Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von Phenylpiperidinderivaten der Formel A, worin R die Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, die Aminogruppe, eine durch niedere Alkylgruppen monooder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperidinderivate der Formel I, worin R1 die Phenylgruppe oder eine durch Chlor, Brom, Fluor, niederes Alkyl, die Methoxy- oder die Methylthiogruppe monosubstituierte Phenylgruppe bedeutet, und ihrer Säureadditionssalze.
Die in dem Rest R1 enthaltenen niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und bedeuten insbesondere die Methylgruppe.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin Ri obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gewünschtenfalls in deren Säureadditionssalze überführt.
Das Verfahren kann beispielsweise so durchgeführt werden, dass man die Verbindung der Formel II in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkanol wie Äthanol löst, eine Verbindung der Formel III hinzufügt und längere Zeit, z. B. 2 bis 10 Stunden, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 500 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, gegebenenfalls in Gegenwart eines stark basischen Kondensationsmittels, z. B. von Benzyltrimethylammoniumhydroxid umsetzt.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden aufgearbeitet und gereinigt werden. Aus den freien Basen lassen sich in bekannter Weise Säureadditionssalze herstellen und umgekehrt.
Die Verbindung der Formel II kann z. B. hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel IV, worin R2 und Rs niederes Alkyl, vorzugsweise Methyl oder Äthyl bedeuten, in saurem oder alkalischem Milieu hydrolysiert.
Verbindungen der Formel IV können z. B. erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel V, worin R4 Methyl oder Benzyl bedeutet, acyliert und anschliessend mit einem Chlorameisensäureester, vorzugsweise Chlorameisensäureäthylester, umsetzt.
Zu Verbindungen der Formel V gelangt man beispielsweise, indem man Verbindungen der Formel VI, worin R4 obige Bedeutung besitzt, durch Umsetzen mit Chlor oder Brom in Position 4 des Piperidinringes chloriert, bzw. bromiert, das erhaltene Reaktionsprodukt mit einem Alkalimetallalkoholat umsetzt und das Reaktionsgemisch anschliessend mit Säuren behandelt.
Verbindungen der Formel VI können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel VII, worin R4 obige Bedeutung besitzt und Rs für niederes Alkyl steht, mit einer Grignard-Verbindung der Formel VIII, worin X für Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt hydrolisiert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsmaterialien nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Wie aus Blutlipidbestimmungen bei der Ratte hervorgeht, bewirken die neuen Verbindungen eine Senkung des Gehaltes an Cholesterin und Totallipiden im Blutplasma.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach Art der verwendeten Substanz, der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 30 bis 150 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 350 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 150 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Auf Grund ihrer hypolipämischen Wirkungen können die Substanzen zur Prophylaxe und Therapie der Arteriosklerose verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens näher erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel 1
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)-propiophenon
Die Lösung von 14,1 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin und 8,5 g Phenylvinylketon in 200 ml Äthanol wird während 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt und darauf zur Trockne eingedampft. Man löst den verbleibenden Rückstand in Äther, vesetzt mit der berechneten Menge Bromwasserstoff in Eisessig und dampft die Lösungsmittel wieder ab. Das erhaltene rohe Hydrobromid wird zweimal aus Athanol umkristallisiert und liefert das reine Hydrobromid der Titelverbindung; Smp. 182-1840.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 4-Benzoyl- 1-methyl-3-phenylpiperidin
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 ml Äthylenbromid abgeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs. Tetrahydrofuran so zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss gekocht, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1 -Methyl- 1,2,3 ,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15 bis 20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 100 ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser.
Die erhaltene wässerige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und das Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kalium karbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 Methyl-3-phenylisonizecotinsäureäthylester vom Sdp. 100 bis 1100/0,05 Torr als Vorlauf übergeht und dann das 4-Ben- zoyl- 1 -methyl-3-phenylpiperidin bei etwa 165180O/0,05 mm Hg. Durch Zugabe von Bromwasserstoff zur freien Base erhält man 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydro- bromid vom Smp. 243-2440 (Zers.).
b) 4-Benzoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin
Die Lösung von 165,7 g-4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpi- peridinhydrobromid in 1700 mi Eisessig wird bei 1000 innerhalb von 5 Stunden mit 147 g Brom versetzt, worauf man den Ansatz noch eine Stunde bei derselben Temperatur weiterrührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur stehen, dampft es dann unter vermindertem Druck bei 600 ein und versetzt den Rückstand mit Aceton.
