DE1950012C2 - Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung - Google Patents

Neue tricyclische Verbindungen und deren Herstellung

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Description

25
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen bezeichneten Gegenstand.
Der hier verwendete Ausdruck »nieder-Alkyl« bezieht sich auf geradkettige und verzweigte Kohlenwasserstoffreste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Propyl und tert.-Butyl mit 1—7 C-Atomen. Der Ausdruck »nieder-Alkyl« hat die gleiche Bedeutung, wenn er im y, Zusammenhang mit Ausdrücken wie nieder Alkoxyniederalkyl gebraucht wird. So sind Beispiele für nieder Alkoxy-niederalkyl «-Äthoxyäthyl und 3-Propoxypropyl. Beispiele von Niederalkanoyigruppen sind, Acetyl, Propionyl und andere von Niederalkancarbonsäuren w mit 1—6 C-Atomen abgeleitete Reste; unter Niederalkylendioxy sind Reste zu verstehen, in denen die Alkylengruppe 1 —6 C-Atome aufweist, beispielsweise 1,2-Äthylendioxy, 2,2-Dimethyl-1,3-propylendioxy, 1,2-Propylendioxy und 2,3-Butylendioxy. Der Ausdruck »Nitrobenzoyl« bezieht sich auf Benzoylreste mit einem oder mehreren Nitrosubstituenten, beispielsweise 4-Nitrobenzoyl und 3,5-Dinitrobenzoyl. Der Ausdruck »Carboxy-niederalkanoyl« bezeichnet Monoacrylreste aliphatischer Dicarbonsäuren mit 2—7 C-Atomen. so
Analog bezeichnet der Ausdruck »Carboxybenzoyl« beispielsweise Phthalsäurereste. Halogen umfaßt Chlor, Fluor, Brom und Jod. Beispiele für Niederalkoxygruppen sind, Methoxy und Äthoxy, für Niederalkoxy-carbonyl-methylen Äthoxy-carbonyl-methylen. Eine Aryloxycarbonylmethylengruppe ist beispielsweise die Phenyloxy-carbonylmethylengruppe. Beispiele für Aryl sind, Phenyl und Phenyl mit einem oder mehreren Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Nitro-, Amino- oder Halogensubstituenten. Beispiele für Niederalkylaryl sind Tolyl und eo Aethylphenyl. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind solche bevorzugt, in denen R4 Methyl, Äthyl oder Propyl ist und Z Niederalkoxymethylen insbesondere tert.-Butoxymethylen darstellt.
Beispiele von Alkalimetall-niederalkoxyde, die hinreichend stark sind, um mit einer Verbindung der Formel IV ein konjugiertes Anion zu bilden, sind Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid und Kaliumtri-tert-butoxid. Die Reaktion kann in einem Temperaturbereich von etwa —5 bis 1000C durchgeführt werden, vorzugsweise wird sie bei 0—25°C durchgeführt. Die Reaktion wird zweckmäßig in Abwesenheit von Sauerstoff z. B. in einer Stickstoff- oder Argonatmosphäre durchgeführt Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion sind solche, die gegenüber den Ausgangsund Endprodukten inert sind, z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol und XyIoL Andere geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedere Alkanole, wie Methanol und Äthanol. Die Konzentration der Reaktionspartner ist nicht von entscheidendem Einfluß, jedoch verwendet man vorzugsweise ein äquimolares Verhältnis. Zur Durchführung der Umsetzung kann man den Reaktionspartner der Formel IV zu einem Reaktionsgemisch, das ein Alkalimetall-niederalkoxyd und den bicyclischen Reaktionspartner enthält, geben. Man kann aber ebenso alle Reaktionspartner gleichzeitig zusammengeben oder vorzugsweise die cyclischen Reaktionspartner zu einer Mischung der Base und des Reaktionspartners der Formel IV geben. Im Reaktionsprodukt der Formel II nimmt die Seitenkette äquatoriale Konfiguration ein. Diese Konfiguration ist außerordentlich wichtig für die weitere Umwandlung der Verbindungen der Formel II in Steroidverbindungen mit der richtigen Stereokonfiguration.
Das prinzipielle Erfordernis, welches die Gruppe B in einer Verbindung der Formel IV erfüllen muß, ist, daß sie eine solche elektronenziehende Wirkung ausübt, daß das Wasserstoffatom der, der Carbonylgruppe benachbarten Methylengruppe aktiviert wird. Solche elektronenziehende Gruppen sind vorzugsweise Alkoxycarbonylgruppen, insbesondere Äthoxycarbonyl. Beispiele von jS-Ketoestern und analogen Verbindungen der Formel IV sind
6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäureäthylester;
6-(2-Äthyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäureäthylester;
3,7-dioxo-heptancarbonsäuremethyIester;
6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yI)-3-oxo-capronsäurepropylester;
3,7-Dioxononan-carbonsäureäthylesteriund
l-Methylsulfmyl-5-(2-methyl-13-dioxolan-
2-yl)-2-pentanon.
Beispiele von Verbindungen der Formel IV, in denen Ri nieder Alkyl ist, sind Propionyl-essigsäureäthylester, Propionyl-essigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Butyryl-essigsäureäthylester, Butyryl-acetonitril, Acetoacetonitril, l-Methylsulfinyl-2-butanon und 1 -Methylsulfonyl-2-pentanon.
