DE2625116C2

DE2625116C2 - Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten

Info

Publication number: DE2625116C2
Application number: DE2625116A
Authority: DE
Inventors: Johannes Dipl.-Chem. Dr. 7801 Stegen Hartenstein; Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7809 Denzlingen Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1976-06-04
Filing date: 1976-06-04
Publication date: 1984-01-26
Also published as: FR2353534A1; LU77482A1; GB1521020A; DE2625116A1; SE433212B; IE44937L; CH629782A5; DK248277A; JPS535169A; SE7706488L; BE855412A; AU2580977A; IE44937B1; ES459504A1; NL7706180A; US4120964A; AU508171B2; FR2353534B1

Description

(D

OR₄

in welcher Rj, R₂, Rj und R₄ gleich oder verschieden

, ;,\ sind und eine Methyl- oderÄihylgruppe und R5 ein '■'Wasserstoffalom oder eine geradkettige, cyclische ^; oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlen-' stoffatomen bedeutet und der zum 6a-Wasscrstoffatom trans-ständige Rest X oder Y eine Hydroxyl-

. gruppe darstellt, während der andere Rest X oder Y "ein Wasserstoffatom ist,

sowie von deren Salzen mitorganischen oderanorga-"'nischen Säuren durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Forme! II

R₁O

R₂O

(H)

R₃O

OR₄

in welcher R,, R₂, R₃, R₄ und R₅ die oben genannte Bedeutung haben,

in Trifluoressigsäure durch Umsetzung mit Vanadyltrifluorid, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von -50⁰C bis + 1O⁰C, ohne Beimengung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei man Vanadyltrifluorid in einem molaren Überschuß einsetzt, ,anschließend Wasser zugibt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gcwünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in deren Salze überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch !,dadurch gekennzeichnet, daß das Vanadyltrifluorid als Lösung in Trifluoressigsäure oder in flüssigem Schwefeldioxid bei einer Ausgangstemperatur von -10⁰C bis -15°C tropfenweise zugegeben wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösung von Vanadyltrifluorid in flüssigem Schwefeldioxid vorgelegt und eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II bei einer Temperatur zwischen -15°C und 50⁰C zugetropft wird.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Vanadyltrifluorid in etwa zweieinhalbfachem molarem Überschuß zugegeben

Neben dem in Glaucium flavum als Naturprodukt vorkommenden und isolierten (+)-Calalin (R|-R< = Methyl) [Tetrahedron Letters, S. 2033 (1972)] wurde erst in jüngster Zeit (±)-Catalin durch Oxidation von (±)-Thaliporphin mit Bleitetraacctat und anschließende i'O-Melhylicrung mit Diazomethan synthetisiert [J. C. S. iChem. Comm. S. 306 (1975)].
'^a Es sind zwar bereits erfolgreiche Versuche bekannt, iAporphin-Derivate durch intramolekulare nichtpheno· "lische oxidative Kupplung von Tetrahydroisochinolincn {herzustellen [J. Am. Chem. Soc. 05, S. 6861 (1973)), jedoch waren auf diesem Wege bislang 4-1 lydroxy-aporphin-Derivate nicht zugänglich. So erhält man durch Cyclisierung von Laudanosin in einem Gemisch von jluorsulfonsäure Methylenchloric und Trifluoress.gsäure mittels einer Lösung von Vanadyltrifluorid in Trifluoressigsäure das Aporphinderivat Glaucin, das jedoch in 4-SteIlung unsubstituiert ist. Das entsprechend 4-hydroxylierte Catalin wird in der zitierten Lite- *raturstelle weder als hypothetisches Nebenprodukt erwähnt noch als solches erhallen.

Es wurde nun gefunden, daß man die beschriebene Reaktion weit überwiegend so lenken kann, daß in 4-Stellung durch eine Hydroxylgruppe substituierte Aporphinderivate der allgemeinen Formel I entstehen, indem man anstelle des Lösungsmittelgemisches von Methylenchlorid und Trifluoressigsäure, Trifluoressigsäure ohne Beimengung organischer Lösungsmittel verwendet.

