CN105315208A - 阿朴菲类生物碱及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿朴菲类生物碱及其制备方法。化合物为8-乙酰氨基-异可利定,化合物的化学结构用式表示,通过8-氨基-异可利定与乙酰化试剂的亲核取代反应制备得到。通过昆明种小白鼠的肿瘤异种移植模型,结果表明其具有较强的体内抑制肿瘤生长作用,具有较好的抗癌活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成化学,属于有机合成化学领域,具体的讲,本发明涉及一种阿朴菲类生物碱及其制备方法。
背景技术
异紫堇碱是一种典型的阿朴菲类生物碱,天然产物化学成分研究表明秃疮花中主要含有阿扑菲类异喹啉生物碱(畅行若,王宏新,周光治.秃疮花化学成分及组织形态研究.药物分析杂志,1982,2,273-277;刘大护等,秃疮花生物碱类化学成分研究,中草药,2011,8(42):1505-1508;YanDang,etal.,AlkaloidfromDicranostigmaleptopodum(Maxim)Fedde,ChinChemLett,2009,20,1218-1220.;MeiZhong,etal.,AnewquaternaryprotoberberinealkaloidisolatedfromDicranostigmaleptopodum(Maxim)Fedde,NatProdRes,2014,28(9):507-510;YanjuanLiu,etal.Structuralandmechanisticbasesoftheanticanceractivityofnaturalaporphinoidalkaloids,CurrTopMedChem,2013,13(24):2116-2126.)),该类生物碱大都具有镇痛,镇静及肾上腺能受体样作用,部分化合物具有抗癌活性。
对罂粟科秃疮花属植物秃疮花化学成分及抗癌活性成分的筛选研究中,发现该植物中含有大量的异紫堇碱(音译名:异可利定),它的含量虽然丰富但是其抗癌活性较差,发明人的前期抗癌活性化合物筛选研究中,通过半合成方法对异紫堇碱进行结构改造,得到的异紫堇二酮(isocorydione),其抗癌活性得到了明显改善(专利申请号:201110085388.6,201110085389.0)。通过化学结构的进一步优化制备的8-氨基-异可利定(即8-氨基-异紫堇碱,专利申请号201210340250.0),体外细胞活性筛选研究,发现该化合物具有较好的抑制肿瘤细胞生长的活性,可以作为抗癌药物使用。但在动物体内抗癌活性研究中发现该化合物在水溶液中的稳定性较差,其在体内的抗癌作用与体外的抗癌活性不一致,主要原因在于药物在体内吸收和分布以及起效前,必须经过肝脏的代谢首过效应,8-氨基-异可利定通过首过效应,经过肝药酶的氧化还原或代谢转化,其原型药物失活,故在体内没有体现出抗癌活性。同时,在对8-氨基-异可利定的稳定性研究中发现,其在水溶液中并不稳定,容易发生脱氢的氧化反应转化,主要原因在于该化合物化学结构中具有的对氨基酚结构片段,在水溶液中不稳定,容易发生化学转化。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿朴菲类生物碱及其制备方法。
本发明根据药物化学的“前药”基本原理,通过化合物的结构修饰,增加化合物在水溶液中的稳定性,掩蔽其易氧化的活性位点,使其在体内经过肝脏的代谢转化,逐渐释放原型药物,延长药物的清除半衰期,使其充分发挥抗癌活性。
一种阿朴菲类生物碱,化合物为8-乙酰氨基-异可利定,化合物的化学结构用式Ⅰ表示,
本发明提供的化合物8-乙酰氨基-异可利定的化学结构经过1DNMR(1HNMR、13CNMR、DEPT),2DNMR(COSY、HMQC、HMBC),HR-ESI-MS等现代光谱及波谱技术的鉴定得到确认,并具有以下理化常数和谱学特征:
棕色粉末状固体,[]+172°(1.0,MeOH);HR-ESI-MSm/z399.1914[M+H]+(计算值C22H27N2O5为399.1920);1H-NMR(400MHz,CD3OD-d 4):7.53(1H,s,H-3),3.00(2H,m,H-4),2.43(2H,m,H-5),3.00(1H,m,H-6a),2.88(1H,dd,J=16.4,2.0Hz,H-7),2.60(1H,dd,J=16.4,2.0Hz,H-7),6.73(1H,s,H-9),2.48(3H,s,N-CH3),3.43(3H,s,1-OCH3),3.90(3H,s,2-OCH3),3.86(3H,s,10-OCH3);2.22(3H,s,COCH3).13C-NMR(100MHz,CD3OD-d 4):146.3(C-1),128.0(C-1a),128.5(C-1b),151.9(C-2),113.2(C-3),126.4(C-3a),29.4(C-4),52.7(C-5),61.8(C-6a),31.0(C-7),122.3(C-7a),141.4(C-8),107.1(C-9),150.9(C-10),146.1(C-11),123.8(C-11a),61.3(1-OCH3),56.1(2-OCH3),55.5(11-OCH3),43.6(N-CH3),21.1(COCH3)。
本发明利用8-氨基-异可利定化学结构中的8位氨基官能团的亲核化学特性,通过亲核取代反应,在氨基官能团引入保护基团乙酰基,改善8-氨基-异可利定在水溶液中的化学稳定性和增强其在肝脏首过效应中生化代谢稳定性。
本发明提供的化合物的制备方法,其特征在于该方法将反应原料8-氨基-异可利定溶解在1-6倍量的有机溶剂中,机械搅拌使反应物全部溶解,搅拌下将相当于反应物0.8-8倍量摩尔比的乙酰化试剂加到8-氨基-异可利定的有机溶剂溶液中,搅拌1-2小时;薄层色谱鉴别,待反应完全后,用氨水调节pH值至中性,停止反应;反应物倾倒入水溶液中,用有机溶剂萃取3次,合并有机溶剂萃取层,回收有机萃取溶剂得8-乙酰氨基-异可利定粗品;柱色谱纯化得到目标化合物8-乙酰氨基-异可利定。
本发明所述的有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
本发明所述的酰化试剂选自乙酰氯、醋酐或醋酸。
本发明中的8-乙酰氨基-异可利定的生物活性是通过昆明种小白鼠的肿瘤异种移植模型,即体内荷腹水型肝癌H22诱导的实体瘤实验验证,结果表明其具有较强的体内抑制肿瘤生长作用,具有较好的抗癌活性。
附图说明
图1为式化合物的高分辨率质谱图。
图2为式化合物的13C-NMR图谱。
图3为8-乙酰氨基-异可利定对于荷H22昆明种小白鼠的肿瘤抑制效果对比:其中A组为生理盐水组(NS),B组为8-乙酰氨基-异可利定给药组(剂量:50mg/kg),C组为8-乙酰氨基-异可利定给药组(剂量:100mg/kg),D组为8-乙酰氨基-异可利定给药组(剂量:200mg/kg),E组为阳性药物对照组环磷酰胺组(CTX)。
图4为-乙酰氨基-异可利定给药期间各组小白鼠体重增长情况。
图5为-乙酰氨基-异可利定治疗第10天时各组小白鼠体重差异情况。
图6为-乙酰氨基-异可利定各给药组小白鼠H22肿瘤重量统计结果。
本发明通过酰化反应制备的化合物,在水溶液中具有较好的稳定性,有效延长小鼠体内的半衰期,增加药物作用时间;有效保护对氨基苯酚结构片段的化学不稳定性,增强体内药理作用活性。
本发明通过本反应制备的化合物具有较好的水溶性,便于临床适宜制剂的制备,目标产物体内活性证明对于肝癌具有较好的抑制作用。
具体实施方式
实施例1:8-乙酰氨基-异可利定的制备:
反应原料8-氨基-异可利定6g溶解在20mL乙酸乙酯中,机械搅拌使反应原料溶解完全,机械搅拌下点滴加入60mL重蒸的酰化试剂乙酰氯,反应2h,薄层色谱鉴别反应完全,用氨水将上述反应产物的pH值调至7左右,将反应液倒入200mL冰水中,300mL氯仿萃取三次,合并有机相,回收有机溶剂,硅胶柱色谱分离萃取物得到8-乙酰氨基-异可利定5.3g;
实施例2:8-乙酰氨基-异可利定的制备:
反应原料8-氨基-异可利定6g溶解在20mL氯仿中,机械搅拌,点滴加入到60mL重蒸的酰化试剂乙酰氯,反应2h,薄层色谱鉴别反应完全,用氨水将上述反应产物的pH值调至7左右,将反应液倒入200mL冰水中,300mL氯仿萃取三次,合并有机相,减压回收溶剂至干,10mL甲醇溶解,拌样上硅胶柱,进行柱色谱分离,得到8-乙酰氨基-异可利定盐酸盐5.1g;
实施例3:8-乙酰氨基-异可利定的合成:
反应原料8-氨基-异可利定6g溶解在30mL乙酸乙酯中,机械搅拌使反应物全部溶解,点滴加入60mL新蒸馏的乙酸酐,反应2h,用氨水将上述反应产物的pH值调至7左右,将反应液倒入200mL冰水中,300mL二氯甲烷萃取三次,合并有机相,回收有机溶剂,硅胶柱色谱分离萃取物得到8-乙酰氨基-异可利定4.9g;
实施例4:8-乙酰氨基-异可利定溶液的稳定性测定:
1)实验设备:安捷伦1200液相色谱仪,配备G1312A二元泵,G1315B二极管阵列检测器(190到950nm),G1328B手动进样器和安捷伦色谱工作站(版本A.10.02),色谱柱:SinoChromODS-BPC18(250mm×4.6mm,5μm,大连依利特公司),柱温箱温度30℃。流动相:甲醇:水(0.02%氨水调节pHat7.3,70:30,v/v),流速:1mL/min,检测波长:270nm。