Die Cyclisierung der Verbindung der allgemeinen Formel II wird zweckmäßig unter solchen Bedingungen durchgeführt, daß eine etwa anwesende Ketalschutzgruppe nicht gespalten wird. Beispiele für basische Cyclisierungsmittel sind verdünnte, wäßrige Lösungen von Alkalimetall oder Erdalkalimetallhydroxiden, wie Natriumhydroxid, Lithiumhydroxid und Kalziumhydroxid. Die Cyclisierung wird zweckmäßig in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in Kohlenwasserstoffen, wie Benzol und Toluol oder in Äthern, z. B. Tetrahydrofuran, durchgeführt. Sie kann bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur ausgeführt werden, der Einfachheit halber ist eine Umsetzung bei etwa Raumtemperatur bevorzugt.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der
illgemeinen Formeln III und IV und die Weiterverarbeitung der Verbindungen der allgemeinen Formel I ist ausführlich in den Offenlegungsschriften 19 49 800 und 19 50 012 dargestellt
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Zwischenprodukte für die Herstellung bekannter pharmazeutisch aktiver Steroide von Wert Das srfindungsgemäße Verfahren eröffnet einen neuen Weg zur Herstellung von Steroiden. Beispielsweise kann mittels der erfindungsgemäßen Verbindungen und Verfahren Norgestrel hergestellt werden. Das kann dadurch geschehen, daß man das 7aj3-Äthyl-Analoge einer Verbindung der Formel IH-I herstellt und nach den Reaktionsschritten (a), (b), (c), (d) und (e) des nachstehenden Reaktionsjchemas verfährt und anschließend das Reaktionsprodukt, z. B. mittels jones-Reagenz oxydiert und anschließend äthinyliert Wenn man von optisch aktiven 7oc/?-Äthyl-Enantiomeren einer Verbindung der Formel IH-I ausgeht, erhält man
ίο optisch aktives NorgestreL
Reaktionsschema:
OR2
R4
■ψ
CH2
(IH-D
(a)
CO2R5(C2H5) (IV-I)
OH
(e)
CO2H
(VIiD (IX)
Die mittels der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen durchgeführte Steroidsynthese ist der aus der FR-PS 13 64 556 bekannten Synthese ausbeutemäßig deutlich überlegen. Unter Zugrundelegung der Ausbeutezahlen der erwähnten FR-PS einerseits und den Publikationen Tetrahedron 24, 2039 (1968) und J. Org. Chem. 40, 675 (1975) andererseits läßt sich für die Synthese des 19-Nortestosteronbenzoats aus Methylcyclopentandion gemäß FR-PS 13 64 556 eine Ausbeute von knapp 2%, für die Synthese von 19-Norandrost-4-en-3,17-dion aus Methylcyclopentandion dagegen eine solche von etwa 6% errechnen, im einzelnen
Stufe
(Ringaufbau)
bO D- CD
CD - BCD
BCD - ABCD
FR-PS
13 64 556
5,5%
35%
90%
Neues
Verfahren
26%
22,5%
Der Verwendungszweck der Verbindung der Formel I hängt letztlich von der Natur von Ri und R4 ab. Beispielsweise können aus Verbindungen der Formel 1, in denen Ri Wasserstoff ist, entweder 19-Norsteroide
[Velluz et al., Angewandte Chemie 72, 725 (I960)] oder, je nach Reaktionsbedingungen, auch ΙΟα-19-Norsteroide erhalten werden. Weiterhin können Verbindungen, in denen Ri Wasserstoff ist, in 19-Nor-retro(9j9,10a-Steroide) [Velluz et al., Tetrahedron Suppl. 8, Part II, 495 (1966)] und östrogene, d. h. Verbindungen mit aromatischem »A«-Ring, z. B. östradiole, [Velluz et al., Angewandte Chemie 1. c] übergeführt werden. Verbindungen der Formel I, in denen Ri Alkyl ist, können in Verbindungen der 9«,10a-Reihe [Velluz et al., Angewandte Chemie 77, 185, (I960)] oder in Verbindungen der Retrosteroidreihe (belgisches Patent 6 63 193) übergeführt werden.
Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung von Verbindungen der Formel I, in denen Ri Wasserstoff ist, in normale Steroide der 9si-!9-Norserie besteht darin, daß man eine tricyclische Verbindung der Formel I mit einem 4-Chlor-, Brom- oder Jod-2-alkoxybutan umsetzt.
2,3,3a,4,5,7,8,9aj3-Decahydro-3«]3-äthyl-3,7-dioxo-lH-benzo[e]inden kann z. B. mit 4-Chlor-2-tert-butoxybutan in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxyd unter Stickstoff in Gegenwart von Natriumhydrid oder Kalium-tert.-butylat bei 15—100° zu 10-[3-tert.-Butoxybutyl]-13-äthyl-19-nor-des A-androst-9-en-5,l 7-dion umgesetzt werden. Diese Verbindung kann in Norgestrel umgewandelt werden nach Verfahren, die eingehender in der belgischen Patentschrift No. 7 23 188 beschrieben sind.
Tricyclische Verbindungen der Formel I in denen R, Alkyl ist, können in Steroide der Retroreihe durch katalytische Hydrierung und basenkatalysierte Umsetzung mit Methylvinylketon umgewandelt werden.
Verbindungen der Formel I, in denen Ri eine methylsubstituierte Isoxazolgruppe ist, können in 19-Norsteroide wie in Beispiel 3 beschrieben vorgenommen werden (vgl. auch Offenlegungsschrift 19 50 012).
