Gegenstand des Hauptpatentes ist ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno[l ,2-c]pyridinderivaten der Formel A, worin R31 eine Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R21 für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe und R,l für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe stehen, wobei R31 nicht die Methylgruppe bedeutet, wenn R21 für die Methylgruppe und R11 für Wasserstoff stehen.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-2H-indeno[ 1 2- ci- pyridinderivate der Formel I. worin R, für Wasserstoff, Halogen oder eine niedere Alkylgruppe und R für eine niedere primäre oder sekundäre Alkylgruppe stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und deren Säureadditionssalzen, indem man analog dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren Verbindungen der Formel II, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin Y für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, kondensiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Die Kondensation der Verbindungen der Formel II mit den Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol, in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen aliphatischen Carbonsäure wie Dimethylformamid und in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. eines Alkalimetallkarbonats wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder eines Überschusses einer Verbindung der Formel II durchgeführt. In den Verbindungen der Formel III bedeutet Y insbesondere Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder Toluolsulfonsäuregruppe.
Die Kondensation wird vorzugsweise unter leicht erhöhter Temperatur, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des Reak ti onsgemisches durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Weise aus dem Reaktionsgemisch isoliert und gereinigt werden. Die freien Basen lassen sich in ihre Säureadditionssalze überführen und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel IV, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, die Methylgruppe abspaltet.
Diese Abspaltung der Methylgruppe aus den Verbindungen der Formel IV wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel IV mit einem Chlor ameisensäur,eester der Formel V, worin Rs eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu den Urethanen der Formel VI, worin R1, R2 und Ra obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel II überführt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel IV mit den Chlorameisensäureestern der Formel V wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie wasserfreies Benzol, und bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäurealkylester speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der Formel VI können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR3-Gruppe von den Urethanen der Formel VI kann mit Hilfe von Säuren z.B. von Mineralsäuren wie Salzsäure oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man beispielsweise Verbindungen der Formel VII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel VIII oder IX, worin R2 obige Bedeutung besitzt, umsetzt, die entstandenen Komplexe hydrolysiert und anschliessend aus den erhaltenen Verbindungen der Formel X, worin R1 und R2 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet.
Zur Herstellung der Verbindungen der Formel VII setzt man eine Verbindung der Formel XI mit einer Verbindung der Formel XII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, um, hydrolysiert das Reaktionsprodukt und cyclisiert die entstandene Verbindung der Formel XtII, worin R1 obige Bedeutung besitzt, z.B. mit Polyphosphorsäure.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die analgetischen Eigenschaften der Verbindungen der Formel I und ihrer Säureadditionssalze manifestieren sich z.B. im hote-plate) > -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 1,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 20 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 7 bis 50 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ausserdem besitzen sie auch salidiuretische Wirksamkeit, wie sich durch Diureseversuche an der Ratte und am Hund zeigte, und können so als Salidiuretica bei Indikationen verschiedenster Genese, z.B. Oedeme bei Herzinsuffizienz in der Schwangerschaft, Nephropathien, Lebererkrankungen usf.
verwendet werden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Tagesdosis von 3,0 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Tagesdosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10-50 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 25 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Im nachfolgenden Beispiel, das die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
Beispiel
2-Benzyl-1 ,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-inMeno[l ,2-c] pyridin
Eine Suspension von 13,5 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-me thyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin (Base, hergestellt aus dem Hydrochlorid durch Behandlung mit Kaliumkarbonatlösung und Extraktion mit Chloroform) und 15,1 g Kaliumkarbonat in 70 ml Dimethylformamid wird bei 60 unter Rühren tropfenweise mit der Lösung von 15,0 Benzylbromid in 60 ml Dimethylformamid versetzt. Man lässt während 334 Stunden bei 60 weiterreagieren, giesst darauf das Reaktionsgemisch in 1000 ml 2%ige Kaliumkarbonatlösung und extrahiert wiederholt mit Benzol. Die nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rohbase wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Das ausfallende Hydrochlorid wird zur Reinigung aus Methanol umkristallisiert. Smp. 224-2260 (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3,4,9b-Tetrahy- dro-5-methyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin kann folgendermassen hergestellt werden: a) Eine Suspension von 32,2 g 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2 -methyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin-5-on in 300 ml abs. Äther wird bei 300 unter Rühren tropfenweise mit 100 ml einer 4,4%igen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden bei 200, versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 20%iger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abgetrennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl-5(2H)-indeno[l ,2-c]- pyridinol vom Smp. 132-1340.
b) Eine Lösung von 14 g 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5- -dimethyl-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol in 200 ml 5N äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1,3,4,9b -Tetrahydro-2,5-dimethyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin-hydro- chlorid vom Smp. 203-2050 (Zers.).
c) Eine Lösung von 21 g 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dime- thyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2N Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Äthoxycarbonyl-l ,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin vom Kp. 143-145 /0,02 Torr.
d) Eine Lösung von 11,7 g 2Äthoxycarbonyl-l ,3,4,9b- -tetrahydro-5-methyl-2H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin in 120 ml n-Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in Äthanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure. Man dampft die Lö- sung zur Trockne ein und kristallisiert zweimal aus Äthanol/Äther.
Das reine 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H-inde- no[l,2-c]pyridin-hydrochlorid hat den Smp. 182-1840.
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