CH645629A5 - N-n-propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-n-noraporphin sowie verfahren zur herstellung von o-methylierten hydroxyaporphinen. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft N-n-Propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin und dessen pharmakologisch unbedenklichen Salze, ein neues Verfahren zur Herstellung von O-met-hylierten Hydroxyaporphinen und deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen sowie ein Mittel zur Durchführung des Verfahrens.
Aporphine sind seit langer Zeit bekannte Alkaloide, die sich von folgendem Ringsystem ableiten:
3 4
2
-CH.
1
11
lo
9
[vgl. Chem. Reviews 64 (1964) S. 59-79].
Sie werden meist aus Pflanzen gewonnen oder teilsynthetisiert und zeigen teilweise eine interessante pharmakologische Wirksamkeit, so dass es nicht an Versuchen gefehlt hat, insbesondere die isolierbaren Naturprodukte im Hinblick auf die Substituenten des Aporphin-Skeletts chemisch abzuwandeln. Die am häufigsten auftretenden Substituenten in Verbindungen der Aporphin-Reihe sind die Hydroxyl- und die Methoxygruppe, so dass die Überführung, insbesondere der phenolischen Hydroxylgruppen an den Ringen A und D in Methoxygruppen von besonderem Interesse ist, da so zum
2
5
TO
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
645 629
Teil neue, pharmakologisch wirksame Aporphin-Derivate gewonnen werden oder, aufgrund häufigen Vorkommens, leicht zugängliche Alkaloide in bisher schwer erhältliche Derivate übergeführt werden können. Gemäss DE-OS 23 37 507 ist es für die Totalsynthese von Aporphinen ferner von Vorteil, wenn in der entscheidenden Stufe des Ringschlusses des Benzyltetrahydroisochinolins in 7-Stellung eine freie OH-Gruppe vorliegt, so dass die verbesserte Methy-lierung phenolischer OH-Gruppen die genannte Totalsynthese im Hinblick auf die entsprechenden 1-Methoxy-apor-phinderivate wertvoll ergänzt.
Die klassischen Verfahren zur Methylierung phenolischer Hydroxylgruppen am Aporphinsystem, wie die Umsetzung der infragestehenden Alkaliphenolate mit Methylierungsmit-teln, wie Methyljodid oder Dimethylsulfat, unter basischen Bedingungen führten jedoch nur zu unbefriedigenden Ausbeuten [Arch. Pharm. 249 (1911) S. 643 ff.], da bekannt ist, dass Aporphine unter dem Einfluss von Alkylierungsmitteln und Basen, ebenso wie unter dem Einfluss von Acylierungs-mitteln [Synthesis (1975) S. 249] ausserordentlich leicht unter Öffnung des Tatrahydropyridinringes (B) in die offenket-tigen «Methine» umgewandelt werden. Um diese unerwünschte Nebenreaktion zu vermeiden, wurde versucht, die Alkylierung unter möglichst neutralen Reaktionsbedingungen mittels Diazomethan vorzunehmen. Dies führte jedoch nur teilweise zum Erfolg. Ein besonderer Nachteil dieser Alkylierungsmethode muss ausserdem in der hohen Toxizität, insbesondere in der bekannten Cancerogenität von Diazomethan sowie in der grossen Explosionsneigung,
welche die Verwendung von Diazomethan für Herstellungsverfahren in industriellem Massstab aus Sicherheitsgründen verbietet, gesehen werden.
Darüber hinaus müssen bei der Durchführung dieser Alkylierungsmethode Reaktionszeiten von bis zu 29 Tagen in Kauf genommen werden, so dass die Methylierung mittels Diazomethan für eine technische Ausnutzung auch aus Rentabilitätsgründen ausscheidet (vgl. DE-OS 23 37 507, Beispiel 13).
Da in neutralem Milieu anwendbare Methylierungsmittel, die auch grosstechnisch eingesetzt werden können, bislang nicht bekannt waren, war auch der Zugang zu entsprechend methylierten Aporphinen in wirtschaftlich tragbarer Ausbeute versperrt.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass Trimethylphe-nylammoniumbasen hervorragende O-Alkylierungsmittel für Aporphine sind und trotz ihrer stark alkalischen Natur nicht zu einer Aufspaltung des Aporphinsystems führen. Sie liefern ohne nennenswerte Nebenreaktionen in hoher Ausbeute die entsprechend O-methylierten Aporphin-derivate.
