DE2016268B2 - (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -M.4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno[l,2-c] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
(4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -M.4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno[l,2-c] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
N—CO—Ri"
de)
worin Rj" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und R2 und
R3 die obige Bedeutung besitzen, mittels Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid
oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reduziert oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel If
20
N-R4
dg)
worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen,
die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet oder
g) zur Herstellung einer (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung
der allgemeinen Formel I eine (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel
I in alkalischem Medium erhitzt
und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre
einzelnen Isomeren auftrennt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls
mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren in ihre Säureadditionssalze überführt
3. Arzneimittel, enthaltend eine oder mehrere Verbindungen nach Anspruch 1 und übliche Trägerund
Zusatzstoffe.
10 Verbindungen mit dem in Formel X wiedergegebenen
Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome
in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich
durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S. Cahn, CK. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie
78,413 (1966) verwendet:
Benennung
Stellung der Wassersioffatome
(4aRS, 5SR, 9bSR)
(4aRS, 5SR, 9bRS)
(4aRS, 5RS 9bRS)
(4aRS, 5SR, 9bRS)
(4aRS, 5RS 9bRS)
4a/9b trans
4a/9g eis
4a/9b eis
4a/9g eis
4a/9b eis
4a/5 trans 4a/5 trans 4a/5 eis
(10
worin R2 und R3 die obige Bedeutung besitzen
und R4 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel Ig
^N-CH-
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man indem man in an sich bekannter
Weise entweder
a) eine Verbindung der Formel Ia, worin R2 und R3
obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R} für eine
niedere Alkylgruppe und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters stehen, in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin Rj , R2 und
R3 obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder
b) eine Verbindung der Formel IHa, IHb oder HIc,
worin Ri, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder
ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IHb und IHc mit Polyphosphorsäure cyclisiert, oder
c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ic, worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, eine
Verbindung der Formel IHd, worin Ri und R2 obige
Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id, worin R2 und R3 obige Bedeutung
besitzen und R" für ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe steht, eine Verbindung der
y, allgemeinen Formel Ie, worin Rj" ein Wasserstoffatom,
eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeutet und R2 und R3 obige Bedeutung besitzen,
mittels Lithiumaluminiumhydrid, Aluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel reduziert, oder
e) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia aus einer Verbindung der allgemeinen Formel If,
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen und R4
für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, die
bi Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet, oder
f) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia aus einer Verbindung der allgemeinen
Formel Ig,
worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, die
Bezylgruppe hydrogenolytisch abspaltet, oder
g) zur Herstellung einer (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I eine (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I in alkalischem Medium erhitze,
g) zur Herstellung einer (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I eine (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindung der allgemeinen Formel I in alkalischem Medium erhitze,
und gewünschtenfalls Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)-
und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen in ihre einzelnen
Isomeren auftrennt
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Für das Verfahren a) setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einer Verbindung der
allgemeinen Formel II, worin X insbesondere Halogen oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe, wie eine
Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe,
steht, um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedindungen inerten organischen
Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff
wie Chloroform, oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem niederen Keton wie Aceton,
oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid
wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am
Rückfluß und dauert etwa 1 —5 Stunden. Als basisches Kondensationsmittel eignen sich beispie, sweise Alkalimetallkarbonate
wie Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat, oder tertiäre organische Basen, wie Triäthylamin.
Bei der Cyclisierung gemäß Verfahren b; wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol
oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa 80 und 150° und über einen Zeitraum von 1 bis 10 Stunden
durchgeführt.
Die Cyclisierung gemäß Verfahren c) erfolgt analog zu Verfahren b). Die Reaktionsdauer beträgt hier
zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
Zjr Herstellung von Verbindungen der Formel Id
gemäß Verfahren d) verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische
Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel If nach Verfahren e) wird
vorrjgsweise so durchgeführt, daß man die Verbindungen
der allgemeinen Formel If mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IV, worin R5 eine
niedere Alkylgruppe, die Phenyl- oder Benzylgruppe bedeutet, zu den Urethanen der allgemeinen Formel Ii,
worin R2, R3 und R5 obige Bedeutung besitzen, umsetzt
und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel Ia überführt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel If mit den Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel Iv
wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen
Kohlenwasserstoff wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur des
Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der allgemeinen
Formel IVa, worin R\ eine niedere Alkylgruppe
bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der allgemeinen Formel Ii
können entweder nach an sich bekannten Methoden gereingt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung
eingesetzt werden.