Die optischen Antipoden der erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder durch Spaltung des entsprechenden racemischen Endproduktes, oder durch Spaltung des racemischen Ausgangsproduktes, oder, wenn ein racemisches Ausgangsmaterial verwendet wurde, durch Spaltung eines beliebigen Zwischenproduktes erhalten werden. Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine einfache Synthese optisch aktiver Endprodukte als Ergebnis der Stereoselektivität der einzelnen Verfahrensschritte. Eine Racematspaltung kann in üblicher Weise durchgeführt werden. Beispielsweise können Verbindungen, in denen Z eine Hydroxymethylengruppe darstellt mit einer dibasischen Säure unter Bildung eines Halbesters umgesetzt werden. Solche dibasischen Säuren sind beispielsweise dibasisehe Niederalkancarbonsäuren. wie Oxalsäure. Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure und Adipinsäure, oder aromatische Säuren, wie Phthalsäure. Der Halbester kann mit einer optisch aktiven Base, wie Brucin, Ephedrin oder Chinin umgesetzt werden, wobei man Diastereomere erhält, die getrennt werden können. Andererseits kann eine Verbindung mit einer Hydroxymethylengruppe mit einer optisch aktiven Säure, wie Camphersulfonsäure, verestert werden, worauf man die diastereomeren Ester trennt Die optischen Antipoden können aus den isolierten diastereomeren Salzen und Estern in üblicher Weise regeneriert werden.
Beispiel 1
a) Herstellung des Ausgangsmaterials
45 ml über CaH2 destilliertes Dimethylsulfoxid wurden zu einer 53%igen Dispersion von 1,03 g NaH in vorher mit wasserfreiem Äther gewaschenem und unter ^-Atmosphäre getrocknetem Mineralöl gegeben. Das Gemisch wurde bei 20° gerührt und eine Lösung von 5,0 g l)3-tert.-Butoxy-7«^-methyI-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan in 45 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Dann wurde etwa 4 Stunden lang, bis sich kein Wasserstoff mehr entwickelte, gerührt, das Dimethylsulfoxid unter hohem Vakuum bei 75° C abdestilliert, der Rückstand in 90 ml trockenem Äther gelöst und so schnell wie
ίο möglich (etwa innerhalb von 2 Minuten) zu einem dicken Brei von wasserfreiem festen CO2 in 225 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das CC>2-Äther-Gemisch wurde durch Einleiten von trockenem CO2 in 2—3 ml gekühlten Äther (Trockeneis-Methanol) und Verdünnung des entstandenen dicken Breis mit trockenem Äther auf 225 ml erhalten, der Wasserausschluß durch Zwischenschalten von Trockentürmen mit wasserfreiem CaSO4 erreicht. Das Reaktionsgemisch wurde unter Kühlung (Trockeneis-Methanol) 6 Stunden lang stark gerührt und dann bei 20° 16 Stunden lang stehengelassen. Ein Gemisch aus 200 ml Wasser und 50 ml 0,1 N NaOH wurden der ätherischen Lösung zugesetzt. Es wurde 1 Stunde unter ^-Atmosphäre gerührt. Nach Trennung der beiden Phasen wurde die Ätherschicht
2s zweimal mit Wasser gewaschen, die wäßrigen Phasen wurden vereinigt und mit Äther extrahiert. Aus den vereinigten, über wasserfreiem Na2SO4 getrockneten und im Vakuum eingeengten Äther-Extrakten wurde als Ausgangsmaterial eingesetztes l/?-tert-Butoxy-7ix/?-
jo methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan zurückgewonnen. Die wäßrige Lösung wurde filtriert und vorsichtig bei etwa O0C mit 2 N HCI auf pH 2,5 gebracht. Nach Extraktion mit Benzol (2x) und Äther wurde der Extrakt mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht Das erhaltene 10-tert-Butoxy-4-carboxy-7«^-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan schmilzt bei 159,5° (aus Aceton).
1,84 g l/?-tert-Butoxy-4-carboxy-7«/?-methyl-5-oxo-5,6,7,7a-tetrahydroindan wurden in 92 ml absolutem Alkohol in Gegenwart von 184 mg Pd/BaSO4 unter Normaldruck und bei Raumtemperatur hydriert Nach 20 Minuten war die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Die Lösung wurde filtriert, im Vakuum zur Trockene gebracht und das Reaktionsprodukt
l/?-tert-Butoxy-4«-carb<>xy-7«/?-methyl-5-oxo-3aÄ-perhydroindan, aus Äther umkristallisiert; F. 114-1143°C
Zu 235 g in einem Gemisch aus 22 ml Dimethylsulfoxid und 12,2 ml 36—38%igem wäßrigem Formaldehyd gelöstem l/?-tert-Butoxy-4«-carboxy-7a0-methyl-5-oxo-3a«-perhydroindan wurden 135 g Piperidinhydrochlorid gegeben. Nach dreistündigem Rühren unter N2-Atmosphäre wurden 935 g NaHCO3 in 100 ml Wasser zugesetzt, das Gemisch dreimal mit Benzol extrahiert und der Extrakt mit Wasser und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene gebracht Aus dem als öl erhaltenen Rohprodukt wurde dünnschichtchromatographisch aus Kieselgel mit Fluoreszenzindikator und Benzol-Äthylacetat (923 : 7,5 VoL-Teiie reines lß-tert-Butoxy-7su?-methyl-4-methylen-5-oxo-3aa-perhydroiiidan, F. 423—44°, isoliert
b) Erfindungsgemäßes Verfahren
410 mg frisch destilliertes Athyl-propionylacetat werden zu 115,2 mg l/taert-Butoxy-3aÄ,6,7,7a-tetrahydro-7aß-methyl-4-methylen-mdan-5(4H)-on gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gekühlt und unter Rühren und Stickstoffatmosphäre mit 0,87 ml einer methanolischen Natriummethoxyd-Lösung versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch etwa 18 Stunden bei 0° stehen und darauf weitere 4 Stunden bei 20°. Darauf wird unter Kühlung mit 0,87 ml 0,1 N-Salzsäure neutralisiert. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird nacheinander mit Wasser und mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohen 2-(l/9-tert.-Butoxy-3a«,4/?,5,6,7,7a-hexahydro-7ajS-methyl-5-oxo-4-indanylmethy!)-3-oxovaleriansäureäihylester.