Dieser Befund ist außerordentlich überraschend, insbesondere weil mit dem erfindungsgemäßen Hydroxylierungseffekt eine bemerkenswert hohe Regio- und Stereoselektivität verbunden ist. Es ist auch völlig ungeklärt, warum ausschließlich Hydroxyaporphine entstehen, welche die Hydroxylfunktion in 4-Stellung tragen, weil im Aporphinsystem insgesamt drei reaktionsfähige benzylische Positionen vorliegen, Da in 1-Position (der Formel II) das an sich reaktivere Wasserstoffatom sitzt, hätte der Fachmann, wenn überhaupt, an dieser Stelle eine Hydroxylierung erwartet. Unter den Bedingungen des erfindungsgemäßen Verfahrens tritt die Hydroxylgruppe weit überwiegend in trans-Stellung 4 bezogen auf das 6a-H-Atom der allgemeinen Formel I ein. Es ist ein weiteres Kennzeichen der Erfindung, daß das chirale Zentrum im Tetrahydroisochinolin-(C-l) und im Aporphinringsystem (C-6a) unter den Reaktionsbedingungen intakt bleibt, d. h. daß bei Verwendung von optisch aktiven Tetrahydroisochinolinen der allgemeinen Formel II auch entsprechend optisch aktive A-Hydroxyaporphine der allgemeinen Forme! I erhalten werden.

Die Erfindung betrifft demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten der allgemeinen Formel I,

χ γ

R₁O

R₃O

Ν— R,

in welcher R,, R₇, R, und R₄ gleich oder verschieden sind und eine Methyl- oder Äthylgruppc und R₅ ein Wasserstoflatom oder eine geradketfige, cyclische oder verzweigte Alkylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und der /um 6a-Wasserstoffatom trans-stiindige Rest X oder Y eine Hydroxylgruppe darstellt, während der andere Rest X oder Y ein Wasserstoffatom ist, sowie von deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, durch Cyclisierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

R₁O

R₂O

N-R₅

R₃O

OR₄

in welcher R,, R₂, R₃, R₄ und R₅ die obengenannte Bedeutung haben,

in Trifluoressigsäure durch Umsetzung mit Vanadyltrifluorid, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur von --50⁰C bis +10⁰C, vorzugsweise von -15⁰C bis O⁰C ohne Beimengung eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird, wobei man Vanadyltrifluorid in einem molaren Überschuß einsetzt, anschließend Wasser zugibt und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls anschließend in an sich bekannter Weise in deren Salze überfuhrt.

Die gewellte Linie in Position 6a symbolisiert eine a- oder^f-Bindung des Wassersloffatoms. Für den Fall, daß das Wasserstoffatom α-ständig ist, bedeutet X eine Hydroxylgruppe und Y Wasserstoff, während für den Fall, daß das Wasserstoffatom ^-ständig ist, Y eine Hydroxylgruppe darstellt.

Als geradkettige Reste R₅ kommen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und Pentylreste in Frage. Cyclische Reste sind ζ. B.Cycloalkylalkylreste wiez. B.derCyclopropylmethyl- oder der Cyciobutylmethylrest. Unter verzweigten Alkylgruppen werden insbesondere der Isopropyl-, der Isobutyl- und der Isopentylrest verstanden.

Als Ausgangsprodukte des erfindungsgemäßen Verfahrens kommen sowohl die racemischen wie die enantiomeren Verbindungen der allgemeinen Formel Il in Frage. Zum Teil handelt es sich um bekannte Verbindungen wie z. B. Laudanosin, N-Äthyl- oder N-Propylletrahydropapaverin. Sie werden am zweckmäßigsten aus entsprechenden Tetrahydroisochinoline!!, z. B. Telrahydropapaverin, durch Alkylierung |J. Chem. Sue. S. 1481 (!962)] oder aus entsprechenden Isoehinolinen. (D ·» /. B. Papaverin, durch Alkylierung und nachfolgende Reduktion, am vorteilhaftesten mittels Natriumborhydrid hergestellt |Ber. 90, S. 1997 (1957)].