Dip Ah^n:iltiintJ Hör —ΓΠΟβί-Γιπιηηρ υπη (ion
Urethanen der allgemeinen Formel Ii kann mit Hilfe von Säuren, z. B. von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder
Basen, z. B. Alkalimetallhydroxide!!, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den ReaktioDsbedingungen
inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur
des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Urethane der allgemeinen Formel Ih, worin R2
und R3 obige Bedeutung besitzen und die einen in Spezialfall der oben erhaltenen Urethane der allgemeinen
Formel Ii darstellen, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden. Bei dieser katalytischen
Hydrierung verwendet man vorzugsweiwse Palladiumkatalysatoren, wie auf Aktivkohle aufgezoge-■
5 nes Palladium, und arbeitet unter milden Bedingungen, etwa bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Nach einer anderen Variante des Verfahrens setzt
man eine Verbindung der allgemeinen Formel If mit Bromcyan um und hydrolysiert die entstandenen
Cyanamide. Bei dieser Reaktion kann man als unter den Reaktionsbedingiingen inertes Lösungsmittel z. B.
einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol einsetzten. Die anschließende Hydrolyse
der Cyanamide erfolgt beispielsweise durch Erwärmen
:> mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit verdünnter
Salziäure.
Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzylgruppe nach Verfahren f) kann mittels Palladiumkatalysatoren
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten jo Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie
Äthanol oder in einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure, durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel Ie können erhalten werden, indem man
j)
j)
a') eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem reaktionsfähigen Säurederivat, z. B. mit
einem Säurehalogenid oder Säureanhydrid der allgemienen Formel V bzw. VI, worin R }v eine
4(i niedere Alkylgruppe bedeutet, R " obige Bedeutung
besitzt und X1 für ein Chlor oder Bromatom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
acyliert oder
b') zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ii eine Verbindung der allgemeinen Formel
If mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel IV umsetzt.
Die Acylierung nach Verfahren a') erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, wobei man als säurebindenaes
Mittel beispielsweise eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, oder ein Alkalimetallhydroxid, wie Natri-
>-> um- oder Kaliumhydroxid oder Pyridin verwendet oder
mit einem Überschuß von mindestens 1 Mol der Verbindung der allgemeinen Formel Ia arbeitet.
Das Verfahren b') kann wie bei Verfahren e) beschrieben durchgeführt werden.
wi Die für Verfahren e) benötigten Ausgangsprodukte
stellen teilweise einen Spezialfall der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 dar (Formel Ik, worin R2 und R3
obige Bedeutung besitzen); die Verbindungen der allgemeinen Formel Ig können z. B. erhalten werden,
en indem man
nach Verfahren a) eine Verbindung der allgemei
nen Prirmfl I :i mit pinpr VorKinrliintr rli\r ^llnomoi.
nen Formel Ha, worin X1 obige Bedeutung besitzt,
reagieren läßt, oder
nach Verfahren c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Im, worin R2 obige
Bedeutung besitzt, eine Verbindung der allgemei- r,
nen Formel HIe, worin R2 obige Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure cyclilsiert.
Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw. (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach den Verfahren a),
d), e), f), a') und b') (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw. (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel I1 d. h. es
bleibt bei diesen Verfahen die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unverändert.
Die Verfahren b) und c) liefern Isomerengernische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS, 5SR,
9bSR)- oder (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen überwiegen. (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen lagern sich durch
Erhitzen in alkalischem Medium, z. B. mit Alkalimetallhydroxiden wie 40% Kaliumhydroxid in Butanol, in 2»
(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen um. So erhält man nach Verfahren e), wenn man von (4aRS, 5RS,
9bRS)-Verbindungen ausgeht und die Urethan- bzw. Cyanamidgruppe durch längeres Erhitzen mit starken
Alkalien hydrolysiert,(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln IHa, IHb,
HIc und IHf, worin R2 obige Bedeutung besitzt und R?
ein Wasserstoffatom, niederer Alkylrest oder Benzylrest bedeutet, können erhalten werden, indem man
a") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IHg, worin R: und R3 obige Bedeutung
besitzen und Ri für den niederen Alkyl oder Benzylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen
Formel VII, worin R-! und R2 obige Bedeutung j-,
besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder Villa, worin R3
und X1 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
reagieren läßt und den gebildeten Komplex hydrolysiert oder
b") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel HIh, worin R- , R2 und R3 obige Bedeutung
besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII entweder mit einem Benzyl-tris-dimethyl- 4-,
aminophosphoniumhalogenid der allgemeinen Formel IX, worin R3 und X1 obige Bedeutung besitzen,
oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der allgemeinen Formel IXa, worin R3 obige Bedeutung
besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines
Alkalimetallalkoholates oder eines Alkalimetallamids
umsetzt, oder
c") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel IHb oder IHc aus einer Verbindung der allgemeinen Formel IHa oder IHd Wasser abspaltet,
oder
d") zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Uli, worin R2 obige Bedeutung besitzt und
R7 für ein Wasserstoffatom, nied. Alkylrest oder b(l
Benzylrest steht, eine Verbindung der allgemeinen Formel IHk, worin R2 und R7 obige Bedeutung
besitzen, mit komplexen Metallhydriden reduziert, oder
e") zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ulm, Hin oder IIIo, worin R2 und R3 obige
Bedeutung besitzen, aus Verbindungen der Formel Hip, HIq oder HIr, worin R2, R3 und R4 obige
Bedeutung besitzen, die Methyl- bzw. Benzylgruppe abspaltet.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel VIII oder Villa nach Verfahren a") verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes
Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet
vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 70°. Als Metallorganische Verbindung der allgemeinen
Formel VIII bzw. Villa kann ζ. B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
In Verfahren b") zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HIh können als unter den
Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische
oder offenkettige Äther, wie Tetrahydrofuran, oder Di(nieder)aikylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid,
oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates,
wie z. B. Natriummethylat oder Kalium-tert.-butylat,
oder eines Alkalimetallamids, wie z. U. Natriumamid.
Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c") verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure,
Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 40 und 120° arbeitet und die Reaktion etwa 1
bis 48 Stunden laufen läßt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Uli nach Verfahren d") mit komplexen
Metalihydriden verwendet man als Reduktionsmittel z. B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei ais unter den
Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder
Dioxan, in Frage kommen oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder
Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden
können.
Die Abspaltung der Metyl- bzw. Benzylgruppe nach Verfahren e") kann analog wie bei Verfahren e)
beschrieben ausgeführt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel HIe sind ein Spezialfall der Verbindungen der Formel II!r.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel VH lassen sich herstellen, indem
man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend
substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem
basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln Hip, HIq und IHr sind Spezialfälle der Verbindungen der
allgemeinen Formel HIg, IHh und Uli.
(4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel I werden als Ausgangsprodukte in Verfahren g)
und (4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der allgemeinen Formel XI, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen
als Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia benötigt Diese
Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der allgemeinen Forme! XII
oder XIIa, worin R2, R3 und R7 obige Bedeutung
besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der allgemeinen Formel XIII, worin R3, R2 und R7 obige
Bedeutung besitzen, reduziert.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII können erhalten werden, indem man lsonicotinsäureester der
allgemeinen Formel XIV mit Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, worin R7 und X1 obige
Bedeutung besitzen, zu den 1-R7 Pyridiniumhalogeniden
der allgemeinen Formel XV, worin R7 und X1
obige Bedeutung besitzen, umsetzt, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter
den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol.
Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der allgemeinen Formel XV
die Tetrahydroisonicotinsäureester der allgemeinen Formel XVI, worin R7 obige Bedeutung besitzt. Diese
werden mit der Magnesiumverbindung der allgemeinen Formel VIIIb, worin R2 und X1 obige Bedeutung
besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der
allgemeinen Formel XVII, worin R-! und R2 obige
Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch
Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z. B. mittels Thionylchlorid, und Cyclisierung
mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid, zu den Verbindungen
der allgemeinen Formel XVIIIa, worin R7 und R2
obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Ketone der allgemeinen Formel XVIIIb, worin R2
obige Bedeutung besitzt, können analog wie in Verfahren e) beschrieben aus Ketonen der allgemeinen
Formel XVIIIc, worin R2 obige Bedeutung besitzt, erhalten werden.
Di? Ketone der sü^emeinsn Formel XV!!! worin R-
und R2 obige Bedeutung besitzen, werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der
allgemeinen Formel VIIIc, worin R3 und X1 obige
Bedeutung besitzen, und anschließende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der allgemeinen Formel
XIII übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der allgemeinen Forme! XIII kann man dann, z. B. durch
Behandeln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindungen der
allgemeinen Formeln XII und XIIa oder deren Gemische erhalten.
Die gemäß dem obgenannten Verfahren d") zur Herstellung einer Verbindung der aligemeinen Formel
Uli als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der allgemeinen Formel IHk können erhalten werden,
indem man
a'") zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel HIu, worin R2 und R7 obige Bedeutung
besitzen, eine Verbindung der allgemeinen Formel XVI mit mindestens 2 MoI einer Grignard-Verbindung
der allgemeinen Formel VIIIb, worin R2 und X1 obige Bedeutung besitzen, in einem unter den
Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert, oder
b'") zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ills, worin R2 obige Bedeutung besitzt, aus
Verbindungen der allgemeinen Formel IHt, worin R2 obige Bedeutung besitzt und die einen Spezialfall
der Verbindungen der allgemeinen Formel IHu darstellen, die Methylgruppe abspaltet Die Abspaltung
der Methylgruppe kann analog wie bei Verfahren e) beschrieben ausgeführt werden.
