DE2021690A1 - Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen

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DE2021690A1 DE19702021690 DE2021690A DE2021690A1 DE 2021690 A1 DE2021690 A1 DE 2021690A1 DE 19702021690 DE19702021690 DE 19702021690 DE 2021690 A DE2021690 A DE 2021690A DE 2021690 A1 DE2021690 A1 DE 2021690A1
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Description

SandOZ AG
Basel
Patentanwälte
Dr. W. Schalk, DipUng. P. Wirth
KpL-In3. G.,Dj.menberg
Dr. V. Sc'iwiacMCowarzfc
Dr. P. WtinholJ, D,·. D. Gudel
<S Fronkfurt/M., Gr. fadianUm«, ςγ yf
Case 100-3066
Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclische? Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue (4aRS,5SR,9bSR)-, (4aRS,5SR,9bRS)- und (AaRS^SRS^bRSj-l^^^^a^^b-Hexahydro-S-phenyl-SH-indeno [1,2-cJpyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor und R2, R, und R2, je für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom, Chlor,eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Trifluormethylgruppe stehen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Verbindungen mit dem durch die Formel IX wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a,5 und 9b· Es sind daher theoretisch 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Wasserstoffatome an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.S.Cahn, CK. Ingold und V.Prelogi Angewandte Chemie [[8/413(1966) verwendet.
009847/1936
. - 202169G
- 2 - 100-3066
Benennung Stellung der Wasserstoffatome
(4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans
(4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b eis 4a/5 trans
(4aRS,5RS,9bRS) 4a/9b eis 4a/5 eis
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridinderivaten der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R, und R~ obige Bedeutung besitzen und die die gleiche Konfiguration wie das gewünschte Endprodukt der Formel I besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R-. und Ru obige Bedeutung haben und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man ausgehend von einheitlichen Verbindungen der FofiesI II einheitliche Verbindungen der Formel I.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Eine Verbindung der Formel II wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, 2.B. in einem Di-(nieder)alkylcarbonsäureamid, wie Dimethylformamid, oder in einem niederen Alkohol wie Aethanol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem Keton wie Aceton, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur zwischen 60 bis 150° mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt, wobei die Reaktion 1/2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden
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dauert. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallkarbonat, wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder ein niederes tertiäres Alkylamin, wie Triäthylamin, oder ein Aequivalent der Verbindung der Formel II im Ueberschuss verwendet werden.
Die durch R, symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 2 , die durch Rp, R, und R2, symbolisierten niederen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 , insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Ha, worin R, und Rp obige Bedeutung besitzen und Rn. fÜr die Methyl- oder Benzylgruppe steht a durch Umsetzen mit einem Ester der Chlorameisensäure der Formel IV, worin Rg eine niedere Alkylgruppe, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, in das entsprechende Urethan überführt und die entstandenen Urethane darauffolgend hydrolysiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel Ha mit den Chlorameisensäureestern der Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel IVa, worin rJ für eine niedere Alkylgruppe steht, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane können entweder in bekannter Weise gereinigt oder direkt in der folgenden Ürethanspaltung eingesetzt werden.
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Die Abspaltung der COORg-Gruppe von den Urethanen kann mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bei der Hydrolyse mit Alkalimetallhydroxiden können dabei (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen ganz oder teilweise in (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen umgelagert werden.
Verbindungen der Formel Ha können erhalten werden, indem man
a) Verbindungen der Formel V* worin R,, Rp und R,. obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Hb, worin R, und Rj. obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der Formel Va, worin R, und R,- obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
c) zur Herstellung von (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen der Formel Ha Verbindungen der Formel VI, worin R,, R„ und R-obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder
d) zur Herstellung von (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen der Formel Ha (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen der Formel Ha in alkalischem Medium erhitzt.
Bei Verfahren a) und b) entstehen hauptsächlich (4aRS,5SR,9bSR) und (4aRS,5SR,9bRS)-Verbindungen, wobei das Isomerenverhältnis von den Substituenten R, und Rg abhängt.
