CN102731398A - 一种具有抗癌活性异紫堇二酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种具有抗癌活性化合物异紫堇二酮的提取分离制备方法，尤其指从秃疮花属植物中提取分离，属于天然产物分离提取制备技术领域，由原料采集加工、提取、分离纯化三个步骤完成。体外药理研究证明异紫堇二酮具有较好的抗癌活性，可以作为药物原料或药物开发。本发明扩大了异紫堇二酮分离提取制备的原料来源，有利于该化合物的药物开发，同时也有利于罂粟科植物天然产物化学的开发与应用研究。
Description
技术领域
本发明涉及一种具有抗癌活性的化合物异紫堇二酮(Isocorydione)的制备方法，属天然产物提取分离技术领域。具体地讲，本发明涉及从罂粟科秃疮花属植物中提取分离异紫堇二酮(Isocorydione)的制备方法。
背景技术
阿普菲类化合物为一大类重要的生物碱类天然产物化学成分，具有广泛的药理活性。异紫堇二酮(Isocorydione)由Ihsheng Chen于1995年首次从台湾产莲叶桐科莲叶桐属植物莲叶桐(Hernandia sonora)的茎杆中提取分离，该化合物为对醌类氧化阿普菲类生物碱，命名为Sonodione(Ihsheng Chen，Jijung Chen，Ianlih Tsai，Yaling Chang，Cheming Teng.New P-quinonoid aporphine alkaloids andantiplatelet aggregation constituents of Hernandia sonora.Planta Med.，1995，61，537-539.)，1996年Ihsheng Chen的研究小组在樟科莲桂属植物腰果楠(Dehaasiatriandra Merr)的叶中发现相同的化合物，命名为Isocorydione(Shoeisheng Lee，Chienkuang Chen，Ihsheng Chen，Chunghsiung Chen.Chemical constituents fromDehaasia triandra 1.three new alkaloids，isocorydione，norisocorydione，anddehatriphine from the leaves.J.Nat.Prod.，1996，59，55-58.)。同时实验研究证明Sonodione对癌细胞具有一定的抗癌活性，(Jihjung Chen，Tsutomuishlkawa，Changyih Duh，Lanlih Tsai，Ihsheng Chen.New dimeric aporphine alkaloids andcytotoxic constituents of Hernandia nymyphaeifolia.Planta Med.，1996，62，528-533.)。2008年，国内周俊院士所在课题组从云南白族药罂粟科紫金龙属植物紫金龙(Dactylicapnos scandens)中分离得到Isocorydione(吴颖瑞，赵友兴，刘玉清，周俊.紫金龙的生物碱成分研究.天然产物研究与开发，2008，20，622-626)。
罂粟科秃疮花属植物有三种，宽果秃疮花、苣叶秃疮花和秃疮花，三种秃疮花我国均产，前两种分布于我国西南部至热带以外的喜马拉雅地区，秃疮花分布于我国黄土高原地区，具有典型的西北地域特色。秃疮花(Dicranostigmaleptopodum)，又名红茂草、秃子花、勒马回(陕西)，二年生或多年生草本，产云南西北部、四川西部、西藏南部、青海东部、甘肃南部至东南部、陕西秦岭北坡、山西南部、河北西南部和河南西北部。生于海拔400-2900米的草坡和路旁，田埂、墙头、屋顶也常见。根及全草药用，全草有清热解毒、消肿止痛、杀虫等功效；治风火牙痛、咽喉炎、扁桃体炎、淋巴结核、秃疮、疮疖疥癣、痈疽。
天然产物化学成分研究表明秃疮花中主要含有阿扑菲类异喹啉生物碱(畅行若，王宏新，周光治.秃疮花化学成分及组织形态研究.药物分析杂志，1982，2，273-277.)，该类生物碱大都具有镇痛，镇静及肾上腺能受体样作用，部分化合物具有抗癌活性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种异紫堇二酮(Isocorydione)的提取分离制备方法，尤其指从秃疮花属植物中提取分离制备。
我们在对罂粟科秃疮花属植物秃疮花的化学成分研究中，从该植物中发现大量的异紫堇碱和含量极低的化合物Isocorydione，同时在体外细胞毒活性研究中发现该化合物具有较好的抗癌活性。
