Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 1,3,4,1 0a-Tetrahydro-2H - [l]benzothiopyrano[2,3- c]pyridine der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, R und R je Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkyloder Alkoxygruppe bedeuten.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel III, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III, in der X insbesondere für Chlor, Brom, Jod oder eine Methyl-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels z.B. eines Alkalimetallkarbonats wie Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Tri äthylamin, usw. in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, Chloroform, Xylol, Dimethylformamid usw., während ca. 1 Stunde bis 25 Stunden vorzugsweise bei erhöhter Temperatur z.B. bei 1000 bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt. Racemische Verbindungen der Formel I können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden in die optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Die Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie z.B. Dibenzoylweinsäure, Di-p-tolylweinsäure, vorgenommen werden.
Die Verbindungen der Formel II können erhalten werden, indem man von Verbindungen der Formel IV, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet. Dieses Verfahren kann beispielsweise wie folgt durchgeführt werden.
Man behandelt Verbindungen der Formel IV als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze während ca. 1/ bis 24 Stunden bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit wasserabspaltenden Mitteln. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt.
Zur Wasserabspaltung verwendet man vorzugsweise starke Säuren. Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren (z.B. in wässeriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure (z.B. als 2N Salzsäure, als Gemisch von konz. Salzsäure und Wasser im Verhältnis 3: 1 bis 1: 3 oder als Gemisch von konz. Salzsäure und Eisessig), Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder auch starke organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und insbesondere Naphthalin-l ,5-disulfon- säure.
Die Verbindungen der Formel IV können erhalten werden, indem man Ketone der Formel V, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithiumborhydrid in einem Lösungsmittel reduziert.
Das Verfahren wird vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt, wobei z.B. niedere Alkanole wie Äthanol oder deren Gemische mit Wasser als Lösungsmittel angewendet werden.
Die Ketone der Formel V können erhalten werden, indem man aus Verbindungen der Formel VI, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, die Methylgruppe abspaltet. Das Verfahren kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der Formel VI mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII, worin R4 für eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest steht, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der Formel VIII, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, die -COOR4-Gruppe abspaltet.
Die Herstellung der Urethane der Formel VIII kann z.B. so durchgeführt werden, dass man eine Verbindung der Formel VI in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, mit einem Chlorameisensäureester der Formel VII, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, reagieren lässt. Die so erhaltenen Urethane der Formel VIII können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel VIII kann mit Hilfe von Säuren wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, oder Basen wie Alkalimetallhydroxiden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in einem niederen Alkanol, wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Urethane der Formel VIII, worin R4 für die Benzylgruppe steht, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Bei dieser katalytischen Hydrierung werden der Katalysator und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass eine selektive Reaktion mit der Urethangruppierung eintritt. Man verwendet vorzugsweise Palladiumkatalysatoren wie auf Aktivkohle aufgezogenes Palladium und arbeitet unter milden Reaktionsbedingungen (etwa Raumtemperatur und Normaldruck).
Eine andere Variante des Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der Formel VI die Methylgruppe abspaltet, indem man sie mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen Cyanamide mit Säuren behandelt. Diese Verfahrensvariante wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel VI bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Bromcyan umsetzt, das so gewonnene Cyanamid nötigenfalls auf an sich bekannte Weise reinigt und durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren in die Verbindungen der Formel V überführt.
Die Verbindungen der Formel VI können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IX, worin R. und R3 obige Bedeutung besitzen und R5 für eine niedere Alkylgruppe steht, cyclisiert. Das Verfahren kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der Formel IX gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und/oder Erwärmen mit einem Cyclisierungsmittel behandelt. Als Lösungsmittel sollen vor allem Benzol, Xylol oder Tetralin erwähnt werden, als Cyclisierungsmittel werden vorzugsweise Polyphosphorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Nach einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens werden die Ester der Formel IX zu den Säuren der Formel X, worin R2 und R5 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese in die Verbindungen der Formel XI, worin R. und R5 obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der Formel XI cyclisiert. Die Hydrolyse der Ester der Formel IX erfolgt auf an sich bekannte Weise durch Erwärmen in Gegenwart von Säuren oder Basen. Die Säuren der Formel X werden durch Behandeln mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln wie z.B.