23,8 mg 2-(lf?-teri.-Butoxy-3aa,4p,5,6,7,7ä-hexahydro-
7aji-methyl-5-oxo-4a-indanyImethyl)-3-oxo-valeriansäure-äthylester werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Rühren bei 20° in einer Stickstoff-Atmosphäre mit 0,5 ml 0,2 N-Natriumhydroxyd versetzt. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert mit Chloroform zur Entfernung von Neutralstoffen. Die wässerige Lösung wird sorgfältig mit 2 N-Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe 3/?-tert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aj3,9b«-decahydro-3ai3,6-dimethyl-7-oxo-1 H-benzjVjinden-ea-carbonsäure.
Beispie!2
a) Herstellung des Ausgangsmaterials
348 mg des Lithiumsalzes von 4-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-buttersäure werden in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird auf 0° gekühlt und im Verlaufe einer Stunde unter Rühren und Stickstoff-Atmosphäre tropfenweise mit 1,25 ml einer l.bmolaren Lösung von Methyliithium in Diäthyiäther versetzt. Man läßt die Reaktionslösung auf 20° erwärmen und hält sie bei dieser Temperatur 2 Stunden lang. Danach gibt man das Reaktionsgemisch in zerstoßenes Eis und dampft die organische Phase unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes 5-(2-methyl-13-dioxolan-2-y!)-2-pcntancr..
Eine Lösung von 11,8 g Diäthylcarbonat in 12,5 ml wasserfreiem Äther wird zu einer 53%igen Dispersion von 4,55 g Natriumhydrid in Mineralöl, die zuvor in wasserfreiem Hexan gewaschen und unter Stickstoff getrocknet wurde, gegeben. Das Gemisch wird unter Stickstoff gerührt und danach tropfenweise im Verlaufe von 2 Stunden mit 8,6 g 5-(2-Mediyl-13-dioxolan-2-yl)-2-pentanon versetzt Dabei wird das Reaktionsgemisch zum schwachen Rückfluß erhitzt und anschließend weitere 1,5 Stunden zum Rückfluß erhitzt Die Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt, mit 20 ml wasserfreiem Äther und 2 ml absolutem Äthylalkohol versetzt und 45 Minuten gerührt Die Suspension wird dann in einem gleichen Volumen Äther verdünnt und unter kräftigem Rühren zu einem Gemisch von 6 ml Eisessig und 200 ml Eiswasser gegeben. EKe ätherische Schicht wird abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ■3 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohen 6-(2-Methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäure-äthylester; Siedepunkt 110-112° bei 0,2 mm.
|(| b) Erfindungsgemäßes Verfahren
Ein Gemisch von 2,36 g frisch hergestelltem Ij3-tert.-Butoxy-3a^,6,7,7a-tetrahydro-7a^-methyl-4-methylenindan-5(4H)-on und 2,68 g 6-(2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-3-oxo-capronsäure-äthylester wird in einem Eisbad
ir> gekühlt. Man setzt dann 20 ml 0,1N methanolische Natriummethoxid-Lösung zu und hält die Lösung etwa 64 Stunden bei 0° und 4 Stunden bei 20°. Das pH der Lösung wird dann auf 7,5 durch Zusatz von 0,5 N-Salzsäure eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird in 77,5 ml Tetrahydrofuran und 77,5 ml 0,2 N-wäßriger Natronlauge gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden bei 20° unter Stickstoff gerührt, darauf wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abge-
2") dampft und die Lösung mit Äther extrahiert. 42,5 ml der wäßrigen basischen Lösung werden durch Zusatz von 5,1 ml 0,5 N-Salzsäure bei 0° auf pH 3,5 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wird dann sofort mit Äthylacetat und Äther extrahiert und der vereinigte Extrakt mit
i<> gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohe 3/?-tert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a|3,9b<x-decahydro-6-[2-(2-methyl-1,3- dioxolan-2-yl)äthyl]-3ajS-methyl-7-oxo-lH-benz[e]in-
j) den-8a-carbonsäure als amorphen Feststoff. Die amorphe Substanz wird mit wenigen Tropfen Äther versetzt und 72 Stunden bei -10° gehalten. Das gebildete Kristallisat wird bei Zimmertemperatur mit Petroläther (30—60°) verrieben. Umkristallisation aus Äther gibt
4(i ein analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 128°.
c) Weiterverarbeitung
Die rohe 30-terL-Butoxy-233a,4,5,7,8,9,9aj3,9b*-decahydro-6-[2-(2-methyi-13-dioxolan-2-yl)äthyl]-3a0-me- thyl-7-oxo-lH-benz[e]inden-8ot-carbonsäure wird in 50 ml Toluol gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff und Rühren 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, darauf auf Raumtemperatur gekühlt und mit 0,5 N-Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung
so extrahiert Die Toluol-Lösung wird dann über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei öliges 3£-tert.-Butoxy-233a,4,5,7,8,9,9a/?,9b«-decahydro-6-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-3a0-methyl-7H-benz[e]inden-7-on
erhalten wird. Ähnliche Behandlung der analysenreinen 8a-Karbonsäure liefert analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 85—86° (Petroläther 30—60°). Die Verbindung existiert auch noch in einer dimorphen Modifikation vom Schmelzpunkt 103,5—104°.