Es war zwar schon bekannt, dass sich Trimethylphenylam-moniumäthylat zur Methylierung von Morphin eignet [Bui. Soc. Chim. 39 (1926) S. 305], Das unterschiedliche Verhalten von Morphin- und Aporphinringsystemen, insbesondere gegenüber basischen Reaktionsbedingungen, ist in der Literatur vielfach belegt. Da im Falle des Morphinringsystems mit der blossen Spaltung des Hexahydropyrimidinrings kein direkter Übergang in das vollkommen aromatische Phenan-threnringsystem möglich ist, fehlt hier die Triebkraft der für die Aporphine typischen Ringöffnungsreaktion. Dementsprechend sind Morphinalkaloide im Gegensatz zu den Aporphinen gegen alkalische Methylierungsbedingungen unempfindlich.
Aufgrund der stark basischen Natur der Trimethylphenyl-ammonium-Basen musste daher erwartet werden, dass diese das Aporphinringsystem unter Öffnung des Tetrahydropyri-dinringes in das energetisch begünstigte, planare und vollständig aromatische Phenanthrenringsystem überführen. Für den Fachmann stellten diese Verbindungen daher völlig unbrauchbare O-Methylierungsmittel für Aporphinderivate dar. Dieses Vorurteil ist wohl auch der Grund, warum bis in die jüngste Zeit bevorzugt das nachteilige Diazomethan (vgl. DE-OS 23 37 507, Anspruch 7) eingesetzt wurde, s Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von O-methylierten Hydroxyaporphinen der Formel III
(HD,
25
worin mindestens eines der Symbole R" i bis R"? eine Metho-xygruppe bedeutet, während die übrigen Symbole Wasserstoffatome oder unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten darstellen und Rs eine Niederalkylgruppe 30 bedeutet, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man in einer Verbindung der Formel I
(I),
R,
50
worin mindestens eines der Symbole Ri bis R7 eine Hydroxylgruppe bedeutet, während die übrigen Symbole Wasserstoffatome oder unter den Reaktionsbedingungen inerte Substituenten darstellen und Rs eine Niederalkylgruppe bedeutet, die 55 phenolischen Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel II
X
9
(II),
65
worin Xe eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxy-gruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel O-methy-liert, das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls in ein
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4
pharmakologisch unbedenkliches Salz überführt. Halogenatome, wie Brom oder Chlor, substituiert sein. Zwei
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des erfin- benachbarte Positionen können auch einen Methylendioxy-
dungsgemässen Verfahrens geht man von einer Verbindung rest tragen. Die am häufigsten vorkommenden Reste sind
Methoxy- oder Methylendioxyreste und Chloratome. Das s Stickstoffatom ist meist methylsubstituiert (Rs), jedoch kommen auch geradkettige oder verzweigte höhere Homologe, wie der Äthyl-, Propyl, Isopropyl-, n-Butyl- oder n-Pen-tylrest, in Frage, wobei Alkylreste mit 1-3 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
io In der nachfolgenden Tabelle ist eine Auswahl bekannter Aporphin-Derivate zusammengestellt, deren phenolische ( I ' ) Hydroxylgruppen erfindungsgemäss methyliert werden können:
15 1. l-Hydroxy-2,9,10-trimethoxyaporphin(Thaliporphin)
2. 1,9-Dihydroxy-02,10-dimethoxyaporphin (Isoboldin)
3. 1-Hydroxy-2,10,11-trimethoxyaporphin (Corydin)
4. 1,11 -Dihydroxy-2,10-dimethoxyaporphin (Corytu-berin)
20 5. l-Hydroxy-2,ll-dimethoxyaporphin(Isothebain)
6. 1 -Hy droxy-2-methoxy-9,1O-methylendioxyaporphin
7. 1,10-Dihydroxy-2,9-dimethoxyaporphin
8. l-Hydroxy-2-methoxyaporphin(0-Demethylnuciferin) R's eine Alkylgruppe mit bis zu 5, vorzugsweise bis zu 3, 9. l,10-Dihydroxy-2-methoxyaporphin (Apoglaziovin)
Kohlenstoffatomen und mindestens eines der Symbole R' 2, 2s 10. 1 -Hydroxy-2,10-dimethoxy-9(3 ' ,4' -dimethoxy)-phe-R'3, R's und/oder R'e eine Hydroxylgruppe, während die noxy-aporphin (Vgl. DT-OS 23 37 507 - Vorstufe von Heranderen Wasserstoffatome oder unter den Reaktionsbedin- nandalin)
gungen inerte Substituenten, insbesondere Methoxygruppen, 11. 1,10-Dimethoxy-11 -hydroxy-2,3-methyIendioxyapor-darstellen. Ausserdem können jeweils zwei der Symbole R'2 phin (Ocokryptin)
und R'3 bzw. R's und R'e zusammen eine Methylendioxy- 30 12. 10,11-Dihydroxyaporphin (Apomorphin)
gruppe darstellen. 13. 2,9-Dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphin (Boldin)
14. 2-Hydroxy-1,9-10-trimethoxyaporphin (O-Methyl-Die erfindungsgemässe O-Methylierung ist für saure, d.h. boldin)
phenolische, Hydroxylgruppen spezifisch. An nicht-aroma- 15. 1 l-Hydroxy-10-methoxy-l,2-methylendioxyaporphin tische Ringe gebundene Hydroxylgruppen werden nicht met- 35 (Bulbocapnin)
hyliert. Die Natur der übrigen Substituenten spielt hierbei 16. 9-Hydroxy-1,2,10-trimethoxyaporphin (N-Methyl-
keine oder eine nur untergeordnete Rolle, wobei natürlich laurotetanin)
sterische Faktoren, insbesondere Gruppenhäufungen unter 17. 11-Hydroxy-1,2,10-trimethoxyaporphin (Isocorydin)
Umständen berücksichtigt werden müssen und sich negativ 18. I,10-Dimethoxy-2,11-dihydroxyaporphin auf Reaktionsdauer und Ausbeute auswirken können. 40 19. 10-Hydroxy-l,2-methylendioxyaporphin (Mecam-
Als inerte Substituenten kommen beispielsweise Alkoxy- brolin)
gruppen mit bis zu 5, vorzugsweise bis zu 3, Kohlenstoff- 20. 9-Brom-2,10-dimethoxy-l-hydroxyaporphin atomen, Aryloxygruppen, wie Phenoxygruppen, welche 21. l,2-Methylendioxy-8-hydroxyaporphin(Desmethyl-
durch Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen substituiert stephanin)
sein können, oder Aralkoxygruppen, z.B. die Benzyloxy- 45 22. 1,2,10-Trimethoxy-3,9-dihydroxyaporphin [The Alka-gruppe, in Betracht. Einzelne Positionen können auch durch loids 3 (1973) S. 135]
Tabelle
Position
R,
r2
Rj
R4
Rs r6
R-
Rs
Verbindung Nr.
3
2
i
11
10
9
8
6
1
-H
-OCH3
-OH
-H
-OCH3
-OCH3
-H
-CHs
2
-H
-OCH3
-OH
-H
-OCH3
-OH
-H
-CH3
3
-H
-OCH3
-OH
-OCH3
-OCH3
-H
-H
-CH3
4
-H
-OCH3
-OH
-OH
-OCH3
-H
-H
-CH3
5
-H
-OCH3
-OH
-OCH3
-H
-H
-H
-CH3
6
-H
-OCH3
-OH
-H
-O-
-CH2-O
-H
-CH3
7
-H
-OCH3
-OH
-H
-OH
-OCH3
-H
-CH3
8
-H
-OCH3
-OH
-H
-H
-H
-H
-CH3
9
-H
-OCH3
-OH
-H
-OH
-H
-H
-CHs
10
-H
-OCH3
-OH
-H
-OCH3
*)
-H
-CH3
11
-O-CH2-O
-OCH3
-OH
-OCH3
-H
-H
-CH3
12
-H
-H
-H
-OH
-OH
-H
-H
-CH3
13
-H
-OH
-OCH3
-H
-OCH3
-OH
-H
-CH3
14
-H
-OH
-OCH3
-H
-OCH3
-OCH3
-H
-CH3
R'
aus.