Die Cyclisierung nach Verfahren a) und b) wird mit Polyphosphorsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den
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Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, während 1 bis 24 Stunden bei 80-150° durchgeführt.
Ein zur Herstellung der Verbindungen der Formel V eingesetztes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R, und Rj- obige Bedeutung bes-itzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII oder Villa, worin Rp obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den so erhaltenen Komplex hydrolysiert.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII oder Villa verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Aether wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°und 70°. Als metallorganische Verbindung der Formel VIII bzw. Villa kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten 2-Phenylacrylsäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyllert.
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Verbindungen der Formel Va können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel X, worin R1- obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol einer Verbindung der Formel VIIIb, worin PL und X' obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, das Reaktionsprodukt hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin R, und R~ obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
^insbesondere eine/ .
Sie besitzen7serotonmantagonistische Wirkung, wie die Ergebnisse des Serotonintoxizitätstest am Meerschweinchen zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 20 mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbin-. düngen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, wie sich durch den Versuch der ADP-induzierten Plättchenaggregat ion in vitro zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss,je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch
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bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis van 0,5 bis IO mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200 rag der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner .Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
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Beispiel 1 : iJaRS.gSR^gbSRi-l,^,4a,!^b
2-phenacyl-5-p-tolyl:;2H-indeno[l12-c]pyridin
Zu einer Suspension von 14,4 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin und 10,9 g Natriumkarbonat in 100 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 7»9 S Phenaeylchlorid in 50 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Oelbad von 130° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, die Aetherphase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach Abkühlen im Eiskasten kristallisiert die im Titel genannte Verbindung aus. Smp. 85-86°.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindung der Formel I erhalten werden (Bsp. 2 bis 17):
Bsp. Rl R2 R? R4 Konfiguration phys.ehem.Konst.
2 Cl 4-ci H H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 95-100°
3 Cl 4-Cl H H 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 190-I910
4 H H 4-Br H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 138-139°
5 H H 4-C1 H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 147-148°
6 H H 2-Cl 5-Cl 4aRS,5SR,9bSR Smp. 128-129°
7 H H 2-CH^ H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 106-I076
8 H H 3-CH^ H 4aRS,5SR,9*bSR Smp. 121-123°
9 H H 4-CH, H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 127-129°
10 H H 3-OCH, H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 112-114°
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Bsp. Rl R2 B? H Konfiguration phys.chem.Konst.
11 H H 4-OCH, H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 108-110°
12 H H H H 4aRS,5RS,9bRS Smp.d.Hydro
chloride 257-240°
(Zers.)
15 H H H H 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 193-I960
(Zers.)
14 CH3 4-CH H H 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 185°
(Zers.)
15 Cl 4-Cl 4-OCH, H 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 197-202°
(Zers.)
16 Cl 4-Cl >CH3 ^i-OCH3 4aRS,5SR,9bRS Smp,d.Hydrogen-
fumarats 192-194°
(Zers.)
17 Cl 4-ci >OCH, 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 210-212°
(Zers.)
Beispiel 18 : ßaRSi5SRi9bSR):l,3i4,4ai§,9b-HexahydroI2:: phenacyl-5-phenyl-2H-indenoU,2-c]pyridin
Zur Lösung von 10,0 g (4aRSi5SR,9bSR)-l,3i4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[l,2-cJpyridin in 75 ml N,N-Dimethylformaraid gibt man 8,5 ß wasserfreies Natriumkarbonat und erwärmt das Gemisch auf 100°. Bei dieser Temperatur gibt man portionenweise 12,4 g Phenacylchlorid innerhalb von 2 Stunden zu, rührt noch j50 Minuten bei gleicher Temperatur weiter, kühlt auf 20° ab und giesst das Reaktionsgemisch in 200 ml 20 #ige Kochsalzlösung ein. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und das
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SoBb
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Lösungsmittel unter vermindertem Druclc abgedampft. Der ölige • Rückstand wird nun in 100 ml Aethanol gelöst, die erhaltene Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit 10 ml Aether versetzt. Nach Stehen bei 0° filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 25O-2550.