Zur Durchführung der Reaktion werden die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II unter

in Kühlung in Trillüoressigsäure gelöst und bei -10 bis - 15°C mit überschüssigen Mengen von VanadyltriHuorid, gelöst in Trifluoressigsäure, tropfenweise versetzt. Dabei verfärbt sich das Reaktionsgemisch rotviolett. Vorzugsweise wird ein Überschuß von 2.5 Mol Vanadyl-

ii lluorid pro Mol Tetrahydroisochinolin eingesetzt. Bei Verwendung von einem geringeren molaren Überschuß oder von äquimolaren Mengen an Vanadylfluorid bleibt ein Teil des Ausgangsmaterials unumgesetzt.
Nach beendeter Zugabe der Vanadylfluoridlösung

2<)j0nßt man das Reaktionsgemisch noch etwa 3-4 Stunden "IJbei -10 bis -15°C rühren und danach auf Raumtempe-

. ratur kommen. Nach einstündigem Rühren bei Raumtempera'.ur wird die Trifluoressigsäure im Vakuum abgezogen und der Rückstand nach Basifizieren zwi-

i^r> „sehen Wasser und einem organischen Lösungsmittel. _twie z. B. Chloroform, Methylenchlorid oder Diäthyl-"äther verteilt.

Aus dem nach üblicher Aufarbeitung der organischen (H) Phase erhaltenen Rohprodukt gewinnt man das 4-

Tlydroxyaporphin entweder durch direkte Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel bzw. einem Lösungsmittelgemisch oder nach vorangehender chromatographischer Trennung an einem inerten Trägermaterial wie Kieselgel oder, vorzugsweise, basischem AIu-

>/■> miniumoxid mittlerer Aktivitätsstufe durch Abziehen des Elutionsmittcls.

Eine bevorzugte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man die für die Herstellung der Vanadyltrifluoridlösung benötigte Menge der

to teuren Trifluoressigsäure - wegen der Schwerlöslichkeit des Vanadyltrifluorids in Trifluoressigsäure sind relativ große Volumina erforderlich - durch das billige flüssige Schwefeldioxid ersetzt. Bei dieser Verfahren-Stufe wird zweckmäßig so vorgegangen, daß das Vana-

•ΙΊ dyltrifluorid in flüssigem Schwefeldioxid vorgelegt und eine Lösung des Tetrahydroisochinolins in Trifluoressigsäure bei Temperaturen von -15 bis -50⁰C zugetropft wird. Auch hier beobachtet man eine Verfärbung nach Rotviolett. Nach beendetem Zutropfen wird das

ι» Reaktionsgemisch 4-5 Stunden bei -10 bis -15°C gerührt. Man läßt das Schwefeldioxid bei Raumtemperatur abdampfen, zieht die Trifluoressigsäure im Vakuum ab und arbeitet wie oben beschrieben auf.
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren zugängli-

V) chen 4-Hydroxyaporphine der allgemeinen Formel I sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Produkt.. wie z. B. Antitussiva des Glaucin Typs, insbesondere Glaucin (vgl. Mercks Index 9th Edition, 1976 S. 4264).

bo Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält man in üblicher Weise z. B. durch Neutralisation der freien Basen mit anorganischen oder organischen Säuren, wie z. B, Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Essigsäure, Weinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure. Salicylsäure, Ascorbinsäure, Malonsäure, Maleinsäure oder Bernsteinsäure.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des

erfindungsgemnßen Verfahrens.