Die durch Ri symbolisierten niederen Alkylgruppen
bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3
symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2
Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der allgemeinen Formel I können in bekannter Weise d;e Säureadditionssalze hergestellt
werden und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an
sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten
Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen
bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel
verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests
am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem-Versuch
an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdurck-Reaktion am Hund
hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der Administration und des
zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05
bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform
verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg Für orale Applikationen
enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der allgemeinen Formel I neben festen
teln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ib und ihre Säureadditionssalze zeigen außerdem noch analgetische
Eigenschaften, die sich z. B. im »hot-plate«-Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms
an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden
Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im
allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten;
diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für größere
Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen
oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiter zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia auch antiphologistische Wirkung (Carageen-Oedem
und traumatisches Oedem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer
eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäß je nach der Art der Administration
und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer
Dosis von etwa 1 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder
auch als Retardform verabreicht werden. Für größere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30 bis 100 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10
bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ia neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Ir. pharmakologischen Vergleichsversuchen wurden die überraschenden technisch fortschrittlichen Eigenschaften
einer repräsentativen Anzahl der beanspruchten Verbindungen hinsichtlich Serotonin-Antagonismus
und analgetischer Wirkung nachgewiesen (s. nachfolgende Tabellen). Als erfindungsgemäße Verbindungen
wunien die Verbindungen der Beispiele 3,2,9,14 und 23
und als Vergleichssubstanz Mianserin, ein bekannter Sercitoninantagonist verwendet. Aus diesen Versuchen
gehl hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen einen günstigeren oder mindestens gleichwertigen
therapeutischen Index wie Mianserin haben. Die Verbindungen, worin Ri für Wasserstoff steht (u. a. die
Verbindung des Beispiels 23) sind überdies wichtig als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen,
worin Ri ein Alkylrest ist.
Serotonin-Antagonismus (am Meerschweinchen) und Toxizität
Präparat
ED 50 mg/kg
p.o.
Toxizität LD 50 mg/kg Maus
i.v. p.o.
Mianserin
Beisp. Nr.
0,56
0,42
0,2
0,2
0,1
1,5
0,76
0,56
0,15
0,09
1,2
2,0
37
200
| 33,6 | >1000 |
| 46 | 370 |
| 25 | 450 |
| 31 | 390 |
| 25 | 740 |
Tabelle 2
Analgetische Aktivität
Analgetische Aktivität
| präparat | ED50 mg/kg | Brennstrahltest**) | MED mg/kg |
| am Schwanz der | Step-Reiz | ||
| Schwanz- | Maus | Rhesus-Afie | |
| klemm- | s.c. p.o. | ||
| test*) | |||
| S.C. | s.c. | ||
Miarserin
> 50
Beisp. Nr.
3
2
9
14
23
Beisp. Nr.
3
2
9
14
23
17
>100
74 p.o.
74 p.o.
> 50
17
100
24
43
56
100
24
43
56
220
48
65
25
150
>180
10
1,8
10 p.o. 3,2 1,8 > 5,6
*) = Tail-pinch-test
*) = Tail-flick-tesL
*) = Tail-flick-tesL
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung nähe;· erläutern, erfolgen alle Temperaturangaben in
Celsiijsgraden und sind unkorrigiert.
(4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p-chIorphenyl-
l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-
2H-indeno[l,2-c]pyridin
Zu 800 g auf 110° vorgeheizter Polyphosphorsäure
trägt man innerhalb von 15 Minuten portionsweise 100 g 4-(p-Chlor-«-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1 methylpiperidin
ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf
unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschließend wird das
Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase
noch dreimal mit je 1000 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195-200°/0,01 Torr als öl
übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95—110°. Daraus erhält
man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp. 224-225° und durch Verteilen dieses Salzes zwischen
Diäthyläther und 2 N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des
Lösungsmittels die im Titel genannte Verbindung, die, aus η-Hexan umkristallisiert, bei 112 — 114° schmilzt.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-
l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-
2H-indeno[l ,2-c]pyridin
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben. Nach
Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt
und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt Nach Trocknen und Einengen
der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-lß,4,4a^,9b-hexahydro-2-methyl-?.H-indeno[l,2-c]pyridin
vom Smp. 122-125° erhalten wird.
B e i s ρ i e 1 3
(4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Dimethyl-
1 ^^a^b-hexahydro-S-p- iolyl-
2H-indeno[l ,2-c]pyridin
Zu 280 g auf 100° vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(«-Hydroxyp-methylbenzyl)-l-methyl-3-p-tolylpiperidin
ein. Das Rekationsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 130° geröhrt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird
mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt Nach Waschen mit
Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat
getrocknet das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert Die im Titel
genannte Verbindung geht bei 165-170°/0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat
einen Smp. von 106 -107°.
Beispiel 4
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-
2H-indeno[l,2-c]pyridin
Ein Gemisch von (4aRS, 5SR, 9bRS)- und (4aRS, 5SR, 9bSR)-Isomeren wird, ausgehend von 4-(p-Fluor-<x-hydroxybenzyl)-3-p-fluorphenyl-l-methylpiperidin,
wie in Beispiel 1 beschrieben nach Destillation im Hochvakuum vom Sdp. 155°/0,01 Torr erhalten.
Das im Titel genannte Isomere wird wie folgt isoliert: 26,3 g obigen Gemisches werden mit 13,8 g Benzolsulfonsäure
in 78 ml Äthanol gelöst, die Lösung mit 78 ml Äther versetzt, wobei ein Benzolsulfonat vom Smp.
110-120° auskristallisiert. Dieses wird zwischen Äther
und 1 N Natronlauge verteilt, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet
und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in η-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im
Titel genannte Verbindung als reines Isomeres auskristallisiert. Smp. 103 -105°.
