Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl substituierte Aralkylgruppe bedeutet, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X Chlor oder Brom bedeutet, mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Säuren behandelt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren gestaltet sich beispielsweise so, dass man eine Verbindung der Formel II, vorzugsweise ein Säureadditionssalz, zu einer Lösung etines Alkalimetalls in einem Alkohol, z.B. Natrium in Methanol, unter Kühlen und Rühren portionsweise zusetzt. Nach beendeter Reaktion, z.B. 15 bis 30 Stunden, wird das Reaktionsgemisch mit Säure behandelt, was beispielsweise durch Zugabe von konz. Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion erfolgen kann. Die Isolierung der gewünschten Verbindungen erfolgt in bekannter Weise.
Die Verbindungen der Formel 1 können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die durch Rl symbelisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, insbesondere aus 1 bis 4.
Die Ausgangsprodukte der Formel II sind neu und können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel m, worin R1 obige Bedeutung besitzt, in Position 4 des Piperidinringes bromiert oder chloriert.
Das Verfahren kann z.B. durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel III vorzugsweise als Säureadditionssalze in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Eisessig mit Chlor oder Brom umsetzt. Vorzugsweise wird die Umsetzung bei erhöhter Temperatur, insbesondere zwischen 80 und 1200 durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel III können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel IV, worin R11 für eine Alkylgruppe, eine Aralkylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl substituierte Aralkylgruppe und R2 für eine niedere Alkylgruppe stehen, mit der Grignard-Verbindung der Formel V, worin X' für Chlor, Brom oder Jod steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt zu Verbindungen der Formel IIIa, worin R11 obige Bedeutung besitzt, hydrolysiert, oder b) Verbindungen der Formel VI, worin R3 für eine niedere Alkyl-, die Phenyl- oder Benzylgruppe steht, zur Verbindung der Formel IIIb hydrolysiert,
oder c) die Verbindung der Formel IIIb in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Verbindungen der Formel VIL worin R11 obige Bedeutung besitzt und Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, zu Verbindungen der Formel IIla umsetzt, oder d) Verbindungen der Formel VIII, worin R1 und X obige Bedeutung besitzen, mit Lithiumchlorid umsetzt, das Reaktionsprodukt mit der Verbindung der Formel IX reagieren lässt und die gebildeten Komplexe hydrolysiert.
Bei Verfahren a) werden als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. offenkettige oder cyclische Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan verwendet, die Reaktion wird vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Zur Hydrolyse des Reaktionsproduktes kann z.B.
eine Ammoniumchloridlösung verwendet werden.
Im Verfahren b) kann die Hydrolyse beispielsweise entweder mittels starker Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, oder mit Alkalimetallhydroxiden, z.B. Kaliumhydroxid in Butanol, erfolgen.
Bei dem Verfahren c) kommt in den Verbindungen der Formel VII für den Rest Y insbesondere Halogen eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe, wie eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe, in Frage.
Die Umsetzung erfolgt in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid, vorzugsweise bei 500 bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches und dauert etwa 1 bis 25 Stunden. Als säurebindendes Mittel eignen sich z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat, Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.
Die Herstellung von Verbindungen der Formel III nach Verfahren d) kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:
Eine Verbindung der Formel VIII, vorzugsweise in Form ihres Säureadditionssalzes und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, wird mit Lithiumchlorid versetzt und längere Zeit, z.B. 4 bis 5 Stunden unter Rühren auf erhöhter Temperatur, z.B. bei 750, gehalten. Das auf bekannte Weise isolierte Reaktionsprodukt wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem cyclischen Äther wie Tetrahydrofuran mit der Grignard-Verbindung der Formel IX bei erhöhter Temperatur, z.B. bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches unter Rühren zur Reaktion gebracht.
Der gebildete metallorganische Komplex wird hydrolysiert und das Hydrolysenprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt. Mit Ausnahme des 4-Benzoyl - 1 -methyl-3-phenyl-piperidins sind die Verbindungen der Formel III neu.
Die Verbindungen der Formel VI sind ebenfalls neu und werden erhalten, indem man Verbindungen der Formel IIIc worin R111 die Methyl- oder Benzylgruppe bedeutet, mit einem Chlorameisensäureester der Formel X, worin R3 obige Bedeutung besitzt, umsetzt.
Die Einführung der Urethangruppierung in die Verbindung der Formel IIIc wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, insbesondere bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel IIIc sind ein Spezialfall der Verbindungen der Formel IIIa und können nach Verfahren a) oder d) hergestellt werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus der Blutcholesterinbestimmung bei der Maus hervorgeht, besitzen die Verbindungen der Formel I hy polipämische Wirkung. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 10 bis 300 mg/kg Körpergewicht erhal ten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 300 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3,5 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 4-Bnzyl-4-hydroxy-I-methyl-3-pJtnylp
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4 -Benzoyl-4-brom- 1 -methyl-3 - phenylpiperidin - hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Std. bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Min. weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20%iger Kaliumcarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy- 1 -methyl-3 -phenyl- piperidin vom Smp. 167 bis 1690.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 4-Benzoyl-4 -brom- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin-hydrobromid kann wie folgt hergestellt werden: a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid angeätzt Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Std. am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1-Methyl-1,2,3,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Min. versetzt.
Man erwärmt das Gemisch 30 Min. zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser. Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2 N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Me thylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 -Methyl-3-phenylisonipecotinsäure- -äthylester vom Sdp. 100-110s/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpi- peridin bei etwa 165 bis 180 /0,05 Torr.
Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Ben zoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidinhydrobromid vom Smp.
243 bis 2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4- brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid in 1700 ml Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton. Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzoyl-4-brom-l- -methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 1631640 (leichte Zers.).
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Bsp. 2 bis 8): Bsp. Rl phys. chem Konstanten
2 Benzyl Smp. des Hydrochlorids 231-232,5
3 Butyl Smp. des Hydrochlorids 214-216
4 Äthyl Smp. des Hydrochlorids 217-218
5 Isopropyl Smp. des Hydrochlorids 190-192
6 Pentyl Smp. des Hydrochlorids 199-201
7 Octyl Smp. des Fumarats 115-119
8 Isobutyl Smp. des Hydrochlorids 238-240
EMI3.1
EMI3.2
R1 - Y VII
EMI4.1
ClCOO - R3 > X x