414,7 mgrohes3/?-tert-Butoxy-l,233a,4,5,8,9,9a/J,9b«- decahydro-€^[2-(2-methyl-13-dioxolan-2-yl)äthyl]-3a^- methyl-7H-benz[eJnden-7-on werden in 20,75 ml absoluten Äthylalkohol, der 04 Volumenprozent Triethylamin enthält, gelöst Das Reaktionsgemisch wird bei 20° unter Atmosphärendruck in Gegenwart von 145 mg eines 5%igen Palladiumkohle-Katalysators hydriert, wobei 30-tert-Butoxy-l,233a,4,5,5aÄ,6&9,9a/?, 9b«-dodecahydro-6«-[2-{2-methyl-13-dioxolan-2-yr)-
äthyl]-3a|2-methyl-7H-benz[e]inden-7-on als öl erhalten wird. Katalytische Hydrierung des reinen ungesättigten Ketons unter analogen Reaktionsbedingungen gibt ein analytisch reines Produkt vom Schmelzpunkt 94,5— 96,0° (aus Petroläther 30-60°).
407,2 mg rohes 3/?-tert.-Butoxy-l,2,3,3a,4,5,5aa,6,8,9,-9aj9,9b«-dodecahydro-6«-[2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl]-3a/?-methyl-7H-benz[e]inden-7-on werden in 15 ml Methanol gelöst. Man setzt dann unter Rühren 15 ml 2 N-Salzsäure zu und erhitzt 4 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird durch Zusatz von 3 N-Natriumhydroxyd-Lösung neutralisiert und unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Der Rückstand wird mit Athylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle gereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man einen amorphen Feststoff erhält. Verreiben mit Petroläther (30-60°) und schließlich mit 0,3 ml Äther liefert racemisches -<> 19-Nortestosteron.
Beispiel 3 a) Herstellung des Ausgangsmaterials
Eine Lösung von 10,0 g 4-Acetyl-5-oxocapronsäureäthylester in 75 ml Äthanol und 10,5 ml Triäthylamin wird entgast und unter Stickstoff gesetzt. Die Lösung wird mit 3,82 g Hydroxylamin-hydrochlorid versetzt und darauf 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein großer Teil des Lösungsmittels wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in Äther aufgenommen, mit Kochsalz-Lösung gewaschen und getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels und Destillation erhält man S.S-Dimethylisoxazol^-pro- j, pionsäure-äthylester als farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 107-108,5°/0,1 mm.
Eine Lösung von 10 g 3,5-Dimethylisoxazol-4-propionsäure-äthylester in 50 ml Äthanol wird mit einer äquimolaren Menge Lithiumhydroxyd 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand dreimal mit Benzol abgedampft um die letzten Spuren des Äthanols zu entfernen. Der so erhaltene Rückstand besteht aus dem Lithiumsalz von 3,5-Dimethylisoxazol- 4i 4-propionsäure.
Das Lithiumsalz wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° unter Rühren mit einem 50°/oigen molaren Überschuß von Methyllithium in Diäthyläther behandelt Man rührt eine weitere Stunde bei 0°, läßt dann die -,n Temperatur auf Zimmertemperatur ansteigen und rührt weitere zwei Stunden bei Zimmertemperatur. Die erhaltene Lösung wird mit Eiswasser behandelt und die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt Die wäßrige Lösung wird mit Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Extrakte mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt Man erhält l-{3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-butan-3-on.
1 Mol dieses Ketons wird zu einer Lösung von 2 Mol Diäthylcarbonat und 2MoI Natriumhydrid in einem Liter Äthyläther gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden zum schwachen Rückfluß-Sieden erhitzt Die Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt und zur Zersetzung von restlichem Natriumhydrid mit Isopropylalkohol behandelt Anschließend setzt man Eiswasser zu und trennt die organische Phase ab. Die organische Phase wird dann mit Kochsalz-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-oxo-valeriansäure-äthylester.
