nebengruppe Palladium eingesetzt wird.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass als Träger für die Elemente der 8. Nebengruppe Aktivkohle oder Kohle einge setzt werden.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass als α,β-ungesättigte Carbonylverbindungen Ester der Fumar- oder Maleinsäure eingesetzt werden.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass als α,β-ungesättigten Carbonylverbindungen Dibutylester der Fumar- oder Maleinsäure eingesetzt werden.

16. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 0,001 bis 30 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) und Dibutylestern der Fumar- oder Maleinsäure als Wasser stoffakzeptor bei 100 bis 300°C durchgeführt wird.

17. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 0,2 bis 15 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) Dibutylestern der Fumar- und Maleinsäure als Wasserstoffakzeptor bei 200 bis 260°C durchgeführt wird.

18. Verfahren nach den Ansprüchen 10 bis 17, dadurch gekennzeichnet, dass die Dehydrierung mit 1 bis 10 Gew.-% Palladium auf Aktivkohle (5-15 Gew.-%) und Maleinsäuredibutylester als Wasserstoffakzeptor bei 220-260°C durchgeführt wird.