同过以上背景可看到同一化合物具有两个英文名称Sonodione和Isocorydione，我们在本发明中统一采用Isocorydione，翻译为异紫堇二酮。
一种具有抗癌活性异紫堇二酮的制备方法，其特征在于该方法有原料采集加工、提取、分离纯化三个步骤：
A、原料采集加工：采集秃疮花属植物，干燥，粉碎；
B、浸膏提取步骤：采用70-95V％乙醇、5V％的质子酸水对原料冷浸或回流热提得总浸膏；
C、分离纯化步骤：总浸膏用硅胶拌样，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离；以石油醚∶丙酮∶三乙胺的体积比为10∶4∶1作为展开体系，薄层色谱(TLC)检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮(Isocorydione)相同组分，得含异紫堇二酮(Isocorydione)部位；异紫堇二酮(Isocorydione)部位，以石油醚、丙酮以及乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离，收集石油醚∶丙酮∶乙酸体系极性范围的体积比为16∶2∶1到8∶2∶1的部分溶液，薄层色谱(TLC)检测，合并相同部分，重结晶得异紫堇二酮(Isocorydione)。
本发明的秃疮花属植物为秃疮花、宽果秃疮花或苣叶秃疮花。
本发明通过体外药理活性实验表明异紫堇二酮(Isocorydione)具有较强的抗癌活性。
本发明的优点在于：
1、本发明提出从秃疮花属植物中提取分离异紫堇二酮(Isocorydione)，扩大了该化合物分离提取制备的原料来源，有利于该化合物的药物开发，同时也有利于罂粟科植物天然产物化学的开发与应用研究；
2、按本发明提供的制备方法，提取分离制备异紫堇二酮(Isocorydione)，工艺简单，方法可靠，生产成本较低。
本发明制备的目标化合物异紫堇二酮(Isocorydione)，其特征在于该化合物为氧化阿扑菲类生物碱化合物，具有C20H19NO5的分子式，化学结构式如式I，其化学结构经过UV、IR、NMR、HRESI-MS数据与参考文献(Planta Med.，1995，61，537-539.)的对比及单晶X衍射实验确定。
具有以下理化常数，谱学数据以及晶体参数：黑紫色结晶(乙醇)，mp 205-209℃；UV(MeOH)max(Log)225(3.55)，281(2.78)，328(3.01)，565(3.49)nm；IR(KBr)max2922，1640，1603，1564，1511，1087，1031，816cm-1；HRESI-MS m/z 354.1335[M+H]+(计算值C20H20NO5为354.1336)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)：6.94(1H，s，H-3)，3.16(2H，t，J＝6.4Hz，H-4)，3.50(2H，t，J＝6.4Hz，H-5)，6.96(1H，s，H-7)，5.91(1H，s，H-9)，3.19(3H，s，N-CH3)，3.98(3H，s，1-OCH3)，3.88(3H，s，2-OCH3)，3.95(3H，s，10-OCH3)；13C-NMR(100MHz，CDCl3).：144.0(C-1)，119.4(C-1b)，152.2(C-2)，112.9(C-3)，128.3(C-3a)，116.3(C-3b)29.3(C-4)，50.3(C-5)，150.3(C-6a)，98.3(C-7)，136.5(C-7a)，186.5(C-8)，105.2(C-9)，163.9(C-10)，178.4(C-11)，118.1(C-11a)，126.9(C-11b)，60.7(1-OCH3)，56.5(2-OCH3)，56.4(11-OCH3)，40.2(N-CH3)。异紫堇二酮(isocorydione)的晶体数据：分子式：C20H19NO5，分子量：Mr＝353.36，晶系：Monoclinic，空间群：P2(1)/c，晶胞参数：a＝7.412(2)
b＝17.678(5)c＝13.253(3)
＝90°，.＝107.956(13)°.＝90°，V＝1652.0(7)
晶胞内分子数：Z＝4，晶体密度：Dx＝1.421Mg m-3，衍射光源：MoKa radiaion，入射角：＝0.71073