Thionylchlorid, Phosphortri-, Phosphorpenta- oder Dimethylformiminiumchlorid in die Säurehalogenide der Formel XI umgesetzt, die mit Hilfe von Friedel-Crafts Katalysatoren, wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinntetrachlorid, oder von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure, vorzugsweise unter Erwärmen, zu den Verbindungen der Formel VI cyclisiert werden. Diese Variante des Verfahrens ist insbesondere dann bevorzugt, wenn in der Formel IX R2 und/ oder R für Alkoxygruppen stehen.
Die zur Herstellung der Ketone der Formel VI verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel IX können z.B. wie folgt hergestellt werden:
Man setzt Isonicotinsäureester der Formel XII, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel IIIa, worin Y obige Bedeutung besitzt, zu den Pyridinniumhalogeniden der Formel XIII, worin R5 und Y obige Bedeutung besitzen, um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Äthanol. Durch Reduktion der Verbindungen der Formel XIII mittels Natriumborhydrid gelangt man zu den Tetrahydroisonicotinsäureestern der Formel XIV, worin R5 obige Bedeutung besitzt, die mit Thiophenolen der Formel XV, worin R2 und R2 obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der Formel IX kondensiert werden.
Diese Kondensation wird in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin, Triäthylamin, Benzyltrimethylammoniumhydr- oxid, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel z.B. in Äthanol, in einer Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Re aktionsgemisches und gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Mengen Hydrochinon, durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich bei geringer Toxizität durch wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften aus. So entfalten sie ausgeprägte analgetische und antiphlogistische Effekte und können bei Schmerzen und Entzündungen verschiedenster Genese Verwendung finden. Ausserdem zeigen sie im Tierexperiment zentraldämpfende und auch stimulierende Effekte, so dass sie therapeutisch zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen eingesetzt werden können. Des weiteren können sie zur Leistungssteigerung bei Erdmüdung bzw. bei altersbedingter Schädigung des Gehirns oder als Anorexica Verwendung finden.
Aufgrund von blutdrucksenkenden und amin-verstärkenden oder -hemmenden Eigenschaften in tierexperimentellen I(reislaufuntersuchungen können sie als Antihypertensiva oder als ,8-Sympathicolytica bzw. p- -Sympathicomimetica Verwendung finden. Die Tagesdosis soll 10-500 mg/kg betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel 1 bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren - bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Ver fahren - herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I
1,3,4, lOa-Tetrahydro-2-isopropyl-2H-[1] benzorfopyrano[2,3-c] pyrsdin
Zu einer Suspension aus 11,9 g l,3,4,10a-Tetrahydro- -2H- [lAbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid und 10,6 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 13.0 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid bei 20-400 zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 14 Stunden bei 1000 gerührt, auf 200 abgekühlt und in 350 ml Wasser gegossen. Die erhaltene weisse Suspension extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der ölige Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt. Das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und aus Methanol/Äthanol umkristallisiert. Smp. 261-2630.
Das als Ausgangsmaterial verwendete l,3,4,10a-Tetra- hydro-2H-[ l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) Eine Lösung von 284 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahy- droisonicotinsäureäthylester, 220 g Thiophenol und 20 ml Piperidin in 1200 ml Äthanol wird in Stickstoffatmo- sphäre 10 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man die Reaktionslösung während 8 Stunden bei Siedetemperatur, dampft hierauf unter veimindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand 1 Stunde lang bei 12 Torr auf 120-1400, um das als Nebenprodukt gebildete Diphenyldisulfid zu entfernen.
Der im I(olben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl.3-phe- nylthioisonipecotinsäureäthylester bei ca. 148.1550/0,1 Torr als hellgelbes öl übergeht (Isomerengemisch); Smp.
des Hydrochlorids 175-1780 nach Kristallisation aus Aceton.
b) Zu 500 g Polyphosphorsäure gibt man bei 1500 in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 1,5 Stunden 83,0 g l-Methyl-3-phenylthioisonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt das Gemisch unter Rühren während weiterer 30 Minuten auf 1500, lässt hierauf die dunkelbraune Lösung auf ca. 1000 abkühlen und giesst sie in 1500 ml Wasser. Die erhaltene Suspension wird zweimal mit Äther extrahiert, auf 100 abgekühlt und bei 10
150 vorsichtig unter starkem Rühren mit festem Kaliumkarbonat gesättigt. Man extrahiert das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat.
Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 1,3,4,4a,5,10a -Hexahydro -2- methyl-2H-[1 ]benzothiopyranof2,3-c]pyri- din-5-on bei 145-1530/0,02 Torr übergeht. Die Verbindung stellt ein rotes, viskoses öl dar, welches rasch durchkristallisiert, und ist als Rohprodukt gegen Sauerstoff empfindlich. Sie wird sofort als Base aus Methanol oder als Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert.