Dieses Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser und j500 ml Methylenchlorid suspendiert, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Lösung noch 2mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird aus Aethanol kristallisiert, wobei das (4aRS,5SR* 9bSR)-1,j5,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-phenacyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-cJpyridin vom Smp. 10^,5 -IO50 erhalten wird.
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Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 19 : (^§?§i5SRi9bSR)=li31414a£519bzHexahydroz7imethyl:
? (für Bsp. 1)
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS,5SR,9bSR')-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin in ISO ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureathylester in 40 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt,-dann auf 20° abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 150 ml n-Butanol gelöst, mit 73 g Kaliumhydroxid versetzt und 1 1/2 Stunden im Oelbad von IjJO0 gerührt. Nach Abkühlen auf 70° wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestll-
• . ■ ■ ■
liert. Dabei geht die im Titel genannte Verbindung bei 194°/ 0,01 Torr über. Die aus Aethanol/Wasser (6:4) kristallin erhaltene Substanz schmilzt bei 45-46°.
Analog wie in Beispiel 19 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 20-23)·
Bsp. Rl R2 Konfiguration phyε.chem.Konst. für
Bsp.
20 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bSR Sdp.21O°/OiO6 Torr 2
21 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bRS Sdp.l75-l80o/
0,01 Torr		 3,15
16,17
22 CH3 4-CH3 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrogen-
fumarats 210-213°		 14
23 H H 4aRS,5SR,9bSR Smp.d.Hydro
chloride 292-294°		 4-11 ·
u. 18
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Beispiel 24 ;
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Benzol tropft man während 1/2 Stunde bei 70-75° die Lösung von 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-l,5,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin in 120 ml abs. Benzol. Dann kocht man 2 1/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab,filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl~5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid ab und dampft das Piltrat ein. Das zurückbleibende ölige, rohe (4aRS,5RS,9bRS)-2-Aethoxycarbonyl-l,5,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin wird mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Aether, worauf das Hydrochlorid des (4aRS,5RS,9bRS)-l,j5,4,4a, 5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridins kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/Aether umkristallisiert und schmilzt dann bei 2j50-252° unter Zersetzung.
Analog wie in Beispiel 24 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel II erhalten werden (Bsp» 25):
Bsp. R1 R2 Konfiguration phys.ehern.Konst. für '.Y-
H H 4aRS,5SR,9bRS Smp.d.Hydrochloride
■ 287-289° (Zers.)		 υ
1 db % (4aR£ 555SR59bSR)-ls3s 4,4a,5,9b-Hexahydro-S
(für Bsp« 19)
8AD ORIGINAL
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l-methyl-j-p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann JO Minuten bei lj50o gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. (4aRS,5SR,9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin geht bei l65-17O°/O,l Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 106-107°.
Analog wie in Beispiel 26 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel Ha erhalten werden (Bsp. 27):
Bsp. Rl R2 Konfiguration phys.ehem.Konstanten für
Bsp.
27 H H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 83° 23
Beispiel 28 ; (^aRSi5RS,9bRS):li3i4,4ai5i9b-Hexahydro:2:methyl
-2H:indeno[ 1,2^
Die Lösung von 30 g l,3,4,9b-Tetrahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird 20 Stunden bei mit Platinoxid-Katalysator und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 atü geschüttelt. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat und dampft sie ein. Die zurückbleibende Base wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf .(4aRS,5RS,9bRS)-1,3» 4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indenoCl^-cJpyridin-hydrochlorid kristallisiert. Smp, nach Umkrlstallisation aus Isopropanol 270-272° (Zers.)·
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* Beispiel 29 ; [4aRSi5SR19bRS)zl13i4i4ai5i9b=Hexahydro;:2::methyl=
10 g (4aRS,5RS,9bRS)-l, J>,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl 2H-indeno[l,2-c]pyridin werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss ■ gekocht. Dann giesst man auf 1000 ml Wasser, schüttelt zweimal mit Aether aus, wäscht die Aetherlösung mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende OeI wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5i9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c] pyridin-hydrochlorid kristallisiert. Es schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol bei 287-289° unter Zersetzung.
