DE2016268C3

DE2016268C3 - (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2016268C3
Application number: DE19702016268
Authority: DE
Inventors: Jean-Michel Dr. Bastian; Anton Dr. Arlesheim Ebnoether; Fulvio Dr. Gadient
Original assignee: Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1970-04-06
Filing date: 1970-04-06
Publication date: 1980-10-09
Also published as: DE2016268B2; DE2016268A1

Description

35

40

worin R₂ und Rj die obige Bedeutung besitzen und Rt für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet oder f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der

allgemeinen Formel Ig

^N-CH₂

1 11 1 I

(Ig)

worin R₂ und R₃ die obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder

g) zur Herstellung einer (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I eine (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I in alkalischem Medium erhitzt

und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt und die so erhaltenen Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man indem man in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der Formel Ia, worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin Rj für eine niedere Alkylgruppe und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, vorin RJ ,R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel HIa, IHb oder IHc, worin Ri, R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln 11 Ib und IHc mit Polyphosphorsäure cyclisiert, oder

c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin Ri und R₂ obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel HId, worin Ri und R₂ obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id, worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen und R " für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie, worin Rj" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen, mittels Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert, oder

e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia aus einer Verbindung der allgemeinen Formel If, worin R₂ und Rj obige Bedeutung besitzen und R4 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet, oder

f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel la aus einer Verbindung der allgemeinen Formel Ig,

worin Ri und Rj obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, oder
g) zur Herstellung einer (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I eine (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I in alkalischem Medium erhitzt,

und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre einzelnen Isomeren auftrennt

Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:

Für das Verfahren a) setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einer Verbindung der allgemeinen Formel U, worin X insbesondere Halogen oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe, wie eine Methan-, Benzol- oder p-ToluolsuIfonsäuregruppe, steht, um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedindungen inerten organischen Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem niederen Keton wie Aceton, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluß und dauert etwa 1 —5 Stunden. Als basisches Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylainin.

Bei der Cyclisierung gemäß Verfahren b) wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaklionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 150° und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Die Cyclisierung gemäß Verfahren c) erfolgt analog zu Verfahren b). Die Reaktionsdauer beträgt hier zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel Id gemäß Verfahren d) verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel If nach Verfahren e) wird vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel If mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IV, worin R₅ eine niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu den Urethanen der allgemeinen Formel Ii, worin R2, Rj und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel Ia überführt.

Die Reaktion der Verbindungen der Formel If mit den Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IVa, worin RV eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der allgemeinen Formel Ii können entweder nach an sich bekannten Methoden gereingt oder direkt bei der folgenden Urethanspallung eingesetzt werden.

Die Abspaltung der -COOR,-Gruppe von den Urethanen der allgemeinen Formel Ii kann mit Hilfe von Säuren, z. B. von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Basen, z. B. Alkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in v^em unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Die Urethane der allgemeinen Formel Ih, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und die einen in Spezialfall der oben erhaltenen Urethane der allgemeinen Formel Ii darstellen, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Bei dieser katalytischen Hydrierung verwendet man vorzugsweiwse Palladiumkatalysatoren, wie auf Aktivkohle aufgezogenes Palladium, und arbeitet unter milden Bedingungen, etwa bei Raumtemperatur und Normaldruck.

Nach einer anderen Variante des Verfahrens setzt

man eins Verbindung der allgemeinen Formel If mit Bromcyan um und hydrolysiert die entstandenen

2(i Cyanamide. Bei dieser Reaktion kann man als unter den Reaktionsbedingungen inertt- Lösungsmittel z. B.

einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol einsetzten. Die anschließende Hydrolyse der Cyanamide erfolgt beispielsweise durch Erwärmen

2~> mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit verdünnter Salzsäure.

Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe nach Verfahren Q kann mittels Palladiumkatalysatoren in einem unter don Reaktionsbedingungen inerten j» Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder in einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure, durchgeführt werden.