Als reines Produkt ist die Verbindung stabil. Smp. der freien Base 95-960; Smp. des Hydrochlorids 304-3050.
c) Zu einer Lösung von 20 g 1,3,4,4a,5,10a-Hexahy- dro - 2 - methyl-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 200 ml abs. Benzol lässt man innerhalb von 30 Minuten bei 20-250 eine Lösung von 32 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 3 Stunden zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Das als dickflüssiges gelbes öl zurückbleibende rohe 2 -Äthoxycarbonyl-1,3,4,4a,5,10a-hexahydro - 2H - [1]benzo- thiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on wird während 3 Stunden bei 1000/12 Torr getrocknet; nD94 = 1,5693. Smp. der erstarrten Substanz 95-960 nach Umkristallisation aus Äthanol.
d) 20 g rohes 2-Äthoxycarbonyl-1,3,4,4a,5,lOa-hexa- hydro-2H- [1benzothiopyrano[2,3.c]pyridin-5-on werden mit 500 ml 5 N Salzsäure während 20 Stunden in Stick stoffatmosphäre zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 200 dekantiert man die saure wässrige Lösung ab; der ungelöste Teil wird in weiteren 500 ml 5 N Salzsäure aufgenommen und in Stickstoffatmosphäre bis zur vollständigen Lösung (20-30 Stunden) zum Sieden erhitzt.
Die vereinigten Salzsäurelösungen werden mit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus 1000 bis 1500 ml Methanol erhält man das reine 1,3,4,4a,5,10a-Hexahydro - 2H - [l]benzothiopyrano[2,3 - c]pyridin 5- on-hydrochlorid vom Smp. 3023030.
e) 50 g 1,3,4,4a,5,10a-Hexahydro-2H-[l]benzothiopy- rano[2,3-c]pyridin-5-on werden in 320 ml Äthanol gelöst und tropfenweise bei 35-400 mit einer Lösung von 14,7 g Natriumborhydrid in 45 ml Wasser und 1,5 ml konz. Natronlauge versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Stunde bei 400 und 2 Stunden bei 700 gerührt, mit 35 ml Methanol versetzt und noch 30 Minuten zum Sieden erwärmt. Man dampft sie sodann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand in 1500 ml Chloroform und 1500 ml Wasser. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird der wässerige Teil noch dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Man erhält 1,3,4,4a,5, lOa - Hexahydro - 5(2H) - [l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridi- nol als dickflüssigen Rückstand (Isomerengemisch). Smp.
des Isomeren A: 165-1670 (aus Isopropanol).
f) Man erwärmt eine Lösung von 13 g 1,3,4,4a,5,10a - Hexahydro - 5(2H) - [l]benzothiopyrano [2,3- c] pyridinol (Isomerengemisch) in 26 ml konz. Salzsäure und 52 ml Wasser währen 30 Minuten zum Sieden. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 100 filtriert man das ausgefallene 1,3,4,1 Oa-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]- pyridin-hydrochlorid ab und dampft die Mutterlauge unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens ein, wobei eine zweite Portion des obigen Hydrochlorids ausfällt und abfiltriert werden kann. Smp. des reinen Produktes 256-2590 nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol / Äthanol.
Beispiel 2
2-A llyl-1,3,4,10a-tetrakydro-2H-[l ]benzothiopyrano- [2,3-c]pyridin
Zur Suspension aus 11,9 g 1,3,4,lOa-Tetrahydro-2H- -{l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid u. 10,6 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 70 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3 Stunden bei 1000 eine Lösung von 6,2 g Allylbromid in 15 ml Dimethylformamid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei 1000 weitergerührt, auf 150 abgekühlt u. in 300 ml eiskalte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft.
Das verbleibende öl wird in 40 ml Äthanol gelöst, mit 7 N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt, das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Me thanol / Isopropanol umkristallisiert. Smp. 232-2340.
Beispiel 3
1,3,4, 10a-Tetrnhydrn-2.prnpargyl-2H-[1 ]benzo- thiopyrano[2,3-c] pyridin
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothio- pyrano[2,3-c]pyridinhydrochlorid, 9,0 g wasserfreiem Natriumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid und 5,2 g Propargylbromid in 15 ml Dimethylformamid die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 89-90 (aus Äthanol).
EMI4.1
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