(4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Fluor-5-p-fluorphenyl-
1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-
2H-indeno[l ,2-c]pyridin
Zur Herstellung der im Titel genannten Verbindung verfährt man wie in Beispiel 4 beschrieben. Nach
Abtrennen des Benzolsulfonats vom Smp. 110—120° wird das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig
eingeengt. Der ölige Rückstand wird zwischen Äther und einer 1 N Natronlauge verteilt, der ätherauszug
über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig
ι ο
15
20
30 eingeengt. Der ölige Rückstand, 14 g Base, wird mit 4,5 g
Maleinsäure in 35 ml Äthanol gelöst, wobei beim Abkühlen ein Hydrogenmaleinat vom Smp. 163—185°
auskristallisiert. Dieses wird zwischen Chloroform und einer 1 N Natronlauge verteilt, der Chloroformextrakt
über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird in 90%
Alkohol aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung isomerenfrei auskristallisiert.
Smp. 120°.
(4aRS, 5SR, 9bSR)-2-äthyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin
Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin
und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur
eine Lösung von 2,2 g Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 90
Minuten im ölbad von 130° erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 ml Kochsalzlösung
gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther ausgschüttelt, der Ätherextrakt
über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt
und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in Acetonitril heiß gelöst,
wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp. 97 - 99°.
Analog wie in Beispiel 6 beschrieben können auch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhalten werden (Beispiele 7 — 12):
Konfiguration Phvs. ehem. Konstanten
| 7 | Isopropyl | Methyl | 4-Methy! | 4aRS, 5SR, 9bSR |
| 8 | Isopropyl | Chlor | 4-Chlor | 4aRS, 5SR, 9bSR |
| 9 | Äthyl | Chlor | 4-Chlor | 4aRS, 5SR, 9bRS |
| 10 | n-Propyl | Chlor | 4-Chlor | 4aRS, 5SR, 9bRS |
| 11 | Isopropyl | Chlor | 4-Chlor | 4aRS, 5SR, 9bRS |
| 12 | Äthyl | Methyl | 4aRS, 5SR, 9bRS | |
| Beispiel 13 | verdünnt un |
(4aRS,5SR,9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethy!-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin
Ein Gemisch von 9 g (4aRS, 5RS, 9bRS)-l,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-V-dimethyl-S-phenyl^H-Indenofl^-cjpyridin-hydrochlorid
und 36 g Kaliumhydroxid in 90 ml n-ButanoI wird 24 Stunden im Ölbad von 150° erhitzt
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird mit Wasser
55 Smp. 94-95°
Smp. d. Mesylats 250-254°
Smp. 75-77°
Smp. d. Hydrogensulfats 218-222°
Smp. 116-118°
Smp. d. Hydrochlorids 265° (Zers.)
mit Diäthyläther ausgeschüttelt Der Ätherextrakt wird über Tierkohle gereinigt, über
Magnesiumsulfat getrocknet, bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand, die im
Titel genannte Verbindung mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt Smp. 250-280° (zers.).
Analog wie in Beispiel 13 beschrieben können auch folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I
erhalten v/erden (Beispiele 14 + 15):
Konfiguration Phys. ehem. Konstanten
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
3-Methyl
4-Methyl
4-Methyl
4aRS, 5SR, 9bRS 4aRS, 5SR. 9bRS Smp. d. Hydrochlorids 280° (Zers.)
Smn. d. Hvdrochlorids 305-309°
Smn. d. Hvdrochlorids 305-309°
(4aRS, 5SR, 9bSR>-7-Chlor-5-p-chlorphenylb
2H-indeno[l ,2-c]pyridin
4 g 4-p-ChloΓbenzyliden-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin
werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 Stunden im ölbad von 110° erhitzt Die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel 1 beschrieben ausgeführt.Smp. 112-114° aus n-Hexan.
Beispiel 17
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyI-
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyI-
säuremonohydrat zu. Das Gemisch läßt man sodann
Stunde bei Raumtemperatur rühren, kühlt darauf wiede auf -10° bis 0° und tropft dazu eine Lösung von 5,11
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl
lr3,4,4a,43b-hexahydro-2(2H)-indeno[li-c]pyridincarbonsäureäthylester
in 30 ml abs. Tetrahydrofuran Anschließend wird das Gemisch 50 Minuten bei 0'
gerührt, sodann unter Kühlung tropfenweise mit 10 m einer gesättigten Natriumsulfatlösung versetzt und mi
wenig Tetrahydrofuran verdünnt Das Gemisch wir« filtriert, das Filtrat vollständig eingeengt und der öligi
Rückstand einmal aus n-Hexan und darauf aus Äthano umkristallisiert, wobei man die im Titel genannti
Verbindung vom Smp. 122-125° erhält
2H-indeno[l,2-c]pyridin
4 g 4-p-ChloΓbenzyliden-3-p-chloΓphenyl-l-methylpiperidin
werden in 35 g Polyphosphorsäure 4 Stunden im ölbad von 110° erhitzt Die Aufarbeitung des
Reaktionsgemisches wird wie in Beispiel 2 beschrieben ausgeführt. Smp. 122 -124° aus n-Hexan.
Beispiel 18
(4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Äthyl-7-chlor-5-p-chlorphenyll,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin
Zu 0,55 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml abs. Äther tropft man bei 0° eine Lösung von 2,54 g (4aRS, 5SR,
9bRS)-2-Acetyl^-chlor-S-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin
in 25 ml abs. Äther. Nach Rühren des Reaktionsgemisches bei 0° während I3A Stunden und bei Zimmertemperatur während 2'/2
Stunden wird auf —10° abgekühlt und innert 5 Minuten 5 ml 20% Natronlauge eingetropft. Die Ätherphase
wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in
n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp.
75-77°.
Beispiel 19
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-
l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-
2H-indeno[l,2-c]pyridin
Zu 2,35 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man bei —10° 0,63 ml Schwefel-
(4aRS, 5SR, 9bSR)- l,3,4,4a,5.9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-to(yl-2H-indeno[l,2-cJpyndin
Zu einer Lösung von 33 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Di methyl-l.S^a.i.öb-hexahydro-S-p-tolyl^H-indeno-[l,2-c]pyridin
in 300 ml abs. Benzol läßt man be Raumtemperatur eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester
in 80 ml abs. Benzol innerhalb von 3C Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 2
Stunden am Rückfluß zum Sieden erhitzt, auf 20° abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und mit Wasser gewascher
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck trocknet man
den Rückstand bei 90° während 3 Stunden und löst ihn in 300 ml n-Butylalkohol, gibt 120 g Kaliumhydroxid zu
und rührt I1/2 Stunden bei 130°. Das Reaktionsgemisch
wird auf 20° abgekühlt, mit 600 ml Toluol verdünnt, mit
ü Wasser neutral gewaschen und mit 2 N Weinsäure extrahiert. Die wässerigen sauren Extrakte werden
unter Kühlung mit Kaliunikarbonat alkalisch gestellt, worauf man sie mit Methylenchlorid extrahiert. Die
organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet. Nach Eindampfen
des Lösungsmittels unter vermindertem Druck wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. Man erhält
die im Titel genannte Verbindung. Smp. 45 - 46°. Analog wie in Beispiel 20 beschrieben können auch
folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 21-23):
Konfiguration
Phvs. ehem. Konst.
| 21 | Wasserstoff | Chlor | 4-Chior | 4aRS, | 5SR, | 9bSR | Sdp. | 210°/0,06Torr |
| 22 | Wasserstoff' | Chlor | 4-Chlor | 4aRS, | 5SR, | 9bRS | Sdp. | 175-18070,01 Torr |
| 23 | Wasserstoff | Methyl | 4-Methyl | 4aRS, | 5SR. | 9bRS | Smp | . d. Hydrogenfumarats 210-213° |
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyll,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin
Die Lösung von 2 g (4aRS,5SR,9bRS)-2-Benzyl-7-chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-inde·
no[l,2-c]pyridinhydrochlorid in 50 ml Eisessig wird mit
0,2 g 5% Palladium auf Aktivkohle bei 50° und 5 Atm. während 7 Stunden hydriert. Anschließend wird das
Gemisch filtriert, das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen
Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. Nach Waschen des Ätherauszuges mit Wasser und Trocknen
über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der Rückstand mit 10 ml einer 2,1 N
äthanolischen Salzsäure versetzt. Nach Zugabe von wenig Äther und Abkühlen im Eisbad kristallisiert die im
Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid aus. Smp. 245-250°.
Die benötigten Ausgangsprodukte können folgendermaßen
erhalten werden;
030 107/36
20 16
(4aRS, 5RS, 9bRS)-7-Chlor-l,3,4>4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin
Die Lösung von 11,8g ^y
methyl-5-phenyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin (Smp.
120-123°) in 120 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid
bei 40° und 4 Atm. innerhalb von 36 Stunden hydriert Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert
und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt Der Rückstand wird in 100 ml Wasser
aufgenommen, unter Kühlen mit 5 N Natronlauge
10 alkalisch gestellt und dreimal mit je 150 ml Diäthyläther
ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert Der ölige Rückstand wird jn 40 ml Äthanol gelöst
und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung als
Hydrochlorid ausfällt Smp. 284° (Zers.).
Analog wie in Beispiel 25 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiele
26-28):
| Bsp. | Ri | R2 | R3 | Konfiguration | I |
| 26 | Methyl | Methyl | Wasserstoff | 4aRS, 5SR, 9bRS | |
| 27 | Methyl | Methyl | 3-Methyl | 4aRS, 5SR, 9bRS | |
| 28 | Methyl | Methyl | 4-Methyl | 4aRS, 5SR, 9bRS | |
| Beispiel 29 |
4-(p-Chlor-«-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1 -methylpiperidin (für Beispiel 1 und 2)
a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod angeätzt.
Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. tetrahydrofuran so rasch zu, daß
die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch jo
wird darauf noch I1/2 Stunden am Rückfluß erhitzt und
die entstandene Grignardlösung bei Rückflußtemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-lmethylisonicotinsäureäthylester
in 500 ml abs. tetrahydrofuran versetzt. Daruaf wird das Reaktionsgemisch noch I1/4 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 10°
abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, lOOOml Wasser, 1000 g Eis und
1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch
dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-chlorphenyl-l-methylpiperidin
bei 220-230°/0,06 Torr übergeht. Die aus
Smp. d. Hydrochlorids 250-260° (Zers.) 13
Smp. d. Hydrochlorids 230° (Zers.) 14
Smp. d. Hydrochlorids 252° (Zers.) 15
Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung
hat einen Smp. von 118 — 120°.
b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-pchlorphenyl-1-methylpiperidin
in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g
Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, daß die Innentemperatur nicht über 40°
steigt Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 40° und 3 Stunden gei 70° gerührt und nach Eintropfen von
100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 70° gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem
Druck zur Trockne eingeengt und der Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml
Methylenchlorid verteilt Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit
500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe
4(p-Chlor-«-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl-1 -methylpiperidin
aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp. 140-142°.
Analog wie in Beispiel 29 beschrieben können auch folgende Verbindungen erhalten werden (Beispiel 30
und 31):
Ri
Phys. chem. Konst.
Für Bsp.
Methyl
Methyl
Methyl
Methyl
Fluor
Fluor
4-Methyl 4-Fluor Smp. 120-123°
Smp. 133-135°
Smp. 133-135°
4 und 5
Die Herstellung des für die Beispiele 6 und 7 benötigten Ausgangsproduktes ist in Beispiel 20, für die
Beispiele 9 bis 11 in Beispiel 22, für Beispiel 8 in Beispiel 21 und für Beispiel 12 in Beispiel 23 beschrieben.
y
2H-indeno[l,2-c]pyridin (für Beispiel 27)
2H-indeno[l,2-c]pyridin (für Beispiel 27)
a) Zu 1,39 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 100 ml abs. Diäthyläther tropft man
17,1g 3-Bromtoluol in 100 ml Diäthyläther. Anschließend
wird das Gemisch 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf -70° abgekühlt und mit einer Lösung von
10,8 g l,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno-[l,2-c]pyridin-5(4aH)-on
in 100 ml Diäthyläther innerhalb von 15 Minuten versetzt. Dann läßt man die Innentemperatur auf 0° ansteigen und gießt das
Reaktionsgemisch auf 500 g Eis und 500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 2000 m! Chloroform,
trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig
ein. Bei Zugabe von 300 ml Diäthyläther kristallisiert das l,3,4,4a,5.9
c/^in : ι π ο ~Λ—..
jyj.1 1/-ImJtIiU1I1^jHJn
b) 50 g yy
Iyl-5(2H)-indeno[l,2-c]pyridinol werden in 400 ml 2^5 N
methanolischer Salzsäure 1 Stunde am Rückfluß erhitzt Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck
vollständig eingeengt und der kristalline Rückstand, das 20
U^b-Tetrahydro-^-dimethyl-S-m-toIyl^H-indeno[l>c]pyridin-hydrochlorid
aus Alkohol/Diäthyläther umkristaUisiert Smp. 230 - 235°.
Analog wie in Beispiel 32 beschrieben kann auch folgende Verbindung erhalten werden (Beispiel 33):
R.
Phys. ehem. Konstanten
Für Bsp.
Methyl
Methyl
4-Methyl
4-p-Chlorbenzyliden-3-p-chlorphenyl-1-methylpiperidin
(für Beispiel 16 und 17)
30 g 4-(p-Chior-<x-hydroxybenzyl) 3-p-chlorphenyl-lmethylpiperidin
(Herstellung siehe Beispiel 29) werden in 180 g 90% Methansulfonsäure 15 Minuten im ölbad
von 100° erhitzt Nach Abküheln auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit
5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Diäthyläther ausgeschüttelt Nach Trocknen des
Ätherauszuges über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestilliert und der ölige
Rückstand mit der berechneten Menge Fumarsäure versetzt Nach Abkühlen kristallisiert die im Titel
genannte Verbindung als Hydrogenfumarat vom Smp. 190-191°aus.
Die bei der Cyclisierung eingesetzte Base wird durch Verteilen des Hydrogenfumarats zwischen Diäthyläther
und 2 N Natronlauge erhalten.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Acetyl-7-chlor-5-p-chlorphenyI-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin(für
Beispiel 18)
Zu 6,4 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-ch!orphenyll,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-indeno[l,2-c]
pyridin (Herstellung siehe Beispiel 22) in 40 ml Pyridin tropft man unter Eiskühlung 2,2 g Acetanhydrid. Nach einer Stunde
Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei vermindertem Druck vollständig eingeengt, der Rückstand
in 50 ml Chloroform aufgenommen, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Die im Titel genannte Verbindung bleibt als
farbloses öl zurück.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-
l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-
2(2H)-indeno[l,2-c]pyridincarbonsäureäthylester
(für Beispiel 19)
(für Beispiel 19)
Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,
J,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno[l,2-c]pyridin
vom Smp. 122-125° (Herstellung siehe Beispiel 2) in 300 ml Benzol läßt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung
von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 4
Stunden am Rückfluß erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und Wasser gewaschen und die
Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck erhält iiiäii die Tiicivci uinuuiig als farbloses kj'i.