衍射点：Cell parameters from 1898reflections，扫描角度：＝2.45-21.92°，μ＝0.102mm-1，温度：T＝294K，晶胞体积：0.25×0.20×0.19mm，R(reflections)＝0.0468(1966)，wR2(reflections)＝0.0958(2891)。
式I
附图说明
图1为异紫堇二酮(isocorydione)的X-Ray晶体结构。
具体实施方式
为了更清楚的理解本发明，以下结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明不限于以下实施例。
实施例1：秃疮花属植物中异紫堇二酮(Isocorydione)的提取分离制备
A、原料采集加工步骤：采集秃疮花适量，阴干，适当粉碎。
B、浸膏提取步骤：取秃疮花5Kg，加入8倍量95％乙醇，冷浸(7d×3)，过滤，减压回收溶剂得总浸膏180g。
C、分离纯化步骤：将180g总浸膏用200g硅胶硅胶拌样，1800g硅胶填充色谱柱，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离，500mL为一流份，回收溶剂，以石油醚/丙酮/三乙胺(10∶4∶1，V∶V∶V)为展开体系，薄层色谱(TLC)检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮(Isocorydione)相同组分，得含异紫堇二酮(Isocorydione)部位20g。异紫堇二酮(Isocorydione)部位用20g硅胶拌样，200g硅胶重新上色谱柱，以石油醚/丙酮/乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行CC分离，500mL为一流份，收集石油醚/丙酮/乙酸体系极性范围在(16∶2∶1，V∶V∶V)到(8∶2∶1，V∶V∶V)的部分溶液，TLC检测，合并相同部分，回收溶剂得30mg，重结晶得异紫堇二酮(Isocorydione)25mg。
实施例2：秃疮花属植物中异紫堇二酮(Isocorydione)的提取分离制备
A、原料采集加工步骤：采集秃疮花适量，阴干，适当粉碎。
B、浸膏提取步骤：取秃疮花5Kg，加入8倍量5％硫酸水溶液，加热回流(1.5h×3)，过滤，碱水碱化提取液，氯仿萃取，减压回收溶剂得总浸膏300g。
C、分离纯化步骤：将300g总浸膏用400g硅胶硅胶拌样，3000g硅胶填充色谱柱，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离，500mL为一流份，回收溶剂，以石油醚/丙酮/三乙胺(10∶4∶1，V∶V∶V)为展开体系，薄层色谱(TLC)检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮(Isocorydione)相同组分，得含异紫堇二酮(Isocorydione)部位25g。异紫堇二酮(Isocorydione)部位用25g硅胶拌样，300g硅胶重新上色谱柱，以石油醚/丙酮/乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行CC分离，500mL为一流份，收集石油醚/丙酮/乙酸体系极性范围在(16∶2∶1，V∶V∶V)到(8∶2∶1，V∶V∶V)的部分溶液，TLC检测，合并相同部分，回收溶剂得35mg，重结晶得异紫堇二酮(Isocorydione)27mg。
实施例3：秃疮花属植物中异紫堇二酮(Isocorydione)的提取分离制备
A、原料采集加工步骤：采集宽果秃疮花适量，阴干，适当粉碎。
B、浸膏提取步骤：取宽果秃疮花5Kg，加入10倍量95％乙醇，回流热提(2h×3)，过滤，减压回收溶剂得总浸膏250g。
C、分离纯化步骤：将250g总浸膏用300g硅胶硅胶拌杆，2000g硅胶填充色普柱，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离，500mL为一流份，回收溶剂，以石油醚/丙酮/三乙胺(10∶4∶1，V∶V∶V)为展开体系，薄层色谱(TLC)检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮(Isocorydione)相同组分，得含异紫堇二酮(Isocorydione)部位20g。异紫堇二酮(Isocorydione)部位用21g硅胶拌样，200g硅胶重新上色谱柱，以石油醚/丙酮/乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行CC分离，500mL为一流份，收集石油醚/丙酮/乙酸体系极性范围在(16∶2∶1，V∶V∶V)到(8∶2∶1，V∶V∶V)的部分溶液，TLC检测，合并相同部分，回收溶剂得25mg，重结晶得异紫堇二酮(Isocorydione)20mg。