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ie können erhalten werden, indem man
si

a') eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z. B. mit einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemeinen Formel V bzw. Vl, worin R j' eine 4Ii niedere Alkylgruppe bedeutet, R]¹ obige Bedeutung besitzt und X¹ für ein Chlor oder Bromatem steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels acyliert oder

b') zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii eine Verbindung der allgemeinen Formel If mit einem Chlorameisensäureester dei allgemeinen Formel IV umsetzt.

Die Acylierung nach Verfahren a') erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, wobei man als säurebindendes Mittel beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Triethylamin, oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Pyridin verwendet oder mit einem Überschuß von mindestens 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ia arbeitet.

Das Verfahren b') kann wie bei Verfahren e) beschrieben durchgeführt werden.

μ Die für Verfahren e) benötigten Ausgangsprodukte stellen teilweise einen Spezialfall der Verbindungen der allgemeinen Formel I dar (Formel Ik, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen); die Verbindungen der allgemeinen Formel Ig können z. B. erhalten werden,

h"i indem man

nach Verfahren a) eine Verbindung der allgemeinen Formel la mit einer Verbindung der alleemei-

nen Formel Ma, worin X¹ obige Bedeutung besil/t. reagieren läßt, oder

nach Verfahren c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Im, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der allgemeinen Formel IMe, worin R₂ obige Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure cyclilsiert.

Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw. (4aRS, 5SR. 9bRS)-Verbindungen erhält man nach den Verfahren a), m d)_: e), f), a') und b') (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw. (4aRS, 5SR. 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel I, d. h. es bleibt bei diesen Verfahen die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unverändert.

Die Verfahren b) und c) liefern Isomerengemische, ι ·, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS, 5SR, 9bSR)- oder (4aRS, 5SR. 9bRS)-Verbindungen überwiegen. (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen lagern sich durch Erhitzen in alkalischem Medium, z. B. mit Alkalimetallliyui uxiucii wie 40% Kaiiuiunyuroxiu in Butanoi, in ίι (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen um. So erhält man nach Verfahren e), wenn man von (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen ausgeht und die Urethan- bzw. Cyanamidgruppe durch längeres Erhitzen mit starken Alkalien hydrolysiert,(4aRS, 5SR. 9bRS)-Verbindungen. ;-,

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln lila, IHb, IHc und Ulf, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und R₇ ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Benzylrest bedeutet, können erhalten werden, indem man

a") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IMg, worin R₂ und R₁ obige Bedeutung besitzen und Ri für den niederen Alkyl oder Benzylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin R- und R₂ obige Bedeutung r> besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder Villa, worin R, und X¹ obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Losungsmittel reagieren läßt und den gebildeten Komplex _w hydrolysiert oder

b") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

PnrmplIUh u/nrin Ri R -. nnH R , nhiop RpHpiitnnCT

besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder mit einem Benzyl-tris-dimethyl- ₄-, aminophosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel IX, worin R) und X¹ obige Bedeutung besitzen, oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der allgemeinen Formel IXa₁ worin R₃ obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen -₎₍₍ inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalkowolates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder

c") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel INb oder IHc aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa oder HId Wasser abspaltet, oder

d") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Uli, worin R₂ obige Bedeutung besitzt und R7 für ein Wasserstoffatom, nied. Alkylrest oder _fc0 Benzylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHk. worin R₂ und R7 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhydriden reduziert, oder

e") zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen _b5 Formel Him, Hin oder IIIo. worin R₂ und R3 obige Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel Hip, HIq oder IHr, worin R₂, R₃ und R4 obige Bedeutung besitzen, die Methyl- bzw. Ben/.ylgruppe abspaltet.

Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder Villa nach Verfahren a") verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 70°. Als Metallorganische Verbindung der allgemeinen Formel VIII bzw. Villa kann 7.. B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.

In Verfahren b") zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IHh können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Di(nieder)alkylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylrormamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie z. B. Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids. wie z. B. Natriumamid.

Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c") verwendet man beispielsweise Salzsäure. Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 4L· und 120° arbeitet und die Reaktion etwa I bis 48 Stunden laufen läßt.

Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Uli nach Verfahren d') mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. in Frage kommen oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.

Die Abspaltung der Metyl- bzw. Benzylgruppe nach

Vflriokren

F|\ 1 1

beschrieben ausgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IHe sind ein Spezialfall der Verbindungen der Formel HIr.

Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Hip, HIq und IHr sind Spezialfälle der Verbindungen der allgemeinen Formel IHg, IHh und IHi.

(4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel I werden ab Ausgangsprodukte in Verfahren g) und (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R₂ und R₃ obige Bedeutung besitzen als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia benötigt Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Formel XII oder XIIa, worin R₂, R? und R? obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der allgemeinen Formel XHI. worin R₃, R₂ und R₇ obige

Bedeutung besitzen, reduziert.

Verbindungen der allgemeinen Formel XII können erhalten werden, indem man Isonicotinsäureester der allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel Mb, worin R- und X¹ obige Bedeutung besitzen, zu den I-R-! Pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel XV, worin R! und X¹ obige Bedeutung besitzen, umsetzt, z. B. durch mehrstüf.v/iges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol. Durch Reduktion /.. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XV die Tetrahydroisonicotinsäureester der allgemeinen Formel XVl, worin R- obige Bedeutung besitzt. Diese werden mit der Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel VIIIb, worin R? und X¹ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVn, worin R; und R₂ obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des .Säurechlorids, z. B. mittels Thionylchlorid, und Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel XVIIIa, worin Ri und R₂ obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Ketone der allgemeinen Formel XVIIIb, worin Ri obige Bedeutung besitzt, können analog wie in Verfahren e) beschrieben aus Ketonen der allgemeinen Formel XVIIIc, worin Ri obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.

Die Ketone der allgemeinen Formel XVIII, worin R7 und R^ obige Bedeutung besitzen, werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VIIIc, worin Rj und X¹ obige Bedeutung besitzen, und anschließende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der allgemeinen Formel XIII übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel XIII kann man dann, z. B. durch Behandeln .-nit starken Säuren oder Säurehalogeniden, bestehen vorzugsweise aus I bis 4, insbesondere aus I bis J Kohlenstoffatomen. Die durch R₂ und Ri symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus I bis 4, insbesondere aus I bis 2 ■> Kohlenstoffatomen.

Aus den Basen der allgemeinen Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen

in nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analug zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre

ii pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirk-

><> sam, wie aus den Ergebnissen des Seroioninioxiziiäistests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren

.') naturgemäß je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform

ι·) verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmit-

»> teln.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und ihre Säureadditionssalze zeigen außerdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z. B. im »hot-plate«-Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syn-

4(1 droms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendende¹, Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der

1 J U_l I_;_J„_ -7..-.„„-»„, 1~

allgemeinen Formeln XlI und XIIa oder deren Gemische erhalten.

Die gemäß dem obgenannten Verfahren d") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Uli als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel IIIk können erhalten werden, indem man

a"^r) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IHu, worin R2 und Ri obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der allgemeinen Formel VHIb, worin R2 und X¹ obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder

b'") zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HIs, worin R2 obige Bedeutung besitzt, aus Verbindungen der allgemeinen Formel IHt, worin R2 obige Bedeutung besitzt und die einen Spezialfall der Verbindungen der allgemeinen Formel IHu darstellen, die Methylgruppe abspaltet Die Abspaltung der Methylgruppe kann analog wie bei Verfahren e) beschrieben ausgeführt werden.

Die durch Ri symbolisierten niederen Alkylgruppen allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate

4-) einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3

>o bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia auch antiphologistische Wirkung (Carageen-Oedem und traumatisches Oedem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemei-

bO nen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg.

Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10 bis 50 mg der Verbindungen der Forme! Ia neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.

«ι

In pharmakologischen Vergleichsversuchen wurden die überraschenden technisch fortschrittlichen Eigenschaften einer repräsentativen Anzahl der beanspruchten Verbindungen hinsichtlich Serotonin-Antagonismus und analgetischer Wirkung nachgewiesen (s. nachfolgende Tabellen). Als erfindungsgernäße Verbindungen wurden die Verbindungen der Beispiele 3, 2, 9,14 und 23 und als Vergleichssubstanz Mianserin, ein bekannter Serotoninantagon.'st verwendet. Aus diesen Versuchen geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen günstigeren oder mindestens gleichwertigen therapeutischen Index wie Mianserin haben. Die Verbindungen, worin Ri für Wasserstoff steht (u. a. die Verbindung des Beispiels 23) sind überdies wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen, worin Ri ein Alkylrest ist.