Beispiel 30 : (^aRS15SRi9bSR)-7zChlorI5IpIchlorphenyl-l,3i414a
Zu 800 g auf 110° vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionsweise 100 g 4-(p-Chlor-ahydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische , Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195~2OO°/O,O1 Torr als OeI übergeht. Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95-110°. Daraus erhält man mit
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Fumarsäure in Aethanol ein Fumarat vom Smp. 224-225° und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge, Trocknen der Aetherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels das (4aRS,5SR,9bSR) 7-Chlor-5-p-ehlorphenyl-l,3,4,4a,5J9b~hexahydro-2-methyl-2H indeno[l,2-c]pyridin, welches,aus η-Hexan umkristallisiert, bei 112-114° -schmilzt.
Beispiel JL :
4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[li2;-c]pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 3° beschrieben. Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Aetherphase wird der Rückstand aus η-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-l,3,4,4a,5i9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [l,2-c]pyridin vom Smp. 122-125° erhalten wird.
Beispiel 32 ; 14aRS,5SR,9bRS}-l13i^i4a,5i2b:Hexahydro::2,7:: dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l12-c]pyridin
Zu einer Lösung von 48 g Kaiiumhydroxid in 120 ml n-Butanol gibt man 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4}4a,5,9b-Hexahydro-2J7-di~ methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden im Oelbad von 150°. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 200 ml Diäthyläther, Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei vermindertem Drvok
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vollständig eingeengt. Das aus Alkohol/Diäthylather erhaltene (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid besitzt einen Smp. von 305-309° (Zers.)·
Beispiel 33 : 4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)-l-methyl-3-ptolylpiperidin (für Beispiel 26)
a) 7*3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51*3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g 1,2,3>6-Tetrahydro-lmethylisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 1 1/4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 10° abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 4o g Ammoniumchlorid, 50 ml Wasser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Phase1 noch dreimal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-Methyl-4-p-toluoyl-3-p~ toly!piperidin bei 205-210o/0s05 Torr übergeht. Die aus Diäthyläther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei 107-108°,
b) Zu einer Lösung von 92,1 g l~Methyl-4-p~toluoyl-3-p-tolyl» piperidin in 6.00 ml Aethanol wird innerhalb von 30 Minuten ein® Lösung von 28,5 g 'Natriu-borhydrid in 100 rai Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5 N Natronlauge., so zugetropft, dass
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die Innentemperatur nicht über Ko° steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch 5 1/2 Stunden bei 70° gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)-l-methyl-3-ptolylpiperidin, aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Smp. 120-123°.
Analog wie in Beispiel 33 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel Va hergestellt werden (Bsp. 32I- und 35):
Beispiel JA (für Beispiele 30 und 31):
a) 4-p-Chlorbenzoyl~3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin, Smp. 118-120°.
b) 4-(a-Hydroxy-p-chlorben^yl)-3-p-chlorphenyl-l-methyl= piperidin Smp. l40-l42°.
Beispiel 35 (für Beispiel 27):
a) ^-Benzoyl^l-methyl-^-phenylpiperidin, Sdp.l65-l80°/0,05 Torr.
Beispiel 36 · (4aRS,5RS^bRS)1I,JS1 2Ji2Ja,^
Zu 3,5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 350 ml abs. Diäthyläther tropft man innerhalb 10 Minuten
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unter Stickstoff eine Lösung von 42 g 4-Bromtoluol in 350 ml abs.. Diäthylather. Anschliessend wird das Gemisch 1 1/2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf -70° abgekühlt und mit einer Lösung von 26,9 g l,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-5(4aH)-on in 250 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt. Dann lässt man die Innentemperatur auf 0° ansteigen, rührt bei dieser Temperatur noch 4 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf 1500 g Eis und 15OO g V/asser, extrahiert die wässerige Phase mit 6000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Aus Chloroform/Diäthyläther kristallisiert das 1,3,4,4a,5s9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-5(2H)-indeno [l,2-c]pyridlnol aus. Smp. 210-212°.
to) 30,7 g l,3,4*4a,5»9b-Hexahydro-2,7-diraethyl-5-p-tolyl-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol werden in 200 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus Alkohol/Diäthyläther erhält man das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p~tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 243»245o (zers.).
Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydrochlorids zwischen 2 -N Natronlauge und Chloroform, Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hellgelbes OeI.
c) Die Lösung von 26,4 g l,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H»indeno[l,2-.c3pyridin in 200 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 40° und 4 Atm. innerhalb von 42 Stunden hydriert, Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator
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abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 300 nil Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 252° (Zers.).
Beispiel 37: l^aRSi^SRigbSR^l^^^^a^Sigb^jexahydro-^-niethyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin (für Bsp. 23)
a) ^-Benzyl-l-methyl^-phenyl-piperidinol^ Man überschichtet 15,6 g Magnesium mit 120 ml abs. Aether, gibt einen Kristall Jod und etwa 5 ml einer Lösung von 81,4 g Benzylbromid in 400 ml abs. Aether zu und erwärmt, bis die Reaktion einsetzt. Hierauf.tropft man den Rest der obigen Benzylbromidlösung so rasch zu, dass die Lösung ständig siedet, und erhitzt anschliessend noch 4 Stunden am Rückfluss. Zu dieser Benzylmagnesiumbromidlösung tropft man bei 10° unter gutem Rühren innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 6l,6 g l-Methyl-3-phenyl-piperidon-4 in 300 ml abs. Aether, rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Hierauf giesst man es unter Rühren in eine Lösung von 240 g Ammoniumchlorid in 1500 ml Eiswasser, filtriert das Ganze durch Diatomeenerde, trennt die organische Rhase ab und schüttelt die wässerige Lösung nochmals mit Aether aus. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaiiumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert das 4-Benzyl-l-methyl-3-phenyl-piperI-dinol-4 aus Hexan. Smp. 102-104°.
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b) (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno[l,2-c]pyridin
Ein Gemisch von 200 g Polyphosphorsäure und 200 ml Xylol wird auf 130° vorgeheizt und innerhalb von JO Minuten unter starken Rühren mit einer Lösung von 19 g 4-Benzyl-l-methyl- >-phenyl-piperidinol-4 in 40 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei 130° gerührt, auf 90° abgekühlt und auf 600 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht den wässrigen Teil einmal mit Aether und sättigt ihn mit Kaliumkarbonat. Die basische wässerige Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft. Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c1pyridin bei 15O-155°/O,3 Torr als OeI übergeht. Smp. 82-83° (aus Hexan).
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R.
R-
Ri
•N-H II
N-Rc
Ha Rl
■N-Rc
lib
R-,
X-CH2-CO
III
Cl.COOR^ IV
Cl.COOR^ IVa
100-3066
•N-Rc VI
VII
CH2-MgX' VIII
R,
CH2-Li
Villa
MgX1
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100-3066
IX
AlkylOOC
R-,
XI
009847/1935

Claims (3)

  1. - 24 - 100-3066
    Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)-, (4aRS,5SR, 9bRS)- und (4aRS,5RS,9bRS)-l,;5,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c!pyridine der Formel I, worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor und Rp, R, und Rj, je für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom, Chlor, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Trifluormethylgruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, worin R, und R„ obige Bedeutung besitzen und die die gleiche Konfiguration wie das gewünschte Endprodukt der Formel I besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R_ und R^ obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
    00 984 7/193 5
    BRD
  2. 2. (4aRS,5SR,9bSR)-, (4aRS,5SR,9bRS)- und (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridine der Formel I, worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom oder Chlor und R2, R-. und R^ je für
    Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom, Chlor, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Trifluormethylgruppe stehen.
  3. 3. Pharmazeutische Zubereitung, gekennzeichnet durch einen Gehalt der Verbindungen der Formel I als Wirkstoff.
    SANDOZ AG.
    009847/1935
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