Smp. d. Hydrochloride 243-245° (Zers.)
N-Ri
Ro
R2
>N
(Ia)
(Ib)
(Ic)
N-CH2-R1,1
(Id)
(Ie)
(IO
-Rj
21
N-CH2
(Ig) 5
Ν—COO—CH,-
10
(Ih)
R3
<■<
N-COOR5
(Ii)
R3
N-CH3
(Ik)
N-CH2
(Im)
30
35
CH2-X1
40
(Π)
(Ha) 45 (Hb)
HO
(HIa)
-R,
(IIIc)
(HId)
HO—C-H
/^N-R7
HO—C-H
R,
HO
CH2
(HIe)
(ΠΙΠ
(HIg)
(HIbI
R, -Λ.
CH
(HIh)
H-R,
23
/^N-R7
HO—C-H
/^N-R7
C=O
HO
CH2
(Uli)
(IHk)
(Ulm)
15
20
25
JO
(ΙΠη)
(III ο)
(ΙΠρ)
50
55
60
65
(HIq)
(HIr)
C=O
(Ills)
/^N-CH3
C=O
(Hit)
R2
C=O
Γ
Y
R2
Y
R2
Cl-COOR5
Cl-COORJ
R Γ— CO— X1
R,IV—CO—Ο—CO—R1"
Cl-COORJ
R Γ— CO— X1
R,IV—CO—Ο—CO—R1"
(III u)
(IV)
(IVa)
(Vl)
25
R2
(VII)
,,^H1-U
II)
R3
Mg-X1
Rj /\-Mg-X1
(Villa)
(Villb)
(VIIIc)
CH2-P—(O—AIkyl)2
O
(IXa)
(X)
N-CH
(XI)
N-R7
55
N-R7
PCII a)
N-R7
(XIII)
/N
Alkyl —OOC-
/M«-R7XI&
Alkyl—
/^N-R7
J
Alkyl— OOC—I J
CXIV)
CXV)
CXVI)
CXVII)
CXVIII)
(XVIIIb)
N-CH3
(XVI I lc)
Claims (2)
1. (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-13,4,4aÄ9b-Hexahydro-5-pheny!-2H-indeno[l,2-clpyridine
der allgemeinen Formel I
(D
Rs
10
15
worin Ri ein Wasserstoffatom oder eine niedere
Alkylgruppe bedeutet, R2 für ein Fluor-, Chlor- oder
Bromatom oder für eine niedere Alkylgruppe und R3 für ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom
oder für eine niedere Alkylgruppe stehen, sowie ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man r,
in an sich bekannter Weise entweder
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia
(Ia)
in der R2 und R3 die obengenannte Bedeutung
haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II
Ri
1
(M)
worin R j für eine niedere Alkylgruppe und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters
stehen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels zu den Verbindungen der allgemeinen Formel Ib
N-RJ
(Ib)
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IHa,
IHb oder IUc
(III a)
(III b)
(ΠΙ c)
R3
worin Ri, R2 und R3 die obige Bedeutung
besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der allgemeinen Formeln HIb und IUc mit
Polyphosphorsäure cyclisiert oder c) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen
Formel Ic
N-R1
(Ic)
worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, eine
Verbindung der allgemeinen Formel HId
(HId)
HO—C-H
in der R] , R2 und R; die oben genannte
Bedeutune haben, umsetzt oder worin Ri und R2 obige Bedeutung besitzen, mit
Polyphosphorsäure cyclisiert oder
d) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Id
N-CH2-RJ1
(d)
worin R" für ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe steht und R2 i'.nd R3 die
obige Bedeutung besitzten, eine Verbindung der allgemeinen Formel Ie
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702016268 DE2016268C3 (de) | 1970-04-06 | 1970-04-06 | (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19702016268 DE2016268C3 (de) | 1970-04-06 | 1970-04-06 | (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2016268A1 DE2016268A1 (en) | 1970-10-08 |
| DE2016268B2 true DE2016268B2 (de) | 1980-02-14 |
| DE2016268C3 DE2016268C3 (de) | 1980-10-09 |
Family
ID=5767192
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702016268 Expired DE2016268C3 (de) | 1970-04-06 | 1970-04-06 | (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS) -13,4,4a3,9b-Hexahydro-5-phenyl2H-indeno [Uc] pyridine, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2016268C3 (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007537233A (ja) * | 2004-05-12 | 2007-12-20 | ファイザー・プロダクツ・インク | Ｎｋ１及びｎｋ３アンタゴニストとしてのピペリジン誘導体 |
-
1970
- 1970-04-06 DE DE19702016268 patent/DE2016268C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2016268A1 (en) | 1970-10-08 |
| DE2016268C3 (de) | 1980-10-09 |
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