b) Erfindungsgemäßes Verfahren
Ein Gemisch von 0,01 Mol frisch hergestelltem lj3-tert.-Butoxy-3a«,6,7,7a-tetrahydro-7aj3-methyl-4-methylen-indan-5(4H)-on und 0,11 Mol 5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-oxovaleriansäure-äthylester wird in einem Eisbad gekühlt. Das Gemisch wird dann mit 20 ml 0,1 N-methanolischer Natriummethoxyd-Lösung versetzt und 64 Stunden bei 0° und etwa 4 Stunden bei 20" stehen gelassen. Darauf wird das pH der Lösung durch Zusatz von 0,5 N-Salzsäure auf 7.5 eingestellt und das Methanol abgedampft. Der ölige Rückstand, roher 2-(l/?-tert.-Butoxy-3aa,4/?-5:6J.7a-hexahydro-7a3-methyl-5-oxo-4-indanyl-methyl)-5-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3-oxo-valeriansäureäthylester wird in 77,5 ml Tetrahydrofuran und 77,5 ml 0,2 N-wäßriger Natronlauge gelöst. Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 6 Stunden bei 20° gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft und die basische Lösung mit Äther extrahiert. 42,5 ml der wäßrigen basischen Lösung werden bei 0° durch Zusatz von 5,1 ml 0,5 N-Salzsäure auf ein pH 3,5 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird dann sofort mit Athylacetat und Äther extrahiert, der vereinigte Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei rohe 3/?-tert.-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aj3,9ba-decahydro-6-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3<i/?-methyl-7-oxo-1 H-benz[e]inden-8*- carbonsäure erhalten wird.
c) Weiterverarbeitung
Die so erhaltene rohe /?-Ketosäure wird in 50 ml Toluol gelöst und unter Stickstoff und Rühren 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 0,5 N-Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die Toluol-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei sp-teri.-Butoxy-lJUJaAS.S.g.g?^, 9b«-decahydro-6-[(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)methyl]-3aj9-methyl-7H-benz[e]inden-7-on erhalten wird.
Eine Lösung von 1,159 g dieses Ketons und 1,1 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 100 ml Benzol wird entgast, unter Stickstoff gesetzt und 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert 6-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-3a0-methyl-3j3-
~hydroxy-lt2,3,3a.4,5,8.9,9a/J,9b<x-decahydro-7H-benz[e]inden-7-on, das aus Isopropyläther in feinen weißen Nadeln kristallisiert
Eine Lösung von 415 mg dieses Hydroxyketone in 25 ml Aceton wird in einem Eisbad gekühlt, im Verlaufe von 5 Minuten mit 1 ml Jones-Chromtrioxydroagens versetzt Die Lösung wird 10 Minuten gerührt, in wäßrige Natriumbisulfit-Lösung gegossen und mit Benzol extrahiert Die Benzol-Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels gibt einen farblosen Schaum, der aus Isopropyläther kristallisiert, analytisch reines 6[(3^-Dimethyl-4-isoxazolyI)methyrj-3aJJ-methyllÄ3a,4Ä7Ä93aß^ba-decahydro-3H-benz[einden-3,7-dion liefert
Eine Lösung von 1,308 g dieses Dions in 100 ml eines Gemisches von 3 Teilen Äthanol und 1 Teil Triethylamin, das 80 mg 10°/oigen Palladiumkohle-Katalysator enthält, wird bei Atmosphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Nach 1,5 Stunden hört die Wasserstoffaufnahme auf. Filtration und Entfernung des Lösungsmittels liefert 6-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-3apmethyl-3a,4,5,5aa,8,9,9a^,9ba-octahydro-lH-benz[e]inden-3,7(2H,6H)-dion als farblosen Schaum. Dieses Rohprodukt wird in 10 ml Äthylenglycol und 75 ml Benzol aufgenommen und mit 750 mg p-Toluolsulfonsäure unter azeotroper Entfernung des Wassers 20 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalz-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt 6-[(3,5-Dimethyl-4-isoxazolyl)methyl]-3,3,7,7-bis(äthylen-dioxy)-3aj3-methyl-perhydro-lH-benz[e]inden als hellgelbes Harz. Eine Lösung dieser Verbindung in 100 ml Äthanol, das 2,5 g Kaliumhydroxyd und 100 mg eines lO°/oigen Palladiumkohle-Katalysators enthält, wird bei Atrr.osphärendruck und Raumtemperatur hydriert. Innerhalb 5 Stunden wird ein Äquivalent Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und die Lösung auf ein Volumen von etwa 5 ml eingeengt. Zu dieser Lösung des vinylogen Amids werden 150 ml 20%ige wäßrige Kalilauge gegeben. Das Gemisch wird entgast, unter Stickstoff gesetzt, 16 Stunden unter Stickstoff zum Rückfluß erhitzt, gekühlt und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man 3,3,7,7-bis-(Äthylendioxy)-3aj3-methyl-6-(3-oxobutyl)-perhydro-lH-benz[e]inden als farbloses Harz. Dieses Material wird in 50 ml Methanol aufgenommen, entgast und unter Stickstoff gesetzt. Die Lösung wird mit 5 ml 4 N Salzsäure versetzt und 3 Stunden zum Rückfluß erhitzt Darauf wird gekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Die Benzol-Lösung wird mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonat-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet Entfernung des Lösungsmittels liefert ein Rohprodukt, das durch Filtration über Silicagel erhalten wird.
Beispiel 4 a) Herstellung des Ausgangsmaterials
15,8 g S-Oxo-capronsäure-äthylester werden in 200 ml Toluol mit 23 g Katechin und 0,5 g p-Toluolsulfonsäure 12 Stunden zum Rückfluß erhitzt, wobei das entstehende Wasser durch einen Wasserabscheider entfernt wird Die kalte Lösung wird mit 100 ml 15%iger methanolischer Kalilauge behandelt und eine Stunde zum Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wird nach Kühlung mit Wasser gewaschen und die wäßrige Phase durch Zusatz von 3 N Schwefelsäure auf pH 1 gebracht Durch Extraktion mit Dichlormethan kann die 5,5-Phenylendioxy-capronsäure als öl erhalten werden.