Beispie I I
(±)-4-Hydroxy-l,2,9,IO-tctramethoxyaporphin

[(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-telramethoxy-6-meihyl-4 I I-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol]

Variante A

2 g (±)-Laudanosin werden 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -15⁰C unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluß tropfenweise mit einer Lösung von 1,73 g Vanadyl-(V)-fluorid in 50 ml Trifluoressigsäure versetzt. Man läßt die lierrote Lösung insgesamt 4 Stunden bei -15°C rühren, erwärmt auf ca. 0⁰C und zieht den größten Teil der Trifluoressigsäure im schwachen Vakuum ab. Den Rückstand verteilt man zwischen Wasser und Chloroform. Die organische Phase wird sodann mit Λ (\wäßriger Ammoniaklösung behandelt und anschlie- f, ' ßend nochmals mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen -"■ -und Eindampfen im Vakuum hinterblieben 2.1 g eines ,. gelben Sirups, Daraus erhält man entweder durch - 'direkte Kristallisation (Essigester/Äther) oder nach vorausgehender Chromatographie an Kieselgel (Merck, ,Kieselgel, 60, 0.06-0.2 mm, Eluens: Chloroform) oder basischem Aluminiumoxid (Woelm,

Aktivitätsstufe III; Eluens: Methylenchlorid/Petrolüther, 1:1) (±)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyaporphin. Schmp. 152 - 53°C. Acetat: Schmp. 169 - 70⁰C. NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃) δ 2.54 (s, 3 H₁ N-CH₃), 3.63 (s, 3 H, OCH₃), 3.90 (s, 3 H, OCH₃), 3.93 (s, 6 H,2OCH₃),4.50(m, 1 H,4-H),6.77(s,l H, ArH),6.90 fs, 1 H, ArH), 8.07 (s, 1 H, H-H).

Variante B

0.93 g Vanadylfluorid werden in ca. 60 ml flüssigem Schwefeldioxid suspendiert. Zu der gelben Suspension läßt man bei -45°C langsam eine Lösung von 1.07 g C±)-Laudanosin in 5 ml Trifluoressigsäure zutropfen. Das Reaktionsgemisch verfärbt sich dabei nach rotviolett. Nach zweistündigem Rühren bei -45°C resultiert eine klare tiefrote Lösung. Man läßt die Lösung noch 4 Stunden bei -15°C rühren. Durch Erwärmen auf Raumtemperatur wird danach erst das Schwefeldioxid, anschließend im Vakuum die Trifluoressigsäure abge-. dampft. Man versetzt den Rückstand mit wäßrigem Ammoniak und extrahiert mit Chloroform, Die Aufarbeitung erfolgt wie in Variante A beschrieben. Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform unter Zusatz von l%oTriäthylamin als Eluens liefert neben 360 mg Ausgangsverbindung (±)-Laudanosin 300 mg (±)-4-Hydroxy-l,2,9,10-tetramethoxyaporphin.

Beispiel 2

(+)-4-Hydroxy-l,2,9,10,tetramethoxyaporphin

(Catalin) und
(-)-4-Hydroxy-1,2,9,10-tetramethoxyaporphin

2 g (+)-Laudanosin [hergestellt nach Eur. J. Med, Chem. 9, S. 237 (1974).] werden, wie in Beispiel! beschrieben, mit 1.73 g Vanadyl-(V)-fluorid in Trifluoressigsäure umgesetzt. Analoge Aurarbeitung und Kristallisation aus Äther liefern (+)-4-Hydroxy-1,2,9,10-telrumethoxyaporphin (CuUilin) als fanlose Kristalle vom Schmp. 180-2⁰C.

139.7(1.04. CIiCI₁).

C₁IIj₅NO,

Ber.: C 67.9), Il 6.78, N 3.77%:
Ger.: C 68.16, II 6.72, N 3.55%.

nt UV : 2!,,¹Ji": 217 (39,500), 230 (Sch 29.000), 272 (Sch 12.000), 281 (14.500), 301 (13.600), 312 (Sch 12.200) mn.

Acetat: Schmp.: 127⁰C (Äther/Petroläther).

ι, In entsprechender Weise wird aus (- )-Laudanosin das enantiomere (-)-4-Hydroxy-5,2,9,10-letramethoxyaporphin erhalten.

Schmp. 179-180⁰C.
'" , [a] = - 147.7° (0.9, CHCI₃).

'CiH₂₅NO₅:

Ben: C 67.91, H 6.78, N 3.77%;
Ger.: C 67.56, H 6.75, N 3.59%.

UV : 2™J": 218 (39.300), 281 (14.500), 302 (13.600), 313 (12.100) nm.