Tabelle I

Serotonin-Antagonismus (am Meerschweinchen) und Toxizität

Präparat

EI) 50 mg/kg

p.o.

Toxizitä't Ll)50 mg/kg Maus

i.v. p.o.

Mianserin	0,56	0,76	37	200
Beisp. Nr.
3	0,42	0,56	33,6	>I000
2	0,2	0,15	46	370
9	0,2	0,09	25	450
14	0,1	1,2	31	390
23	1,5	2,0	25	740

Tabelle 2

Präparat

ED 50 mg/kg

Schwanzklem intest*)

Brennstrahltest**) am Schwanz der Maus

MED mg/kg

Step-Reiz

Rhesus-AfTe

s.c.

p.o.

Mianserin

Beisp. Nr.

> 50

17

>100
74 p.o.

> 50

100

> 56

220

48

65

25

150

>180

10

1,8

10 p.o. 3,2 1,8 5,6

Tail-pinch-test. Tail-flick-test.

Beispiel I

(4aRS, 5SR, 9.>SR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-

l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-

2H-indeno[l,2-c]pyridin

Zu 800 g auf 110° vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionsweise 100 g 4-(p-Chlor-<x-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-lmethylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschließend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptlraktion bei iy5-2üCr/ü,öi Torr ais öi übergeht.

Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95—110°. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp. 224-225° und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels die im Titel genannte Verbindung, die, aus η-Hexan umkristallisiert,bei 112— 114° schmilzt.

Beispiel 2

(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-

2H-indeno[l,2-c]pyridin

Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarais bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläüer und

der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan 4". umkristallisiert, wobei das (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-

deno[l,2-c]pyridinvomSmp. 122-125° erhalten wird.

Beispiel 3
(4aRS,5SR,9bSR)-2,7-Dimethyl-

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, erfolgen alle TemperaturangaNen in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

yp
2H-indeno[l,2-c]pyridin

Zu 280 g auf 100° vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(<%-Hydroxyp-methylbenzyl)-l-methyl-3-p-tolylpiperidin ein. Das Rekationsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 130° gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert Die im Titel genannte Verbindung geht bei 165— 170° /0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 106-107°.

Beispiel 4
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-

2H-indeno[l,2-c]pyridin

Ein Gemisch von (4aRS, 5SR, 9bRS)- und (4aRS, 5SR. 9bSR)-Isomeren wird, ausgehend von 4-(p-Fluor-a-hydroxybenzyl)-3-p-fluorphenyl-1-methylpiperidin, wie in Beispiel 1 beschrieben nach Destillation im Hochvakuum vom Sdp. 155°/0,01 Torr erhalten.

Das im Titel genannte Isomere wird wie folgt isoliert: 26,3 g obigen Gemisches werden mit 13,8 g Benzolsulfonsäure in 78 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 78 ml Äther versetzt, wobei ein Benzolsulfonal vom Smp. 110- !20° auskristallisiert. Dieses wird zwischen Äther und 1 N Natronlauge verteilt, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in η-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im ütei genannte Verbindung als reines Isomeres auskristallisiert. Smp. 103-105°.

Beispiel 5

(4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-

1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-

2H-indeno[l,2-c]pyridin

Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben. Nach Abtrennen des Benzolsulfonats vom Smp. 110—120° wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen Äther und einer I N Natronlauge verteilt, der Äthcraus/ug über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand. 14 g Base, wird mit 4.5 g Maleinsäure in 35 ml Äthanol gelöst, wobei beim Abkühlen ein Hydrogenmaleinat vom Smp. 163-185° auskristallisiert. Dieses wird zwischen Chloroform und einer I N Natronlauge verteilt, der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet unj bd vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 90% Alkohol aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung isomerenfrei auskrifallisiert.Smp. 120°.

Beispiel 6

(4aRS. 5SR. 9bSR)-2-Äthyl-1.3,4,4a.5.9bhexahydro
7-mclhyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l.2-c]pvridin

Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin und 4,3g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,2 g Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten im ölbad von 130° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 ml Kochsalzlösung gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther ausgschüttelt, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in Acetonitril heiß gelöst, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert.Smp.97-99°.

Analog wie in Beispiel 6 beschrieben können auch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden (Beispiele 7-12):

Konfiguration

Phvs. ehem. Konstanten

7	Isopropyl	Methyl	4-Methyl	4aRS, 5SR, 9bSR	Smp. 94-95°	1-222°
8	Isopropyl	Chlor	4-Chlor	4aRS. 5SR. 9bSR	Smp. d. Mesylats 250-254°
	Ail Iy i	C IUUI	*+-V_MIUl		amp. /j— / /"	(Zers.)
[I	n-Propyl	Chlor	4-Chlor	4aRS. 5SR, 9bRS	Smp. d. Hydrogensulfats 2J₁
1	Isopropyl	Chlor	4-Chlor	4aRS. 5SR, 9bf*S	Smp. 116-118°
2	Äthyl	Methyl	4-Methyl	4aRS, 5SR, 9bRS	Smp. d. Hydrochloride 265°

Beispiel 13

(4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin

Ein Gemisch von 9 g (4aRS, 5RS, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyI-5-phenyI-2H-Indeno[1,2-c]py- ridin-hydrochlorid und 36 g Kaliumhydroxid in 90 ml n-Butanol wird 24 Stunden im Ölbad von 150° erhitzt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Wasser verdünnt und mit Diäthyläther ausgeschüttelt. Der

Ätherextrakt wird über Tierkohle gereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 250 - 280° (zers.).

Analog wie in Beispiel 13 beschrieben können auch

folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten werden (Beispiele 14 + 15):

Konfiguration

Phys. ehem. Konstanten

Methyl
Methvl

Methyl
Methyl

3-Methyl
4-Methyl

4aRS, 5SR, 9bRS
4aRS, 5SR. 9bRS

Smp. d. Hydrochlorids 280° (Zers.)
SmD. d. Hvdrochlorids 305-309°

Beispiel 16

l'4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-

1 ^/ta^b-hexahydro^-methyl-

2H-indeno[I,2-c]pyridin

4 g 4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chIorphenyl-l-methyI-piperidin werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 Stunden im ölbad von 110° erhitzt Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel I beschrieben ausgeführt Smp. 112 -114° aus n-Hexan.

Beispiel 17 (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chIorphenyl-

2H-indeno[l,2 c]pyridin

4 g 4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chloΓphenyl-l-methylpiperidin werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 Stunden im ölbad von 110° erhitzt Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel 2 beschrieben ausgeführt Smp. 122 -124° aus n-Hexan.

Beispiel 18

(4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Äthyl-7-chlor-5-p-chlorphenyI-1 A4,4a,5.9b-hexahydro-2H-indeno[l ,2-c]pyridin

Zu 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man bei 0° eine Lösung von 2,54 g (4aRS, 5SR,

Jyp^
hexahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin in 25 ml abs. Äther. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei 0° während I³A Stunden und bei Zimmertemperatur während 2</2 Stunden wird auf -10° abgekühlt und innert 5 Minuten 5 ml 20% Natronlauge eingetropft Die Ätherphase wird abgetrennt über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt Der ölige Rückstand wird in n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp. 75-77°.

Beispiel 19

(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-

U,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyI-

2H-indeno[1,2-c]pyridin

Zu 235 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei -10° 0,63 ml Schwefel-

säuremonohydrat zu. Das Gemisch läßt man sodann 1 Stunde bei Raumtemperatur rühren, kühlt darauf wiedei auf -10^c bis 0° und tropft dazu eine Lösung von 5,1 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chIo^henyl-1,3,4,4a,4,9b-hexahydro-2(2H)-indeno[l ,2-c]pyridincarbonsäureäthylester in 3OmI abs. Tetrahydrofuran Anschließend wird das Gemisch 50 Minuten bei 0" gerührt, sodann unter Kühlung tropfenweise mit 10 ml einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt und mil wenig Tetrahydrofuran verdünnt Das Gemisch wird filtriert das Filtrat vollständig eingeengt und der ölige Rückstand einmal aus n-Hexan und darauf aus Äthanol umkristallisiert, wobei man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 122-125° erhält

Beispiel 20

(4aRS, 5SR, 9bSR)-U,4,4a3,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin

Zu einer Lösung von 33 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7- Dimethyl- l^/Ma^b-hexahydro-S-p-tolyl^H-indeno-[l,2-c]pyridin in 300 ml abs. Benzol läßt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 43 g Chlorameisen-

2i säureäthylester in 80 ml abs. Benzol innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt auf 20° abgekühlt mit 2 N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen

jo der Lösung unter vermindertem Druck trocknet man den Rückstand bei 90° während 3 Stunden und löst ihn in 300 ml n-Butylalkohol, gibt 120 g Kaliumhydroxid zu und rührt Vh Stunden bei 130". Das Reaktionsgemisch wird auf 20° abgekühlt mit 600 ml Toluol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und mit 2 N Weinsäure extrahiert Die wässerigen sauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt worauf man sie mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen

4n und über Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält die im Titel genannte Verbindung. Smp. 45—46°. Analog wie in Beispiel 20 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 21-23):

Ri

Konfiguration

Phys. ehem. Konsl.

Wasserstoff
Wasserstoff
Wasserstoff

Chlor Chlor Methyl

4-Chlor
4-Chlor
4-Methyl

4aRS. 5SR. 9bSR 4aRS, 5SR. 9bRS 4aRS, 5SR. 9bRS

Sdp. 2IO°/0,06Torr

Sdp. 175-I8O°/O.O1 Torr

Smp. d. Hydrogenfumarats 210-21.1°

Beispiel 24

(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4ä,5,9b-hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin

Die Lösung vo'n 2 g (4aRS,5SR,9bRS)-2-Benzyl-7-chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridinhydrochlorid in 50 ml Eisessig wird mit 0,2 g 5% Palladium auf Aktivkohle bei 50" und 5 Atm. während 7 Stunden hydriert. Anschließend wird das Gemisch filtriert, das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. Nach Waschen des Ätherauszuges mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml einer 2,1 N äthanolischen Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von wenig Äther und Abkühlen im Eisbad kristallisiert die im Titel genannte Verbindung als Hydrochloric) aus. Smp. 245-250°.

Die benötigten Ausgangsproduktc können folgendermaßen erhalten werden:

030 241/70

Beispiel 25

(4aRS, 5RS, 9bRS)-7-CWor-U,4,4a4^b-hexahydro-2-methyl-5-phenyi-2H-indeno[l,2-c]pyridin

Die Lösung von 11,8 g 7-Chlor-l₁3,4_>9b-tetrahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin (Smp.

120-123" ]| in 120 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 40° und 4 Atm. innerhalb von 36 Stunden hydriert Das Reaktiionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser aufgenommen, unter Kühlen mit 5 N Natronlauge

10

alkalisch gestellt und dreimal mit je 150 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmitte! vollständig abdestilliert Der ölige Rückstand wird in 40 ml Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid ausfällt. Smp, 284° (Zers.).

Analog wie in. Beispiel 25 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele 26-28):

Bsp. R|

Konfiguration Chem. phys. Konstanten

Für Bsp.

Methyl Methyl Methyl

Wasserstoff 3-Methyl 4-M ethyl

4aRS, 5SR, 9bRS 4aRS, 5SR, 9bRS 4aRS, 5SR, 9bRS

Smp. d. Hydrochlorids 250-260° (Zery.l 13 Smp. d. Hydrochlorids 230° (Zers.) 14 Smp. d. Hydrochlorids 252° (Zers.) 15 Beispiel 29

4-(p-Chlor-«-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin (für Beispiel 1 und 2)

a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, daß die Reaktion in Gang bleibt Das Reaktionsgemisch wird darauf noch VI2 Stunden am Rückfluß erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflußtemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-l-T.Cvhylisonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt Daruaf wird das Reaktionsgemisch noch l'/4 Stunden am Rückfluß erhitzt dann auf 10° abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das i-p-ChlorbenzoylO-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin bei 220-230°/0,06 Torr übergeht. Die aus Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 118 — 120°.

b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-pchlorphenyl-l-methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 34 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 40° steigt Das Reaktionsgemicch wird 2 Stunden bei 40° und 3 Stunden gei 70° gerührt und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 70° gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4(p-ChIor-«-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1 -methylpiperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp. 140-142°.

Analog wie in Beispiel 29 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiel 30 und 31):

Bsp.	Ri	R;	Ri	Phys. ehem. Konsl.	Für Bsp.
30 31	Methyl Methyl	Methyl Fluor	4-Methyl 4-f^;luor	Smp. 120-123° Smp. 133-135°	3 4 und 5

Die Herstellung des für die Beispiele 6 und 7 benötigten Ausgangsproduktes ist in Beispiel 20, für die Beispiele 9 bis 11 in Beispiel 22, für Beispiel 8 in Beispiel 21 und für Beispiel 12 in Beispiel 23 beschrieben.

Beispiel 32

l^^b-Tctrahydro^J-dimethyl-S-m-tolyl-2H-indenof l,2-c]pyridin(fiir Beispiel 27)

a) Zu 1,39 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 100 ml abs. Diäthyläther tropft man innerhalb 5 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 17,1g 3-Bromtoluol in JOOmI Diäthyläther. Anschließend wird das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf —70° abgekühlt und mit einer Lösung von 10,8 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyI-2H-indeno-[1,2-c]pyridin-5(4aH)-on in 100 ml Diäthyläther innerhalb von 15 Minuten versetzt. Dann läßt man die Innentcrnpcratiir auf O⁸ ansteigen Und gießt das Reaktionsgemisch auf 500 g Eis und 500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 2000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Bei Zugabe von 300 ml Diäthyläther kristallisiert das 1,3,4,48,5,9^ Hexahydro-2,7-dimethyl-5-m-tolyl-5(2H)-indeno{l,2c]pyridinol aus. Smp. 180- 182°.

b) 50 g ^^yy
lyl-5(2H)-tndeno[l,2-c|pyridinol werden in 400 ml 2£ N methanolischer Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der kristalline Rückstand, das 20

l^^b-Tetrahydro-V-dimethyl-S-m-tolyl^H-indeno[l,2-c|pyridin-hydrochlorid aus Alkohol/Diäthyläther umkristallisiert Smp, 230-235°,

Analog wie in Beispiel 32 beschrieben kann auch folgende Verbindung erhalten werden (Beispiel 33):

Phys. ehem. Konstanten

Für Psp.

Methyl

Methyl Beispiel 34

4-Methyl

4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chlorphenyI-1-methylpiperidin (für Beispiel 16 und 17)

30 g 4-(p-Chlor-«-hydroxybenzyI)-3-p-chlorphenyl-lmethylpiperidin (Herstellung siehe Beispiel 29) werden in 180 g 90% Methansulfonsäure 15 Minuten im Ölbad von 100° erhitzt Nach Abküheln auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt Nach Trocknen des Ätherauszuges Ober Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der ölige Rückstand mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt Nach Abkühlen kristallisiert die im Titel genannte Verbindung als Hydrogenfumarat vom Smp. 190-191° aus.

Die bei der Cyclisierung eingesetzte Base wird durch Verteilen des Hydrogenfumarats zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge erhalten.

Beispiel 35

(4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Acetyl-V -chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4aA9b-hexahydro-2H-indeno[U-c]pyridin (für Beispiel 18)

Zu 6,4 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chIorphenyll,3,4,4a!5,9b-hexahydro-2H-indeno[l,2-c] pyridin (Herstellung siehe Beispiel 22) in 40 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 2,2 g Acetanhydrid. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt der Rückstand in 50 ml Chloroform aufgenommen, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt Die im Titel genannte Verbindung bleibt als farbloses öl zurück.