2)方法:配制1.0mg/mL的8-氨基-异可利定和8-乙酰氨基-异可利定的水溶液,常温放置24小时。48小时和1个月时间,采用高效液相色谱测定两个化合物的含量,观测其化学稳定性。
3)检测结果:在3个时间点检测8-乙酰氨基-异可利定和未酰化8-氨基-异可利定水溶液的含量,检测结果见表1,结果显示8-氨基-异可利定由于化学不稳定性,在48h内其含量减低了约45%,而8-乙酰氨基-异可利定在30d之内基本稳定,可见通过乙酰化保护,可以有效提高化合物在水溶液中的化学稳定性。
表1:8-乙酰氨基-异可利定溶液稳定性检测结果:
实施例5:8-乙酰氨基-异可利定对荷腹水型肝癌H22诱导实体瘤昆明种小白鼠的体内抑制肿瘤生长作用:
1)实验瘤株及动物:H22肝癌细胞株由兰州大学基础医学院药理教研室/甘肃省中药新药临床前研究重点实验室提供,定期腹腔接种传代保种。昆明种小白鼠(20.0–22.0g)由中国农业科学院兰州兽医研究所提供。
2)方法:将腹腔接种肿瘤细胞7天后生长良好的小鼠颈椎脱臼处死,置75%酒精中浸泡10分钟,腹腔注射无菌生理盐水3mL后从腹腔抽出的乳白色瘤细胞腹水,用无菌生理盐水配制成肿瘤细胞悬液(1×107个·mL-1),每只小鼠左腋窝皮下接种0.2mL。肿瘤细胞接种后24h按体重随机分为生理盐水组、环磷酰胺组(CTX)以及8-乙酰氨基-异可利定高剂量(200mg/Kg)、中剂量(100mg/Kg)、低剂量(50mg/Kg)组共5组,给药剂量按CTX为20mgKg-1d-1为阳性对照药物组,每组11只小鼠,两天称一次体重,按体重腹腔注射给药,连续给药10d。停药后次日小鼠颈椎脱臼处死,剥离完整肿瘤组织,称量湿重,计算肿瘤抑制率公式如下:抑瘤率(%)=(对照组平均瘤重-给药组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100%。
3)结果:8-乙酰氨基-异可利定对于昆明种小白鼠荷腹水型肝癌细胞H22诱导的实体瘤,在三个剂量下都具有一定的抑制肿瘤生长作用,高剂量和中剂量之间的抑瘤率差异较小,8-乙酰氨基-异可利定三个剂量组和CTX组与模型对照组相比,均具有显著性差异,与阳性药物CTX相比,8-乙酰氨基-异可利定活性较弱,但对小鼠体重的差异影响较小(见表2和附图3)。
表2:8-乙酰氨基-异可利定对小白鼠荷腹水型肝癌H22诱导实体瘤的生长抑制结果
与生理盐水组相比*p<0.05,**P<0.01.
从10天的小鼠平均体重增长曲线(见附图4和附图5)可以明显看出,扣除肿瘤重量,CTX组,小鼠的平均体重呈下降趋势,8-乙酰氨基-异可利定三个剂量组的体重增长率较生理盐水组小,说明该化合物对于小鼠的体重增长也有一定影响,即具有一定的毒副作用,但相对CTX组,毒副作用相对较小,且具有显著差异(P<0.05)。CTX对于小白鼠的H22具有较强抑制活性的同时,对小白鼠机体造成较强的副作用,致使其体重增加相对缓慢,对其生命代谢造成严重影响(见附图5和附图6)。
8-乙酰氨基-异可利定的三个给药组小白鼠大体解剖,其心、肝、脾、肺、肾色泽和形态比较正常,未出现毒性反应症状,说明该化合物毒性较小。
Claims (4)
1.一种阿朴菲类生物碱,化合物为8-乙酰氨基-异可利定,化合物的化学结构用式表示,
化合物为棕色粉末状固体。
2.如权利要求1所述的一种阿朴菲类生物碱的制备方法,其特征在于该方法将反应原料8-氨基-异可利定溶解在1-6倍量的有机溶剂中,机械搅拌使反应物全部溶解,搅拌下将相当于反应物0.8-8倍量摩尔比的乙酰化试剂加到8-氨基-异可利定的有机溶剂溶液中,搅拌1-2小时;薄层色谱鉴别,待反应完全后,用氨水调节pH值至中性,停止反应;反应物倾倒入水溶液中,用有机溶剂萃取3次,合并有机溶剂萃取层,回收有机萃取溶剂得8-乙酰氨基-异可利定粗品;柱色谱纯化得到目标化合物8-乙酰氨基-异可利定。
3.如权利要求2所述的方法,其特征在于有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯或四氢呋喃。
4.如权利要求2所述的方法,其特征在于酰化试剂选自乙酰氯、醋酐或醋酸。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160210 |
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |