DE2053404A1

DE2053404A1 - Verfahren zur Herstellung von 7 Halo gen und 7 Alkyl 2,2 dialkyl 4 (4 piperi dinyl) 1 benzopyran 5 öl und 2H 1 benzo pyran 5 öl Verbindungen

Info

Publication number: DE2053404A1
Application number: DE19702053404
Authority: DE
Inventors: Felix E Arlington Mass Granchelh (VStA)
Original assignee: Beecham Group Ltd , Brentford, Middlesex (Großbritannien)
Priority date: 1969-10-31
Filing date: 1970-10-30
Publication date: 1971-05-06
Also published as: AU2089370A; FR2070184B1; GB1307646A; ES384802A1; JPS4932545B1; ZA706817B; BE758329A; FR2070184A1

Description

Brentford, Middlesex, Gross"britannien

" Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen- und 7-Alkyl-2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l-benzopyran-5-ol- und -2H-l-"benzopyran~5-ol-Verbindungen "

Priorität: 31. Oktober 1969, V.St.A., Nr. 873 080.

/neuen/ Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von/7-Halogen- und 7-Alkyl-2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l~benzopyran-5-ol-Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II

und

R,

(II)

in denen R, unverzv/eigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen-sind, R. ein lIS3g^liiöTF^er~"eincn^:i /^

re.st mit 1 bis 4 Xohlonr.it ;ffatomen bedeutet und R,- ein V/asserstoffatom, ein Uiederalkanoyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkyl-niederalkanoyl-, lliederalkenyl-, Niederalkinyl-, Phenyl-

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niederalkyl-, Phenyl-niederalkenyl-, Phenyl-niederalkinyl- oder einen Acylrest oder ein Halogen-niederalkenylrest ist, wobei dae Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, sowie deren

das j st

Salze oder N-Oxi de/dadurch gekennzeichnet /£dass man eine N-Acylpiperidih-^-carbonsäure der allgemeinen Formel III

JOOH

in der Rg ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoffrest ist, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV

COR₆

^ΝΊ

(IV) 0=
0=

in der Rg die vorstehenden Bedeutungen hat und R„ ein Alkylrest fe I mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Grignardverbindung eines Malonsäure-mom-tert.-butyl-monoalkyl-esters umsetzt, den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel V

(V) 0 =(

HC - COOR₈ COOC(CH₃)₃

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2053Λ0Α

in der Rg die vorstehenden Bedeutungen hat und R_Q ein Alleylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, jedoch keine tert.-Butylgruppe ist, mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

CII₂-COOR₈

in der Rr und R_Q die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegen- % wart eines sauren Katalysators mit einem Resorcinderivat der allgemeinen Formel VII

(VII)

in der R, die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, die erhaltene Verbindung mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII

IUHg Y (VIII)

in der R, ^?

die vorgenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II hydriert und/oder in an sich bekannter Weise in ein Säure- , additionssalz oder ein N-Oxid und/oder die 5-Uydroxylgruppe in eine Ester- oder Äthergruppe oder ein Salz überführt.

Der saure Katalysator ist vorzugsweise eine starke Säure, ein Gemisch starker Säuren oder Lewissäuren. Zweckmässigerweise wird ein Gemisch aus Schwefel- und Phosphorsäure verwendet. Auch die

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Verwendung von kenzentrierter Schwefelsäure und Phosphoroxychlorid oder anderer Kondensationsmittel, wie Aluminiumchlorid, Halogenwasserstoff, wie Chlorwasserstoff oder Fluorwasserstoff, oder PoIyphosphorsäure kann . vorteilhaft sein.

Die Verbindungen sowie einige beim Herstellungsverfahren gebildete Zwischenprodukte sind neu. Sie werden bei dem erfindungsgemässen Verfahren in guten Ausbeuten und mit hoher Reinheit erhalten. Vorzugsweise wird das Verfahren bei erhöhter Temperatur durchgeführt.

Es waren bisher keine geeigneten Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II bekannt. Überraschenderweise ist nun gefunden worden, dass die Herstellung dieser Verbindungen dann gelingt, wenn man bei dem (4-Piperidinyl)-ß-oxo-propionsäureester das Stickstoffatom mit einer Elektronen anziehenden Gruppe schützt. Nur bei einer derartig geschützten Piperidinylverbindung gelingt die nachfolgende Umsetzung mit dem Resorcinderivat, Bei der anschliessendon Grignardierung wird die Schutzgruppe abgespalten. Die erstgenannte Reaktion ist in sofern überraschend, da die freie Piperidinylverbindung oder die N-Alky!verbindung die gewünschte Reaktion nicht eingeht.

Die nach dem neuen Verfahren erhältlichen Verbindungen sind als Antldepresuiva und gegen Angstzustande sowie als Analgetika wertvoll. Die Verbindungen der Erfindung können,gegebenenfalls zusammen mit üblichen Tragerstoffen, zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden. Die Salze können durch Umsetzen der Base mit einer pharmakologisch verträglichen, nicht-toxischen

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anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Zur Herstellung der N-Oxide können die Basen mit Wasserstoffperoxid oder anderen Perverbindungen umgesetzt werden. Im Folgenden wird die Herstellung der als Ausgangsverbindung eingesetzten N-Acylpiperidin-4-carbonsäure der allgemeinen Formel III beschrieben.

(a) Herstellung von Malonsäure-äthyl-tert.-butylester

.COOCpH₁- ■ .COOCpHf- . C

TCOT-T / *■ 0 /

^CH2 ΨέΎμ > CHp HCl , CH

₀ 2

ν c —=—^ vT 2

COG⁰X^ COOH

COOC₂Ii₅ ₂C=CH₂ CH₂

NjOOC(CH

₃)₃

Die Herstellung von Mäknsäure-monoäthylester erfolgt nach der Vorschrift von Breslow, Baumgarten und Hauser in J. Am. Chem. Soc. 66 (19^4), Seite 1286.

Eine Lösung von 1025,1 g (6,4 Mol) über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknetem Malonsäure-diäthylester in 4100 ml wasserfreiem Alkohol wird mit 359,1 g (6,4 Mol) Kaliumhydroxid in 4100 ml wasserfreiem Alkohol während 2 1/2 Stunden versetzt. Das Gemisch v/ird l6 bi« l8 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird es unter Rückfluss erhitzt und heiss durch eine vorgewärmte Glasfilternutsche vom Dikaliurnsalz abfiltriert. Nach dem Abkühlen des Filtrats wird das ausgeschiedene kristalline Monokallumsalz abfiltriert und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Filtrat v/ird in einem Drehverdampfer eingeengt und ergibt eine weitere Menge des Monokaliumsalzes. Ausbeute insgesamt 838 g.

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Das Monokaliumsalz wird in 1200 ml Wasser gelöst und mit ¹IJO ml konzentrierter Salzsäure vom p„ 1 versetzt. Nach der Extraktion mit Äther und nach anschliessendem Eindampfen werden 480,2 g (57 % der Theorie) Malonsäure-monoäthy]enter als blassgelbes öl erhalten.

Die Herstellung des Malonsäure-äthyl-tert.-butylesters aus Malonsäure-monoäthyiester erfolgt nac.h der Vorschrift vori'Strube in "Organic Synthesis", Band IV (I963), Seite

Eine Lösung von 200 ml Äther und 15»6 nil konzentrierter Schwefelsäure in einer mit einer Els-Kochsalz-Mischung gekühlten Druckflasche wird mit 314 ml (3,31 Mol) Isobutylen und 242,6 g (1,84 Mol) Malonsäure-monoäthylester versetzt. Die Flasche wird verschlossen und 16 bis l8 Stunden bei Raumtemperatur geschüttelt. Danach wird die Lösung in ein Gemisch von 126 g Natriumhydroxid, 375 ml Wasser und 375 g Eis gegossen. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther extrahiert und der Extrakt unter vermindertem Druck eingedampft. Es wird ein nahezu farbloses öl erhalten. Das öl wird über Kaliumcarbonat bei 100°c/21 Torr destilliert. Es werden 254 g reiner Malonsäure-äthyl-tert.-butylester erhalten.

(b) Herstellung von N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsäure

COO₆H₅

K₂CO₃

+ C,H_ COCl ->

ο 5

^00H · · . bam .

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Die Herstellung erfolgt nach dem Verfahren von DeGraw et al. in J. Het. Chem., .3(1) (I966), Seiten 67-69. Einer 5°C kalten Lösung von 195 g (Ij5 Mol) 4-Piperidincarbonsä'ure und 390 g Kaliumcarbonat in 3 Liter V/asser wird mit 175*8 ml (1,5 KoI) Benzoylchlorid während 20 Minuten versetzt. Mach 30-minütigem Rühren bei 5°C und 16 bis 18sWindigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 8OO ml 6n Salzsäure auf p„ 1 angesäuert. Nach dem Extrahieren des Reaktionsgemischs mit Methylenchlorid und Abdampfen des Lösungsmittels wird ein weisser Feststoff erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus heissem Benzol uⁿ.^ Cyclohexan v/erden 270 g (77 °/o der Theorie) der Verbindung vom F. 128 bis 13I⁰C erhalten. Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

(^a) )) -Be nz oy 1 -- is on i pec ο t i η y 1 -- mal on s äur e - ä t hy 1 -1 e r t. - butyl e s t er COC₆H₅ · COC₆H₅

₂HjJ

COOC₂H₅

CH,

N5ooc(CH₅

COOH

O = C O = C

COOC₂H₅

OOOC (CII₅

COC₆H₅

O = C

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,COOC₂H₅

COOC(CH₃)₅ BAD

In einen mit Rührer, Rückflusskühler, Trockenröhrchen, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr (das mittels Flamme getrocknet worden war) 'ausgerüsteten, 2 Liter fassenden Kolben werden 61,8 g (0,54 Hol) Magnesiumäthoxid (hergestellt aus Ilagneßiumpulver und wasserfreiem Äthanol in Xylol "bei .85⁰C) und 500 ml v/asserfreier Äther gegeben. Zu der gerührten Aufschlämmung werden 101,6 g (0,54 Mol) Malonsäure-äthyl-tertT- *"". ..._.

butylester während 25 Minuten gegeben. Nach einstündigem Rühren unter Rückfluss wird dann der Äther an der .Wasserstrahlpumpe entfernt. Danach werden 200 ml was ¹^ er freies Benzol zugefügt und wieder zuerst . an der Wasserstrahlpumpe und schliesslich unter stark vermindertem Druck entfernt.

Gleichzeitig v/erden in einen mit Rührer, Thermometer, Trockenröhrchen, Tropftrichter und Stickstoffeinleitungsrohr (das mittels Flamme getrocknet worden v/ar) ausgerüsteten, 2 Liter fassenden Kolben 126,6 g (0,54 Mol) N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsaure 7512 ml über KOH destilliertes Triäthylamin und 800 ml wasserfreies Toluol gegeben. Das Gemisch wird auf 0 bis 5°C gekühlt

Vund dann während 20 Minuten mit 58,5 g (0,54 Mol) Chlorameisen-

^Λ säureäthylester/

/ ~versetzt. Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten bei 0 bis 5 C gerührt. Danach wird der wasserfreie Äthoxymagnesio-malonsäure-äthy 1-tert.'-butylester in 300 ml wasserfreiem Äther und 150 ml wasserfreiem Benzol während 20 Minuten zugegeben. Das Gemisch wird dann 90 Minuten bei 0 bis 5⁰C gerührt. Anschliessend wird das Reaktioncgemisch während 20 Hinuten in 1 Liter V/asser gerührt. Der weisse Feststoff wird abfiltriert und gründlich mit Wasser und anschliessend mit Äther gewaschen,

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Der Peststoff wird zwischen 1500 ml Äther und 1400 ml 2n Schwefelsäure verteilt, während das Gemisch in einem Eisbad gekühlt wird. Nach 15 minütigem Rühren teilt sich das Reaktionsgemisch in zwei Phasen. Die wässrige Phase wird mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit V/asser neutral gewaschen,

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es werden 137»2 g (63 °p der Theorie) eines gelben Öls erhalten.

(b) (lT-Benzoyl--piperldin"4-yl)~ß-oxopropionsäure-ät,hylester

COC₆H₅ . COC₆H₅

wasserfreie p-Toluolsulfonsäure .

CH₀COOC₀IL. 2 d

Eine Lösung von 137,2 g des in Stufe (b) erhaltenen Diesters in 600 ml wasserfreiem Benzol wird mit etwa 24 g wasserfreier p-Toluolsulfonsäure vercetzt^die unmittelbar vor der Verwendung wasserfrei gemacht worden ■ '"""" ~"

ist. Die Lösung wird 2 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt und nacheinander mit V/asser, Kaliurnbicarbonatlösung und wieder mit ',Vaseer gewaschen. !lach dem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Eindampfen werden 100,8 g (98 $£ der Theorie) eines nahezu farblosen Öls erhalten.

Anstelle des ß-Keto-propionsäure-äthylesters kann man auch den entsprechenden Methyl- oder andere Niederalkylester herstellen. Der Äthylester wird jedoch bevorzugt.

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(e) 4-(l-Benzoyl-4-piperldinyl)-5-hydroxy-7-penty1 cumarin ■ ■ COC₆H₅

¹S + ' S\ ^H2^S04

O = Q

² 2 5

POCT* ι

Ein in einem Eisbad gekühltes Gemisch aus 70,5 g (O,2j5 Mol) des in Stufe (b) erhaltenen ß-Ketoesters und 41,46 g (0,23 Mol) 011-vetol wird v/ährend 2 Stunden mit 171,5 fnl konzentrierter Schwefelsäure und danach rasch mit 103 ml Phosphoroxychlorid versetzt. Das Gemisch wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und dann vorsichtig auf Eis gegossen, während es auf einem Eisbad gekühlt wird. Die wässrige Lösung wird von dem unlöslichen gelben zähviskosen Produkt dekantiert. Das Produkt wird mit Kaliumbicarbonatlösung vom ρ« 8 digeriert. Die wässrige Lösung wird dekantiert und das Produkt zwischen Methylenchlorid und wässriger Kaliumbicarbonatläoung ' vom p_H 8 verteilt. Die wässrige Lösung wird danach mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkelgelber Schaum, der beim Digerieren \ mit kaltem, wasserfreien Alkohol einen weissen Feststoff vom P. 216 bis 219°C bildet. Ausbeute 17,8 g (18,5 % der Theorie).

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(d)2,2-njire1iiyl~7"Pentyl--4--(4--r)iperidinyl)"?-H--l»"benzopyran--5~ol

COC₆H₅

OH

CH..

Die Grignardverbindung v/ird aus 10,9 g (0,45 Hol) Magnesiumspänen in 400 ml Äther hergestellt. Annähernd 400 ml Äther werden dann abdestilliert und durch 300 ml wasserfreies Benzol ersetzt. Der Kolben wird gekühlt und mit 12,8 g (0,03 Mol) Cumarin auf einmal versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 3 Tage

ο
unter Stickstoff bei 55 bis 60 C gerührt. Überschüssige Grignardverbindung v/ird dann mit Ammoniumchloridlösung zersetzt. Es wird Methylenchlorid zugegeben und das Reaktionsgemisch gerührt, während es mit An Schwefelsäure angesäuert wird. Die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein dunkler Rückstand, der 2 Stunden in 100 ml Essigsäure auf Ho⁰C erhitzt wird. Nach dem Abkühlen v/ird das Reaktioncgemisch in 1200 ml Wasser gegossen und mit festem natriumcarbonat auf p„ 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch v/ird mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird anschliessend getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein brauner Rückstand, der- nach Behandlung mit Acetonitril einen

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beigefarbenen Peststoff vom F. 197 bis 199°C bildet. Ausbeute 2,8 g (28 % der Theorie)

Beispiel 2

~4-piperidyl7-2H-l-

benzopyran-5-ol

Fa₂CO₃

+ BrCH C s CH "π ir ¹OTT* OH O₂Ii

Ein Gemisch von 1 g (0,003 Mol) der Uorbase, 70 ml wasserfreiem Äthanol, 0,41 g (0,003 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,36 g (0,003 Mol) frisch destilliertem Propargylbromid wird 2 Stunden auf 50⁰C und 15 Stunden auf 80 bis 85°C erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 20 ml siedendem Acetonitril extrahiert und der Extrakt heisn filtriert und im Kühlschrank gekühlt. Es fällt eine geringe Menge einer dunklen, gummiartigen Verbindung aus. Die helle, gelbe Lösung wird " dekantiert und eine v/eitere Zeit in den Kühlschrank gestellt. Es werden

(44 # der Theorie)
484 mg ~~7 einer gelben, kristallinen Pestsubstanz vom F.

152°C erhalten. Nach wiederholtem Umkristallisieren von 50 mg dieser Verbindung aus 2,8 ral Acetonitril werden 31 mg der Verbindung vom F. 153 bis 155°C erhalten.

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Beispiel 3

4-(l-Allyl-4-piperidyl)-2,2-dimethyl-7-pentyl-2H-l-benzop;/ran-5-ol

CH₀CH=CH

C.

+ BrCH₂CH

OH

CIL

V¹Il

Gemäß Beispiel 2 wird ein Gemisch von 1 g (0,003 Mol) der Norbase, hO ml wasserfreiem Ä'thanol, 0,41 g (0,003 Mol) wasserfreiem Natriumcarbonat und 0,36 g (0,003 Mol) Allylbromid 16 bis l8 Stunden unter Hühren auf '65⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird gemäß Beispiel 2 aufgearbeitet und die rohe Verbindung aus Acetonitril umkristallisiert. Das Produkt wird an Magnesiumsilikat chromatographiert, mit Methanol eluiert, das Eluat eingedampft und aus Acetonitril umkristallisiert. Ausbeute '^Al mg (31 % der Theorie) der Allylverbindung vom P. 118°C.

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2053A0A

Beispiel

2,2-Dimethyl"7-pentyl~4-Zl-(2-phenylathyl)-4-piperidy17-2H-I-

benzopyran-5-ο1

+ C₆H₅CH₂COCl

Pyridin

CH

Eine Lösung von 0,47 g (0,003 Mol) Phenylacetylchlorid in 7 ml wasserfreiem Benzol wird unter Rühren in eine Lösung von 1 g (0,003 Hol) der Norbase in 7 ml wasserfreiem Pyridin und 5 ml wasserfreiem Benzol eingetropft Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Dichlorraethan extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser und dann mit gesättigter Natriumchloridlosung gewaschen. Nach dem Trocknen des Extraktes über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wird das erhaltene Amid ohne weitere Reinigung unmittelbar in der nächsten Stufe verwendet.

COCH₂C₆H₅

LiAlH,

Diäthyläther

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Eine Lösung von 1 g (0,0022 Mol) des Amids in 20 ml wasserfreiem Diethylether wird in eine gerührte Suspension von 115 g (0,04 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml wasserfreiem Äther eingetropft. Das Gemisch wird 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt, gekühlt und vorsichtig mit 10 ml Wasser zersetzt. Die Lösung wird filtriert und der Filterrückstand mit Diäthyläther ausgewaschen. Die vereinigten Ätherlösungen v/erden m;it Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen des Äthers und Digerieren des Rückstands mit Acetonitril werden 0,67 S (69 % der der Theorie) eines farblosen Feststoffs vom F. 153 bis 145°C erhalten. 100 mg der rohen Verbindung v/erden aus Z> nil Alkohol umkristallisiert. Es v/erden 50 mg des Phenäthylanalogen vom F. l60 bis l6l°C erhalten. ■ .

Bei s pi el 5 H- (1 •-Cyclopropylnethyl-^Ji~piperldyl )-2,2-dimethyl-7-pentyl-2H-I -·

benzopyran-5-ol

co

_Δ .

coci

Eine Lösung von 0,4γ g (0,00**5 KoI) Cyclopropylcarbonsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol wird in eine Lösung von 1,5 g (0,00^5 Mol) der Norbase in einer Mischung von wasserfreiem Pyridin und ml wasserfreiom Benzol eingetropft. Das Gemisch wird 2 Stunden

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BAD ORIGINAL

unter Rückfluss erhitzt und dann gekühlt. Die Lösung v/ird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird mit warmem Wasser digeriert bis Verfestigung eintritt. Der Peststoff wird abfiltriert und mit V/asser gewaschen. Es worden 1,62 g (91 % der Theorie) des Amids vom F. 135 bis 158⁰C erhalten.

IiAlIL

Diäthylkther

^α5»ιι

Das Amid in 175 ml wasserfreiem Äther wird unter Rühren zu einem Gemisch von 1,5 6 Lithiumaluminiumhydrid in etwa 20 ml wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 16 bis 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt und vorsichtig mit Wasser zersetzt. Die Ätherlösung wird dekantiert und der Rückstand mit weiterem Äther ausgewaschen. Die Ätherlösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird mit Acetonitril digeriert. Die erhaltene Verbindung wird aus 10 bis 15 ml Acetonitril umkristallisiert. Die erhaltenen nahezu farblosen Kirstalle werden abfiltriert und mit kaltem Acetonitril gewaschen. Ausbeute 712 mg vom F. 75 bis 78⁰C.

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BAD ORiQINAL

2053AQA

Beispiel 6

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können wie folgt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II hydriert werden;

10 jo Pd/C

H₂ -

wasserfreier Alko hol
Eisessig

OH

Nachstehend wird die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel I beschrieben, in der R-, Methylgruppen sind und R. die Pentylgruppe bedeutet.

120 mg der Pyranverbindung in Mischung mit 20 ml wasserfreiem Alkohol und 10 ml Eisessig werden 27 Stunden mit 200 mg lOprozentigem Palladium-auf-Kohle Katalysator in Gegenwart von Wasserstoff geschüttelt. Danach wird das Reaktionsge-

misch filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Der Rückstand v/ird aus Acetonitril umkristallisiert. Es wird das Dihydro-Derivat als farbloser Feststoff vom P. 175 bis 177⁰C erhalben. Λ J^ ωμ» &. - 940.

Im H!4R-Spektrum konnte kejn VJas.serntoffatom an einem Vinyl-Kohlenstoffatom festnefitollt werden. Bei einer genügend langen Realctionrulauor ist diu Ausbeute quantitativ.

BAD ORIGlNM.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 7-Halogen- und 7-Alkyl~2,2-dialkyl-4-(4-piperidinyl)-l-benzopyran-5-ol- und -2H~l-benzopyran-5~ol~Verbindungen der allgemeinen Formeln ι und II

(II) I 1 und

in denen R* unverzweigte oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis

/aliphatischen Kohlenwas.serctoff-6 Kohlenstoffatomen sind, R. ein Halogenatom oder einen ~J rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ ein Wasserstoffatom, ein Niederalkanoyl-, Cycloalkyl-niederalkyl-, Cycloalkyl-niederalkanoyl-, Niederalkenyl-, Niederalkinyl-, Phenylniederalkyl-, Phenyl-niederalkenyl-, Phenyl-niederalkinyl- oder ein Acylrest oder ein Halogen-niederalkenylrest ist, wobei das Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, sowie deren Salze oder N-Oxide, dadurch gekennzeichnet, dass man eine

der
N-Acyl-piperidin~4-oarbonsäüre / allgemeinen Formel III

(III)

COOH

in der R,- ein aliphatischer oder aromatischer Kohlenwasserstoff-

rest ist, mit einem Halogenameisensäureester umsetzt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV :

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o Civ)

in der Hr die vorstehenden Bedeutungen hat und EU ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, mit einer Grignardverbindung eines Malonsäure-nono-tert.-butyl-monoalkyl-esters umsetzt, den erhaltenen Ester der allgemeinen Formel V

(V)

COOC(CH,),

in der Rr die vorstehenden Bedeutungen hat U_n^ ρ _ei_n Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, jedoch keine tert.-Butylgruppe ist, mit p-Toluolsulfonsäure behandelt, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel VI

(VI)

CH₂ - COOR₈

in der Rg und Hg die vorstehenden Bedeutungen haben, in Gegenwart eines sauren Katalysators mit einem Resorcinderivat der allgemeinen Formel YII '

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OH

(VII)

in der Ri die vorstehende Bedeutung hat, umsetzt, die erhaltene Verbindung mit einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VIII

R₃Mg Y (YIII)

in der FU

die vorgenannte Bedeutung hat und Y ein Chlor-, Brom- oder Jodatom ist, umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I zur Verbindung der allgemeinen Formel II hydriert undVoder in an sich bekannter Weise in ein Säureadditionssalz oder ein N-Oxid und/oder die 5-Hydroxylgruppe in eine Ester- oder Äthergruppe oder ein Salz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

als sauren Katalysator ein Gemisch aus Schwefelsäure und i
Phosphoroxychlorid verwendet.

\
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung N-Benzoyl-piperidin-4-carbonsäure verwendet.

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