实施例4：秃疮花属植物中异紫堇二酮(Isocorydione)的提取分离制备
A、原料采集加工步骤：采集苣叶秃疮花适量，阴干，适当粉碎。
B、浸膏提取步骤：取苣叶秃疮花5Kg，加入8倍量95％乙醇，冷浸(7d×3)，过滤，减压回收溶剂得总浸膏200g。
C、分离纯化步骤：将200g总浸膏用200g硅胶硅胶拌样，1800g硅胶填充色谱柱，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱(CC)分离，500mL为一流份，回收溶剂，以石油醚/丙酮/三乙胺(10∶4∶1，V∶V∶V)为展开体系，薄层色谱(TLC)检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮(Isocorydione)相同组分，得含异紫堇二酮(Isocorydione)部位25g。异紫堇二酮(Isocorydione)部位用25g硅胶拌样，200g硅胶重新上色谱柱，以石油醚/丙酮/乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行CC分离，500mL为一流份，收集石油醚/丙酮/乙酸体系极性范围在(16∶2∶1，V∶V∶V)到(8∶2∶1，V∶V∶V)的部分溶液，TLC检测，合并相同部分，回收溶剂得26mg，重结晶得异紫堇二酮(Isocorydione)20mg。
实施例5：异紫堇二酮(Isocorydione)对癌细胞的体外细胞毒作用
5.1制备人癌细胞株786-0(肾癌细胞)、HELA(人子宫颈癌细胞)、LANCAP(人前列腺癌细胞)、BEL-7402(人肝癌细胞)、BGCR3(胃癌细胞)、A549(人肺癌细胞)、MKN28(胃癌细胞)和M059K(人脑胶质瘤细胞)的悬液：0.25％胰蛋白酶消化，用培养液配成8×104个细胞/mL细胞悬液；接种细胞：每孔100L接种于96孔板中；
5.2预培养：37℃，5％CO2及饱和湿度下培养24h；
5.3将异紫堇二酮(Isocorydione)：按一定浓度加药，每孔100L，每个浓度设三个复孔。37℃，5％CO2及饱和湿度下继续培养24h；
5.424h后，取出培养板，每孔加入50％(质量/体积)的三氯乙酸(TCA)50L固定细胞，TCA的终浓度为10％，加在每孔液面上，在4℃冰箱中放置1h；培养板各孔用去离子水洗涤5次，去除TCA，在空气中干燥后，每孔加0.4％的SRB100L，室温下放置10～30min，弃去各孔内液体后用1％乙酸洗涤5次，去除未结合的染料，空气中干燥后用pH为10.5，10mmol/L三羟甲基胺基甲烷溶解，在平板振荡器上振荡5min，在酶联免疫检测仪490nm波长下测定OD值，用空白对照调零，将所获肿瘤细胞生长抑制率定义为药物对肿瘤细胞的体外抑制率，测定异紫堇二酮(Isocorydione)的IC50，结果见表1。
表1 SRB法测定异紫堇二酮(Isocorydione)对于癌细胞的IC50值(g/mL)
Claims (2)
1.一种具有抗癌活性异紫堇二酮的制备方法，其特征在于该方法有原料采集加工、提取、分离纯化三个步骤：
A、原料采集加工：采集秃疮花属植物，干燥，粉碎；
B、浸膏提取步骤：采用70-95V％乙醇、5V％的质子酸水对原料冷浸或回流热提得总浸膏；
C、分离纯化步骤：总浸膏用硅胶拌样，以石油醚/丙酮/甲醇体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱分离；以石油醚∶丙酮∶三乙胺的体积比为10∶4∶1作为展开体系，薄层色谱检测显紫红色斑点，合并含异紫堇二酮相同组分，得含异紫堇二酮部位；异紫堇二酮部位，以石油醚、丙酮以及乙酸体系为流动相按极性从小到大，梯度洗脱，进行普通硅胶柱色谱分离，收集石油醚∶丙酮∶乙酸体系极性范围的体积比为16∶2∶1到8∶2∶1的部分溶液，溥层色谱检测，合并相同部分，重结晶得异紫堇二酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于秃疮花属植物为秃疮花、宽果秃疮花或苣叶秃疮花。
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| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121017 |