In dieser Formel bedeuten:
*) 3',4'-Dimethoxy-phenoxy
5 645 629
Tabelle (Fortsetzung)
Position
R.
Rr R.
RJ
Rs
R»
R-
Rs
Verbindung Nr.
3
2 1
11
10
9
8
6
15
-H
-O-CH2-O-
-OH
-OCH3
-H
-H
-CH3
16
-H
-0CH3 -OCHa
-H
-OCH3
-OH
-H
-CH3
17
-H
-OCH3 -OCH3
-OH
-OCH3
-H
-H
-CH3
18
-H
-OH -OCH3
-OH
-OCH3
-H
-H
-CH3
19
-H
-O-CH2-O-
-H
-OH
-H
-H
-CH3
20
-H
-OCH3 -OH
-H
-OCH3
-Br
-H
-CH3
21
-H
-O-CH2-O-
-H
H
-H
-OH
-CH3
22
-OH
-OCH3 -OCH3
-H
-OCH3
-OH
-H
-cm
Die in der Tabelle unter Nr. l,2,7,13,14und 16 aufgeführten Verbindungen führen alle zum selben Endprodukt, nämlich 1,2,9,10-Tetramethoxyaporphin.
Die in der Tabelle unter Nr. 3,4,17 und 18 aufgeführten Verbindungen ergeben das isomere 1,2,10,11-Tetrametho-xyaporphin.
Die oben genannten Hydroxyaporphine kommen entweder natürlich vor und/oder können nach literaturbekannten Verfahren (vgl. z.B. M. Shamma, Isoquinoline Alka-loids, Academic Press, 1972, S. 194ff) synthetisiert werden. Es kann sich dabei um Racemate, die anschliessend an die O-Methylierung in an sich bekannter Weise, z.B. mittels D-oder L-Weinsäure oder D- bzw. L-Dibenzoylweinsäure, aufgetrennt werden können, oder um die jeweiligen Enantio-meren handeln.
Die Methylierungsprodukte stellen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften dar oder besitzen, wie beispielsweise l,2,10-Trimethoxy-9-(3',4'-dimethoxy)-phenoxy-aporphin, das als Vorstufe des Hernan-dalins eine Schlüssel verbindung zur Totalsynthese des tumorinhibierenden Thalicarpins darstellt (vgl. DE-OSen 23 37 507 und 21 61 187), Bedeutung als Zwischenprodukte für die Herstellung physiologisch aktiver Verbindungen.
Als basische Phenyltrimethylammoniumverbindungen der Formel II können entweder das Hydroxyd oder aber Alkoho-late Niederalkylverbindungen mit vorzugsweise bis zu 5 Kohlenstoffatomen in der Alkoholatgruppierung, insbesondere das Methylat, eingesetzt werden. Lösungen der Verbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise aus den entsprechenden Salzen wie Phenyltrimethylammoni-umchlorid, -bromid oder -benzolsulfonat durch Umsetzung mit einem Alkalihydroxyd oder -alkoholat in alkoholischer Lösung und Abtrennung des betreffenden Alkalisalzes hergestellt werden.
Die O-Methylierung der Hydroxyaporphine der Formel I kann unter Verwendung äquimolarer Mengen oder eines Überschusses der als Methylierungsmittel dienenden Verbindungen der Formel II, beispielsweise bei Temperaturen von 100 bis 150°C, vorzugsweise von 110 bis 135°C, durchgeführt werden. Mit Vorteil setzt man das Methylierungsmittel in einem Molverhältnis von 1,25 bis 2 für jede zu methylierende phenolische Hydroxylgruppe ein. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vor allem aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, Xylol, Chlor- und Dichlorbenzol, allein oder in Mischung miteinander. Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass als Reaktionsmedium ein Gemisch aus mindestens einem Kohlenwasserstoff wie z.B. Toluol und/oder Xylol und mindestens einem polaren Lösungsmittel wie z.B. Äthanol, insbesondere aber Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxid und/oder Hexamethylphosphortriamid verwendet wird. Das Mischungsverhältnis kann dabei in weiten Grenzen variieren. Gemische aus Toluol und 10-20 Vol.-%
is Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid haben sich als besonders vorteilhaft erwiesen. Ein wesentlicher Vorteil dieser Lösungsmittelgemische liegt in der erheblich verkürzten Reaktionszeit.