Beispiel 36

(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-

1,3,4,4a3,9b-hexahydro-

2(2H)-indeno[l,2-c]pyridincarbonsäureäthyIester (für Beispiel 19)

Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyI-13,4,4a3,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin vom Smp. 122-125° (Herstellung siehe Beispiel 2) in 300 ml Benzol läßt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen. Sodann wird das Renktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck erhüll man die Titelverbindung als farbloses öl.

Smp. d. Hydrochlorids 243-245° (Zers.)

N-R₁

28

(la)

(Ib)

(Ic)

N-CH₂-R',¹

(Id)

(Ie)

(Ig) 5

ιο

(Ik)

(Im)

20

25

JO

J5

R|—X

Ri-X¹

40

(Ha) ⁴⁵ (Hb)

JJ

HO

(HIa)

60

CH

(HIb)

R₁

22

ι! Ti

(U

(HIc)

HO—C- H

(IHd)

N-CH₁-

HO—C—H

(HIe)

HO—C-H

(HIf)

(HIg)

CH

(IIIhl

R,

N K-

HO C Il

24

R.

ι Il

R,

(IHi])

R.

N R-

C O

R,

N Il

no

(MIkI

III,

llllml

R.

IK) ( Il

R,

NH

C O

IMIr)

(Ills)

N Il N CH,

CO

llllll

- R.,
N H

HO C H

R.

NR₁

R,—

HO j
CH,

(IHp) N-Ri

■ \

C-O (IiIu)

Cl-COOR₅
Ci-COOR!
H '—CO—X¹

(IV) (IVa)

R," — CO — O—CO—R," (Vl)

R.

R..

R.

R..

(II: Μμ Χ¹

CH, Ii

Μμ X¹

Mj- X¹

(Viii

CH: I'

(VIII)

(Villa)

I VH Ib)

I Vl 11 c)

(IX)

CII, P (O Alk\l),

■Ν

(ΙΧ;ι)

(X)

R,

Γ ι!

N CH.

(Xl)

R..

R₁-C I λ J

Jl

(XII) ν.

Rj 2b

N R-

R.

(Xlliil

t> R,

N R-

R,

HO !

Alk\l

AIkNl OOC ^!

AIkW (H)C

ΛI k \ I (K)C

I] ο

' N

M- RiX'

N Ri

Rl

IXI V)

(XV)

(XVI)

(XVII)

R-

(XVII!)

/"^Ν N - Ri

R,

(XVIIIa)

' Y

/^ΧΝ-Η

R,

(XVIIIh)

/^N-CH,

(XVIIIc)

C)

Claims

Patentansprüche:

1. (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]-pyridine der allgemeinen Formel I

N-R₁

(D

worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet, R2 für ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für eine niedere Alkylgruppe und R3 <u für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder für eine niedere Alkylgruppe stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2s in an sich bekannter Weise entweder

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia

(Ia)

in der R2 und Rj die obengenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

R| X

(Π)

worin R! für eine niedere Alkylgruppe und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib

N R|

(Ib)

b) eine Verbindung der allgemeinen Formel !1Ia, HIb oder IIIc

(MIa)

(HI b)

(IIIc)

worin Ri, R2 und Rj die obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln IHb und IHc mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic

N-R₁

(Ic)

worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHd

N- R₁

(MId)

in iJcr R] , Ri und Ri die oben genannte Bedeutung haben, urnset/t »der worin Ri und R.> obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder

d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id

N-CH₂-Rj¹

(d)

worin R" für ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe steht und R2 und R3 die cbige Bedeutung besitzten, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie

N—CO-Rl"

15

(Ie)

worin R"¹ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und R2 und R₃ die obige Bedeutung besitzen, mittels Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert oder e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der allgemeinen Formel If

N-R₄

(IO

Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre SäureadditionssaJze überführt

3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche Trägerund Zusatzstoffe.

10 Verbindungen mit dem in Formel X wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tncyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.

Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S. Cahn, CK. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78,413 (1966) verwendet:

Benennung

Stellung der WasserstofTatome

(4aRS, 5SR, 9bSR)
(4aRS, 5SR, 9bRS)
(4aRS, 5RS, 9bRS)

4a/9b trans
4a/9g eis
4a/9b eis

4a/5 trans 4a/5 trans 4a/5 eis