Nach Auskristallisierenlassen im Kühlschrank erhält man das reine 4-Benzol-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid vom Smp. 163-1640 (leichte Zers.).
c) 4-Benzoyl-4-hydroxy-l-methyl-3 -phenylpiperidin
Eine Lösung von 23,3 g Natrium in 700 ml Methanol wird unter Eiskühlung portionenweise mit 148,4 g 4-Ben zoyl-4-brom-1-methyl-3-phenylpiperidin-hydrobromid versetzt. Man lässt während 22 Stunden bei Raumtemperatur rühren und versetzt darauf das Reaktionsgemisch tropfenweise mit konzentrierter Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion. Man rührt noch 15 Minuten weiter und dampft dann das Methanol unter vermindertem Druck bei 600 ab. Der Rückstand wird mit 20 /Oiger Kaliumkarbonatlösung versetzt, worauf man mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.
Man lässt über Nacht im Kühlschrank stehen und erhält das reine 4-Benzoyl-4hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 167-1690.
d) 4-Acetoxy-4-benzoyl- 1 -methyl-3 -phenylpiperidin
197,4 g 4-Benzoyl-4-hydroxy-1-methyl-3-phenylpiperidin werden in 2000 ml Essigsäureanhydrid bei 900 gelöst und langsam auf 1600 erhitzt. Man kühlt das Reaktionsgemisch auf ca. 1000 ab und entfernt das überschüssige Essigsäureanhydrid durch Destillation im Wasserstrahlvakuum. Der verbleibende zähflüssige Rückstand wird in Chloroform aufgenommen und mit kalter verdünnter Natriumhydroxydlösung ausgeschüttelt. Man trocknet die organische Schicht über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und kristallisiert den verbleibenden Rückstand einmal aus ca. 2000 ml Äthanol um. Man erhält das reine 4 Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 158 bis 1590.
e) 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäure- äthylester
Eine Lösung von 206,7 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-1-methyl3-phenylpiperidin in 2000 ml abs. Benzol wird mit 392 ml Chlorameisensäureäthylester versetzt und das Reaktionsgemisch unter Rühren während 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Man extrahiert anschliessend 3 mal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Benzol erhält man den reinen 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäureäthylester vom Smp. 125-1260.
f) 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin
216,1 g 4-Acetoxy-4-benzoyl-3-phenylpiperidincarbonsäu- reäthylester werden in einem Gemisch von 1500 ml konzentrierter Salzsäure und 500 ml Wasser suspendiert und unter Rühren während 72 Stunden zum Sieden erhitzt. Man filtriert das nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches ausfallende Produkt ab, kristallisiert einmal aus Äthanol um und erhält das reine 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin-hydrochlo- rid vom Smp. 236-2370.
Beispiel 2
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenyl-piperidino) p-methylthiopropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Methylthiophenyl-vinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrochlorids der Titelverbindung 179-1800 (Zers. aus Äthanol).
Beispiel 3
3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- p-methoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Methoxyphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 170-1720 (aus Äthanol).
Beispiel 4 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino)- p-fluorpropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Fluorphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 116-1180 (aus Äthanol).
Beispiel 5
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3 -phenylpiperidino) p-chlorpropiophenon 4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit p-Chlorphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 119-1210 (aus 2Methanol).
Beispiel 6
3 -(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino) p-brompropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wid mit p-Bromphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 1770 (aus Äthanol).
Beispiel 7 3 - (4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidino)- m-methoxypropiophenon
4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin wird mit m-Methoxyphenylvinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 165-166,50 (aus Äthanol).
Beispiel 8 3-(4-Benzoyl-4-hydroxy-3-phenylpiperidin m-methyl-propiophenon 4-Benzoyl-4-hydröxy-3-phenylpipen.din wird mit m-Tolyl-vinylketon nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Smp. des Hydrobromids der Titelverbindung 163-1640 (aus Äthanol/Äther).
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