Beispiel 3

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l, 2,9,10-tetraäthoxy-6-methyl-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

2.31 g (±)-6,7-Diäthoxy-l-(3',4'-diäthoxy-benzyl)-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin [hergestellt nach Ber. 99, S. 2873 (1966)] werden in 25 ml Trifluoressigsäure gelöst und bei -15⁰CmH einer Lösung von 1.73 g Vanadylfluorid in 50 ml Trifluoressigsäure tropfenweise versetzt. Die rotviolette Lösung wird 4 Stunden bei -15°C und anschließend 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit Eiswasser und 5%iger Natriumhydrogen-

₄r, carbonat-Lösung und extrahiert mit Chloroform. Chromatographie des nach Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhaltenen Rohprodukts auf Kieselgel mit Methylenchlorid/Methanol 99 :1 als Eluens liefert neben 657 mg (±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyJ-4 H-dibenzo[de,g]Chinolin, Hydrobromid aus EtOH/Et₂O (Schmp. 198-9°C)721 mg(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2,9,10-tetraäthoxy-6-methyi-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol vom Schrr.p. 140-142⁰C (Äther/Petroläiher). NMR-Spektrum (CDCl₃) δ 1,43

,5 (m, 12 H, OCH₂CH₃), 2.47 (s, 3 H, N-CH₃), 4 0 (m, -OCH₂CH₃),4.42 (m,l H,4-H),6.69(s, 1 H, ArH), 6.80 »fs, 1 H, ArH), 8.02 (s, IH, H-H).

(,o Beispiel 4

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

_hr, 11,95 g (±)-l-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetiahydroisochinolin [J. Chem. Soc. S. 1481 (1962)] werden bei 0⁰C in 50 ml Trifluoressigsäure gelöst. Zu dieser Lösung läßt man bei -15°C

unter Rühren eine Lösung von 9.6 g Vanadylfluorid in 350 ml Trifluoressigsäure zutropfen. Nach Zugabe wird noch 2 Stunden bei -I5°C, dann 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 beschrieben und direkte Kristallisation des Rohprodukts aus Äther liefern 2.6 g (±)-5,6,6a,7-Tclrahydrol,2,9,10-tetramethoxy-6-n-propyl-4 H-dibenzo[de,g]-chinolin-4-ol. vom Schmp. I53-4°C. Durch Chromatographie an basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) mit Methylenchlorid/Petroläther (1 : 1) als Eluens werden noch weitere Mengen an DC-einheitlichem Produkt gewonnen.

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₁), 5 0.96 (m, 3 H, CH₃), 1.6 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H, OCHj), 3.88 (s, 9 H, 3xOCH₃),4.44(m, 1 H,4-H),6.77(s, 1 H, Ar-H), 6.95 (s, 1 H, ArH), 8.02 is, I H, ll-II).

Beispiel 5

(4S, 6aS)-(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-I,2,9,10-tetramelhoxy-6-n-propyl-4 H-dibenzofde,g]chinolin-4-ol

14.8 g (+H-P^-DimcthoxybenzyO-oJ-drmethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin-(-)-dibenzoyltartrat werden durch Behandeln mit Ammoniak und Extrahieren mit Chloroform in die Base übergeführt. Man zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab und nimmt den Rückstand in 35 ml Trifluoressigsäure auf. Zu dieser Lösung läßt man bei -I5°C unter Rühren eine Lösung von 6.38 g Vanadylfluorid in 250 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Nach beendeter Zugabe läßt man nocii 2 Stunden bei -15⁰C bis -1O⁰C, danach 2 Stunden bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Chromatographie an basischem Aluminiumoxid mit Methylenchlorid/Petroläther (1 : 1) und Kristallisation aus Äther liefern (4S, 6aS)-(+)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9.10-tetramethoxy-6-n-propyl-4 H-dibenzo de,g chinolin-4-ol als farblose Kristalle vom Schmp. !52-!53⁰CW^ + 132.5 (0.5, CHCl₅).