Die Methylierung wird bevorzugt in der Weise durchge-20 führt, dass man zunächst eine alkoholische Lösung des Phe-nyltrimethylammoniumsalzes der Formel II zu einer Lösung oder Suspension des Hydroxyaporphins der Formel I in dem betreffenden Lösungsmittel bei der Siedetemperatur des jeweiligen Lösungsmittel/Alkohol-Azeotrops zugibt, und das 25 Lösungsmittel/Alkohol-Azeotrop laufend abdestillieren lässt. Nach beendigter Zugabe der Phenyltrimethylammoni-umsalz-Lösung wird das Reaktionsgemisch bevorzugt auf die oben angegebenen Temperaturen erhitzt und am Rückfluss gehalten. Der Verlauf der Reaktion kann dünnschichtchro-30 matographisch verfolgt werden. Die Methylierung ist in der Regel 30-90 Minuten nach Beginn des Rückflusskochens beendet.
Bei den schwerer zu methylierenden Polyhydroxyapor-phinen kann es sich als vorteilhaft erweisen, 15-30 Minuten 35 nach Beginn des Rückflusses nochmals Methylierungsmittel unter den oben beschriebenen Bedingungen zuzusetzen und dann entsprechend weiterzuverfahren.
Zur Aufarbeitung des Reaktionsgemisches wird allgemein vom ausgeschiedenen überschüssigen Phenyltrimethylammo-40 niumhydroxid abfiltriert, und das Lösungsmittel verdampft. Das als Nebenprodukt gebildete Dimethylanilin kann durch Wasserdampf oder Vakuumdestillation entfernt werden.
Der Rückstand wird zweckmässigerweise in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Äther, Methylen-45 chlorid, Chloroform, vorzugsweise Benzol oder Toluol aufgenommen und zur Entfernung von Resten von phenolischem Material mit verdünnter Alkalilauge gewaschen. Die aus den alkalischen Waschlaugen nach Neutralisation erhältliche Phenolfraktion kann erneut in die Methylierungsreak-50 tion eingesetzt werden.
Die gereinigte organische Phase wird zweckmässigerweise nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft, worauf man das Methylierungsprodukt aus dem Rückstand entweder direkt oder gegebenenfalls nach vorheriger Chromatographie 55 durch Kristallisation odernach Überführung in ein geeignetes Salz, z.B. das Hydrochlorid, isoliert.
Die pharmakologisch verträglichen Salze der O-methy-lierten Hydroxyaporphine können in üblicher Weise, z.B. 60 durch Neutralisation der freien Basen mit pharmakologisch unbedenklichen anorganischen oder organischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Salicylsäure, Malonsäure, Maleinsäure 65 oder Bernsteinsäure, hergestellt werden.
Einer der Ausgangsstoffe der Formel III, nämlich (+)-1 -Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin als auch das erfindungsgemäss entsprechend permethylierte
645 629
6
Aporphinderivat sind neue pharmakologisch interessante Verbindungen.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfmdungsgemässe Verfahren.
Beispiel 1
1,2,9,10-T etramethoxyaporphin
Variante A:
O-Methylierung von (+)-2,9-Dihydroxy-l,lO-dimethoxya-porphin
327 mg(+)-2,9-Dihydroxy-l,10-dimethoxyaporphin werden in einem Gemisch von 2 ml Dimethylformamid und 20 ml Toluol in Lösung gebracht. Man erhitzt die gelbliche Lösung auf 90-95°C und lässt innerhalb von ca. 10-15 Minuten 3,5 ml einer ln-Lösung von Phenyltrimethylammo-niumhydroxid in Methanol unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem, zügigem Abdestillieren von Methanol/ Toluol-Azeotrop zutropfen. Nach beendigter Zugabe wird das Reaktionsgemisch erhitzt, bis die Temperatur des übergehenden Destillats ca. 111 °C erreicht hat. Man erwärmt noch weitere 15-30 Minuten unter Rückfluss. Nach Ausweis des Dünnschichtchromatogramms ist nach dieser Reaktionszeit praktisch kein Ausgangsmaterial mehr vorhanden. Man lässt das Gemisch abkühlen, filtriert vom ausgeschiedenen Phe-nyltrimethylammoniumhydroxid ab und dampft das Filtrat im Wasserstrahl vakuum ein. Das bei der Reaktion gebildete Dimethylanilin wird bei etwa 70°C/0,1 Torr am Rotationsverdampfer so weit wie möglich entfernt.
Der Rückstand wird in Toluol aufgenommen und zweimal mit verdünnter Kalilauge und anschliessend mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase und nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man als Rückstand ein gelbliches Öl, das in wenig Äthanol aufgenommen und mit etwas mehr als der berechneten Menge Bromwasserstoff in Form einer 48%igen wässrigen Lösung versetzt wird.
Aus der Lösung kristallisiert beim Stehenlassen bei Raumtemperatur das Hydrobromid des (+)-l,2,9,10-Tetrametho-xyaporphin vom Schmp. 221-224°C aus.
Ausbeute: 366 mg (84% d.Th.) [aß4 + 86,9 (0,2, C2H5OH)
CziH26BrN04
Ber.: C 57.81; H 6.01 N 3.21 %
Gef.: C 57.61; H 5.88; N 3.31 %
Die vereinigten wässrigen Phasen werden mit Salzsäure eben sauer gestellt und anschliessend mit Ammoniak versetzt. Nach Extraktion mit Chloroform, Trocknung und Entfernung der organischen Phase erhält man 43 mg Gemisch der beiden isomeren Monomethylierungsprodukte 2-Hydroxy-1,9,10-trimethoxyaporphin und 9-Hydroxy-1,2,10-trimetho-xyaporphin, die dem Methylierungsprozess wieder zugeführt werden können.
Bei Verwendung von Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid anstelle von Dimethylformamid werden unter sonst gleichen Bedingungen Ausbeuten zwischen 70 und 85% erzielt.
Variante B:
O-Methylierung von (+)-2-Hydroxy-l,9,10-trimethoxy-aporphin 6,5 g (+)-2-Hydroxy-1,9,10-trimethoxyaporphin werden in 300 ml eines Gemisches aus Toluol/Äthanol (8:2 v/v) unter Erwärmen gelöst. Bei einer Badtemperatur von 90-95°C lässt man innerhalb von etwa 10 Minuten 40 ml einer ln-Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid in Methanol unter kräftigem Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren von Toluol/Äthanol-Azeotrop zutropfen. Nach beendigter Zugabe steigert man die Badtemperatur bis die Siedetemperatur etwa 111 °C erreicht hat. Man lässt noch zusätzlich eine Stunde unter Rückfluss kochen, wonach im Dünnschichtchromatogramm kein Ausgangsmaterial mehr nachzuweisen ist.
Man arbeitet wie in Variante A beschrieben auf und erhält 6,1 g (70% d.Th.) (+)-l,2,9,10-Tetramethoxyaporphin-Hydrobromid; Schmp. 221-223°C.
Variante C:
O-Methylierung von (±)-l,9-Dihydroxy-2,10-dimethoxya-porphin
Analog zur Verfahrensweise der Variante A werden 327 mg (±)-l,9-Dihydroxy-2,10-dimethoxyaporphin in Toluol/ Dimethylformamid mit 4 ml einer In methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid umgesetzt. Entsprechende Aufarbeitung und Kristallisation des Rückstands aus Diäthyläther liefern in über 75%iger Ausbeute reines (±)-l,2,9,10-Tetramethoxyaporphin vom Schmp. 138-139°C.
Beispiel 2
N-n-Propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin-Tartrat (O-Methylierung von (±)-l-Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-tri-methoxy-N-noraporphin)
Analog zur Verfahrensweise des Beispiel 1, Variante A, werden 2 g (±)-l-Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin in einem Gemisch aus 15 ml Dimethylformamid und 200 ml Toluol mit 16,5 ml einer In methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid umgesetzt. Man erhält nach Aufarbeitung 2,1 g gelben Sirup, der nach Dünnschichtchromatogramm aus nahezu einheitlichem O-Methylierungsprodukt besteht. Durch Versetzen mit einer alkoholischen Weinsäurelösung erhält man racemisches N-n-Propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-N -noraporphin-T artrat vom Schmp. 188-189°C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (±)-10Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin wird wie folgt hergestellt:
1 -(3 ' ,4' -Dimethoxybenzyl)-6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolin [Tetrahedron 23 (1967) S. 2563] aus 27 g des entsprechenden Hydrochlorids wird mit 100 ml 1-Jod-propan versetzt. Man erhitzt unter Rühren und Lichtaus-schluss langsam auf 80-85°C, wobei man zunächst eine Lösung erhält, aus der dann das Propjodid ausfällt. Nach einer Reaktionszeit von 3 Stunden wird das Produkt abgesaugt und mit Aceton gewaschen.
27 g des so erhaltenen l-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2n-propyl-6-methoxy-7-benzyloxy-3,4-dihydroisochinolinjodid werden in 500 ml Methanol suspendiert und bei ca. 10°C portionsweise mit insgesamt 6 g NaBHU versetzt, wobei das Produkt in Lösung geht. Danach dampft man den grössten Teil des Lösungsmittels im Vakuum ab und lässt bei 0°C aus Methanol kristallisieren. Man saugt ab und wäscht mit Isopro-panol nach. Ausbeute: 17,4 g (±)-l-(3',4'-Dimethoxybenzyl)-2-n-propyl-6-methoxy-7-benzyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochi-nolin vom Schmp. 71-73°C.
15 g des so erhaltenen Tetrahydroisochinolins werden in 75 ml Eisessig gelöst. Nach Einfrieren der Lösung im Eisbad werden 30 ml konzentrierte Salpetersäure in 6 ml-Portionerl bei ca. 5°C innerhalb von 5 Minuten zugesetzt. Danach giesst man auf Eis, stellt mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Trocknen und Abziehen der Chloroformphase und Kristallisation des Rückstands aus Methanol liefern 10,5 g (+)-l-(3',4'-Dimethoxy-6'-nitro-benzyl)-2n-propyl-6-methoxy-7-benzyloxy-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin vom Schmp. 119-120°C.
10g des so erhaltenen (±)-l-(3',4'-Dimethoxy-6'-nitro-benzyl)-2-n-propyl-6-methoxy-7 -benzyloxy-1,2,3,4-tetrahy-
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doisochinolins werden in 300 ml 80%igem wässrigem Äthanol gelöst und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die hellbraune Lösung wird in Gegenwart von 5 g Palladium-Kohle bei Raumtemperatur hydriert. Die Wasserstoffaufnahme ist nach 30 Minuten beendet. Man filtriert ab, dampft im Vakuum ein, stellt mit Ammoniak basisch und extrahiert mit Chloroform. Übliche Aufarbeitung liefert (±)-1 -(3 ' ,4' -Dimethoxy-6' -aminobenzyl)-2-n-propyl-6-methoxy-7-hydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin als Sirup, der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird. Man nimmt das Rohprodukt in einem Gemisch von 150 ml 20%iger Schwefelsäure auf und lässt unter Eiskühlung und Rühren eine Lösung von 3,16g Natriumnitrit in 15 ml Wasser zutropfen. Man rührt noch 30 Minuten nach und gibt dann bei 0°C pro-tionsweise 25 g Kupferpulver zu. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mit Ammoniak basisch gestellt. Man extrahiert mit Chloroform. Nach dem Trocknen und Abziehen der organischen Phase wird der Rückstand auf Kieselgel mit Chloroform als Eluens chromatographiert. Man erhält 1,2 g im Dünnschichtchromatogramm einheitliches (±)-l-Hydroxy-6-n-propyl-2,9,10-tri-methoxy-N-noraporphin als gelblichen Schaum. NMR (CDCb, S in ppm) 8,01,6,80,6,54, (jeweils 1 H,s) 3,95 (3xOCH3), 2,2-3,2 (m), 1,6 (m.CHb), 0,99 (m.CHb).
7 645 629
Beispiel 3 (-)-10,11 -Dimethoxyaporphin
[O-Methylierung von (—)-10,11-Dihydroxyaporphin (Apo-morphin)]
s 1,7 g (-)-10,11-Dihydroxyaporphin werden in 15 ml Dimethylformamid gelöst. Nach Zugabe von 130 ml Toluol erhitzt man auf 110°C (Badtemperatur) und lässt innerhalb von 30 Minuten 25.6 ml einer In methanolischen Lösung von Phenyltrimethylammoniumhydroxid unter kräftigem io Rühren und gleichzeitigem Abdestillieren von Toluol/ Alkohol-Azeotrop zutropfen. Nach Beendigung der Zugabe steigert man die Badtemperatur allmählich auf 130°C. Sobald die Temperatur des übergehenden Destillats 110—111 °C erreicht hat, gibt man nochmals 12,5 ml Methylierungsmittel, 15 wie oben beschrieben, zu. Man erhitzt das Gemisch anschliessend 1 Stunde unter Rückfluss. Aufarbeitung gemäss Beispiel 1, Variante A, liefert (-)-10,11 -Dimethoxyaporphin als gelblichen Sirup, der durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit Methylenchlorid/ 20 Petroläther (1:1 v/v) als Eluens gereinigt wird. Ausbeute: 1,555 g (83% d.Th.). NMR-Spektrum (CDCb) S 2,5 (3H,s,N-CHs) 3,65 (3H,s,0-CH3) 3,83 (3H,s.O-CH3), 6,63-7,27 (4H,m),8,l (lH,dd,C-l-H) ppm.
ß
Claims (12)
- 645 629PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von O-methylierten Hydro-xyaporphinen der Formel IIIR'worin mindestens eines der Symbole R" i bis R"7 eine Metho-xygruppe bedeutet, während die übrigen Symbole Wasserstoffatome oder unter den Reaktionsbedingungen inerte Sub-stituenten darstellen und Rs eine Niederalkylgruppe bedeutet, sowie von deren pharmakologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Verbindung der Formel II Phenyltrimethylam-moniummethylat oder Phenyltrimethylammoniumäthylat verwendet."2
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die O-Methylierung bei einer Temperatur von 100 bis 150°C durchführt.3
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die O-Methylierung bei einer Temperatur von 110 bis 135°C durchführt.;4
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel ein Gemisch aus mindestens einem Kohlenwasserstoff und mindestens einem polaren Lösungsmittel verwendet.5Rworin mindestens eines der Symbole Ri bis R7 eine Hydroxylgruppe bedeutet, während die übrigen Symbole Wasserstoffatome oder unter den Reaktionsbedingungen inerte Substitu-enten darstellen und Rs eine Niederalkylgruppe bedeutet, die phenolischen Hydroxylgruppen durch Umsetzung mit einer Verbindung der Formel IICH-,I JN9~CH3 * xQ (II)'CH5worin Xe eine Hydroxylgruppe oder eine Niederalkoxy-gruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel O-methy-liert, das Reaktionsprodukt isoliert und gegebenenfalls in ein pharmakologisch unbedenkliches Salz überführt.
- 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel eine Mischung aus Toluol und/ oder Xylol und Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd und/ oder Hexamethylphosphorsäuretriamid verwendet.
- 7. Verfahren nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Lösungsmittelgemisch, worin der Anteil des polaren Lösungsmittels 10 bis 20 Vol.-% beträgt, verwendet.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man das zur O-Methylierung dienende Mittel in einer Menge von 1,25 bis 2 Mol je phenolische Hydroxylgruppe, welche methyliert werden soll, einsetzt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man N-n-Propyl-l,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin und dessen pharmakologisch unbedenklichen Salze herstellt.
- 10. O-methylierte Hydroxyaporphine der Formel III, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.
- 11. N-n-Propyl-1,2,9,10-tetramethoxy-N-noraporphin und dessen pharmakologisch unbedenklichen Salze.
- 12. Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 9, in Form von (±)-1 -Hydroxy-N-n-propyl-2,9,10-trimethoxy-N-noraporphin und dessen Salze.
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