Eine Lösung von 10 g 5,5-Phenylencüoxycapronsäure in 50 ml Äthanol wird mit einer äquimolaren Menge LJthiumäthoxid 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt Nach Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand dreimal mit Benzol abgedampft, um letzte Spuren Äthanol zu entfernen. Der Rückstand besteht aus dem Lithiumsalz der 5,5- Phenylendioxycapronsäure.
Das Lithiumsalz wird in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei 0° unter Rühren mit einem 50%igen molaren Oberschuß von Methyllithium in Diäthyläther behan-) dell. Man rührt eine Stunde bei 0°, läßt das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur erwärmen und rührt dann noch 2 Stunden. Die Lösung wird dann mit Eiswasser behandelt und die organischen Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Die wäßrige
ίο Lösung wird mit Äther extrahiert, die vereinigten äetherischen Extrakte werden mit Kochsalz-Lösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 6,6-Phenylendioxyheptan-2-on erhalten wird.
υ 1 Mol dieses Ketons wird zu einer Lösung von 2 Mol Diäthylcarbonat und 2 Mol Natriumhydrid in 1 Liter Äthyläther 0C0^bCn und die resultierende L-ösun1* wird 2 Stunden zum gelinden Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird dann in einem Eisbad gekühlt und
2» sorgfältig mit Isopropylalkohol versetzt, um überschüssiges Natriumhydrid zu zerstören. Anschließend wird Eiswasscr zugesetzt und die organische Phase abgetrennt. Diese wird dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Man erhält 3-Oxo-7,7-phenylendioxy-heptancarbonsäure-äthylester.
b) Erfindungsgemäßes Verfahren
Ein Gemisch von 0,01 Mol frisch hergestelltem
3d 1 ^-tert.-Butoxy-3a«,6,7,7a-tetrahydro-7ajS-methyl-4-methylen-indan-5{4H)-on und 0,11 Mol 3-oxo-7,7-Phenylendioxy-heptan-carbon-säureäthylester wird in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 20 ml 0,1 N methanolischer Natriummethoxyd-Lösung versetzt und 64 Stunden bei 0° und darauf 4 Stunden bei 20° stehen gelassen. Das pH der Lösung wird dann durch Zusatz von 0,5 N-Salzsäure auf 7,5 eingestellt und das Methanol unter vermindertem Druck abgedampft Der ölige Rückstand wird in 77,5 ml Tetrahydrofuran und 77,5 ml 0,2 N wäßriger Natronlauge gelöst Das Reaktionsgemisch wird unter Stickstoff 6 Stunden bei 20° gerührt Danach wird das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abgedampft und die basische Lösung mit Äther extrahiert 42 ml der wäßrigen basischen Lösung werden durch Zusatz von 5,1 ml 0,5 N Salzsäure bei 0° auf ein pH 3,5 eingestellt Das Reaktionsgemisch wird sofort mit Äthylacetat und Äther extrahiert Der vereinigte Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man die rohe ungesättigte 0-Ketosäure, 3^-tert-Butoxy-233a,4,5,7,8>9,9a0,9b«-decahydro-6-(3,3-phenylendioxybutyl)-3aß-methyl-7-oxo-1 H-benz[e]inden-8a-carbonsäure erhält
c) Weiterverarbeitung
Die rohe 0-Ketosaure wird in 50 ml Toluol gelöst, die Lösung wird unter Rühren und in Stickstoff-Atmosphäre 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt Darauf wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, und mit 0,5 N Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die Toluol-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft und liefert das ungesättigte Keton, 3ßBlß gboc-decahydro-e^Sß-p
7H-benz[e]mden-7-on.
414,7 mg des rohen ungesättigten Ketons werden in 20,75 ml absolutem Äthylalkohol gelöst, der 03
Volumprozent Triäthylamin enthält Das Reaktionsgemisch wird in Gegenwart von 145 mg eines 5%igen Palladiumkohle-Katalysators bei 20° und Atmosphärendruck hydriert, wobei da.= gesättigte Keton, 30-tert-But-
oxy-1 Z3,3a,4Ä5aa,6,833a/33b«-dodecahydro-6-(33-phenylendioxybutyl)-3a/?-methyl-7H-benz[e]mden-7-on als öl erhalten wird.
407,2 mg des gesättigten Ketons werden in 15 ml Methanol gelöst Die Lösung wird dann mit 15 ml 2 N Salzsäure versetzt und unter Rühren in Stickstoff-Atmosphäre 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt Darauf wird das Reaktionsgemisch durch Zusatz von 3 N Natriumhydroxyd-Lösung neutralisiert und auf ein kleines Volumen eingeengt Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert Der Extrakt wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet mit Aktivkohle gereinigt und eingedampft Verreiben des Rückstandes mit Petroläther und Äther liefert racemisches 19-Nortestosteron.
Beispiel 5
23,8 mg (+) 2-(10-tert-Butoxy-3aa,4j3,5,6,7,7a-hexahydro-7aj?-methyl-5-oxo-4-indanyImethyl)-3-oxo-valeriansäure-äthylester werden in 0,5 ml Tetrahydrofuran gelöst. Nach Zusatz von 0,5 ml 0,2 N Natriumhydroxyd rührt man bei 20° in Stickstoff-Atmosphäre. Man läßt das Reaktionsgemisch 16 Stunden bei Raumtemperatur
stehen, entfernt dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, löst den Rückstand in Wasser und ■ extrah;ert mit Chloroform zur Entfernung von Neutralstoffen. Die wäßrige Lösung wird mit 2 N Salzsäure angesäuert und mit Chloroform extrahiert Der Extrakt wird mit wenig gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft Man erhält 12,7 mg (60,8%) rohe (+) 30-tert-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9a/?,9b<x-decahydro-3a0>6-dimethyl-7-oxo-1 H-benz[e]inden-8a-carbonsäure, Ama«(Methylenchlorid) 248 πιμ (e 6,650); t>mM 1740 (carboxycarbonyl), 1710 (Verunreinigung von gesättigtem Keton), 1655 («^-ungesättigtes Keton) und 1601 cm-1 (konjugierte Doppelbindung).
Beispiel 6
50 mg 3|8-tert-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9aJJ^b«-decahydro-6-[2-(2-methyI-l,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-3a/?-methyl-7-oxo-lH-benz[e]inden-8«-carbonsäure werden in 1 ml Äther gelöst Die Lösung wird bei 0° mit einer äquimolaren Menge einer ätherischen Diazomethan-Lösung tropfenweise unter Rühren versetzt Nach 15 Minuten wird die Lösung zur Trockne verdampft und liefert 3j3-tert-Butoxy-2,3,3a,4,5,7,8,9,9ai3,9b«-decahydro-6-[2-(2-methyl-l,3-dioxolan-2-yl)äthyl]-3a/3-methyl-7-oxo-1 H-benz[e]iiiden-8«-carbonsäure-methylester.
230 220/17

Claims (14)

  1. Patentanprüche: 1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
    0)
    I I
    R7-C-CH-CH-
    10
    15
    worin B Carboxy, nieder-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl. Cyano, nieder-Alkylsulfinyl oder nieder-Alkylsulfonyl; Z Carbonyl, nieder-Alkylendioxymethylen oder CH(OR2); Ri Wasserstoff, nieder-Alkyl oder eine Gruppierung der allgemeinen Formel
    JO
    40
    R2 Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy-niederalkyl, Phenyl-niederalkyl, Tetrahydropyranyl, nieder-Alkanoyl, Benzoyl, Nitrobenzoyl, Carboxyniederalkanoyl, Carboxybenzoyl, Trifluoroacetyl oder Camphersulfonyl; R* Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Propyl; R7 nieder-Alkyl; R15 Oxo, nieder-Alkylendioxy, Phenylendioxy oder Wasserstoff und nieder-Alkoxy; R25 und R26 Wasserstoff, Hydroxy oder nieder-Alkyl; R' nieder-Alkyl oder Wasserstoff und R" nieder-Alkyl, nieder-Alkaryl, Aralkyl oder Wasserstoff, und m 1 oder 2 bedeuten, und Alkalimetallsalze solcher Verbindungen, in denen B Carboxy darstellt.
  2. 2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, in denen B Carboxy, Z tert-Butoxymethylen und m 1 sind.
  3. 3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R4 Methyl und Ri (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl bo sind.
  4. 4. Verbindungen gemäß Anspruch 2, in der R4 Methyl und Ri 3,3-Phenylendioxybutyl sind.
  5. 5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R, und R4 jeweils Methyl sind.
  6. 6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 2, in der R4 Methyl und Ri (2-Methyl-l,3-dioxolan-2yl)-äthyl sind.
  7. 7. Verbindungen der allgemeinen Formel II
    R4
    worin B, Z, Ri und m die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
    und Alkalimetallsalze solcher Verbindungen in denen B Carboxy darstellt.
  8. 8. Verbindungen gemäß Anspruch 7, in denen B nieder-Alkoxycarbonyl, Z tert-Butoxymethylen und m 1 sind.
  9. 9. Verbindungen gemäß Anspruch 8, in denen Ri Methyl, (3,5-Dimethylisoxazoi-4-yl)-methyl, 3,3-Phenylendioxybutyl oder (2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl ist
  10. 10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, in der Ri (2-Methyl-l,3-dioxolan-2-yl)-äthyl, R4 Methyl und B Äthoxycarbonyl sind.
  11. 11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, in der Ri 3,3-Phenylendioxybutyl, R4 Methyl, und B Äthoxycarbonyl sind.
  12. 12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, in der Ri und R4 jeweils Methyl, und B Äthoxycarbonyl sind.
  13. 13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 8, in der Ri (3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-methyl, R4 Methyl, und B Äthoxycarbonyl sind.
  14. 14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche und Alkalimetallsalzen der Verbindungen, in denen B Carboxy darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III
    (CH1),
    (III)
    worin R4, Z und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    R1-CH2-C-CH2-B
    (IV)
    in der Ri und B die im Anspiuch 1 angegebene Bedeutung haben,
    in Gegenwart eines Alkalimetallniederalkoxids, das hinreichend stark ist, um das konjugierte Anion der Verbindung der allgemeinen Formel IV zu
    bilden, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel U
    (ID
    15
    in der B, Ri, R4, Z und m die obige Bedeutung haben, umsetzt, letztere mit Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd oder Kalziumhydrovyd behandelt und gewünschtenfalls ein Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I, worin B Carboxy ist, zu einem nieder-Alkyl- oder Arylester verestert, oder ein aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II, in der B Carboxy darstellt, erhaltenes Reaktionsprodukt ansäuert, um die freie Säure zu erhalten.
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FR1364556A (fr) * 1962-03-06 1964-06-26 Roussel Uclaf Nouveau procédé de synthèse de stéroïdes et de composés apparentés et produits utilisés dans ce procédé

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