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCI₃), ö 1.0 (m, 3 H), 1.6 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H, OCH,), 3.89 (s. 9 H. 3xOCIJ_t). 4.44 (m, 1 H, 4-II), 6,75 (s, 1 H, ArH), 6.83 :s, 1 H, aV H), 8.02(s, 1 H, H-H).

Das als Ausgangsprodukt verwendete rechtsdrehende i-(3,4-Dimethoxybenzyl)-6,7-dimethoxy-2-n-propyI-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wurde aus der raccmischen Verbindung [Herstellung: J. Chem. Soc. S. 1481, (1962)J wie folgt gewonnen:

16 g racemisches Hydrochiorid wurde duich Behandeln mit Ammoniak in die Base übergeführt Extrahieren mit Chloroform, Trocknen und Eindampfen im Vakuum liefern die Base als viskoses Öl, das in Äthanol aufgenommen und mit 14.30 g (-)-DibenzoylWeinsaure versetzt wird. Nach Animpfen läßt man bei Raumtemperatur kristallisieren. Das erhaltene Kristallisat wird darauf noch zweimal aus heißem Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 5 g. Schmp. I55-6°C.

[a]_c:+ 17.9(1,CHCI₃).

Aus dem Salz wird die Base durch Behandlung mit verdünntem Ammoniak freigesetzt. Extraktion mit "Chloroform, Trocknen, Eindampfen und nachfolgende Kristallisation aus wäßrigem Alkohol liefern kristallines (+)-l-(3,4-DimethoxybenzyI)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom Schmp- 78-8O⁰C, M₀: + 76.2° (I, CHCI₃).

Beispiel 6

(4R, 6iiR)-(-)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l ,2,9,10-tetramcthoxy-6-n-propy!-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol

11-35 g (-)-(3,4-Dimclhoxybenzyi)-6,7-dimethoxy-2-n-propyl-l,2,3,4-tctrahydiOisochinolin-(+)-dibenzoyI-tartrat werden durch Behandeln mit Ammoniak und Extrahieren mit Chloroform in die Base übergeführt.

in Die vom Lösungsmittel befreite und getrocknete Base wird in 27 ml Trilluoressigsäure gelöst und bei -15°C mit einer Lösung von 4.89 g Vanadylfluorid in 192 ml Trifluoressigsa jre innerhalb von 30 Minuten versetzt. Man verfahrt analog zu der in Beispiel 1 beschriebenen

ι") Weise und erhält nach Aufarbeitung 5.02 g Rohprodukt, das zur weiteren Reinigung an 300 g basischem Aluminiumoxid (Aktivitätsstufe III) mit einem Gemisch von Petroläther/Chloroform (85 : 15) -ils Eluens chromatographiert wird. Die das Produkt enthaltenden Fraktio-

21» nen werden vereinigt, im Vakuum eingedampft und aus Äther kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 151-53°C. Ia]₁, = -142.4° (0.5. CHCl₃).

Das NMR-Spektrum ist identisch mit dem Spektrum der enantiomeren Verbindung (Beispiel 5).

2; Linksdrehendes l-(3,4-DimethylbenzyI)-6,7-dimethoxy^-n-propyi-l^^^-telrahydroisochinolin wurde in Analogie zur 1 lerstellung des rechtsdrehenden Enan-• tiomeren aus der racemischen Verbindung [Herstellung: J. Chem. Soc. S. 1481 (1962)] als D-Dibenzoyltar-

JO trat vom Schmp. 154-5°C gev/onnen. {a]_p: -18.2 (I, CHCl₃). Aus dem Dibenzoyltartrat erhält man durch analoge Behandlung wie in Beispiel 5 die freie Base vom Schmp. 78-79°C, [a]_p: -77.1 (1, CHCI.,).

' Beispiel 7

(±)-4-Hydroxy-l,2,9,IO-tetramethoxy-N-noraporphin (4-Hydroxy-N-norgla ucin)

■i« 2 g (±)-Tetrahydropapaverin · Hydrochiorid werden durch Behandeln mit halbkonzentriertem wäßrigem Ammoniak in die Base übergeführt. Man extrahiert mit Chloroform, trocknet und zieht das Lösungsmitte! im Vakuum ab. Der Rückstand wird in 20 ml Trifluoressig-

■■'> säure gelöst und bei - 15°C unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 1.64 g Vanadylfluorid in 100 ml Trifluoressigsäure innerhalb von 15 Minuten versetzt. Das Gemisch färbt sich tiefrot. Man läßt das Gemisch zusätzlich 1 Stunde bei -15°C bis -10°C, danach 4 Stunden bei Raumtemperatur rühren und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das erhaltene Rohprodukt (2.11 g. dunkelbrauner Schauri) wird /ut weiteren Reinigung an 100 g basischem Aluminiumoxid der Aktivitätsstufe III mit Chloroform/Triäihyiamin (99:jl)^fals

5">'Eluens Chromatographien. Neben 500'mg (±)-N-Norglaucin (gelber Schaum; Hydrobromid:· Schmp, 252-253⁰C) erhält man 720 mg 4-Hydroxy-N-norgIaucin vom Schmp. 143-6⁰C(Et₂O).

NMR-Spektrum (60 MHz, CDCl₃) 53.66 (s, 3 H, OCH₃), 3.92 (s, 9 H, 3xOCH₃), 4.52 (m, 1 H, 4-H), 6.73 (s, 1 H, ArH), 6.89 (s, 1 H, ArH), 8/10 (s, I H, 11-H).

In analoger Weise können folgende Verbindungen hergestellt werden:

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9_T10-tetramethqxy-6-isobutyl-4 H-dibenzo[de,g]chinoIin-4-oI

ίο

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-.tctraäthoxy-6-npentyl-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol,

(±)-5,6,6a-7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-isopropyl-4 H-dibenzo[de,g]chinolin-4-ol,

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-l,2,9,10-tetramethoxy-6-cyclopropylmethyl-4 H-dibenzo[de,gJchinolin-4-

ol,

(±)-5,6,6a,7-Tetrahydro-1,2-d iälhoxy-9,10-d im ethoxy-6-cyclobutylmethyl-4 H-dibcnzo[de,g]chinolin-4-ol.

Die Beispiele sind in der folgenden Tabelle I übersichtlich zusammengefaßt;

Tabelle 1	Position	'■(1)	(10)	(9)	(6)	• +-	1-
Beispiel	(2)		R₃	FU	Rs
	^Rl	-CH₃	-CHj	-CH₃	-CH₃
	-CH₃	-CH₃	-CHj	-CH₃	-CHj	S-^}
1	-CH₃	-CH₂-CH₃	-CH₂-CH₃	-CHj-CHj	-CHj	(±)
2	-CH₃-CHj	-CH₃	-CH₃	-CHj	-CHj-CH₂-CH₃
3	-CH_}	-CH₃	-CH₃	-CHj	-CH₂-CH₂-CHj	(+)
4	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CHj	-CHj-CH₂-CH₃	■(-)
5	-CHj	-CH₃	-CH₃	-CHj	II
6	. -CH₃	-CHj	-CH₃	-CHj	isobutyl
,7	-CH₃	-CHj-CHj	-CHj-CHj	-CIi₂-CH₃	n-pentyl
8	-CH₂-CII₃	-CHj	-CH₃	-CH₃	isopropyl
9	-CH₃	-CH₃	-CH₃	-CH₃	cyclorrropylmeihyl
10	-CH₃	-CH₂-CH₃	-CH₃	-CH₃	cyclobutylrnelhyl
Π	-CH₂-CH₃
12

^n γ **· _f

'V¹^wJe'' "/

' r rf

H" r

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Hi ^stellung von 4-Hydroxy-aporphin-Derivaten der allgemeinen Forme] I

R₁O

wird.

5. Verfahren gemäß Anspruch I bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Reaklionsgernisch nach beendeter Zugabe des Vanadylfluorids unter Rühren mehrere Stunden bei einer Temperatur von - 1O⁰C bis - 15°C hält und dann langsam aurRaumtemperatur erwärmt.