CN114195766A - 一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐在制备抗老年痴呆药物中的应用 - Google Patents

一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐在制备抗老年痴呆药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐在制备抗老年痴呆药物中的应用。所述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐结构如式(I)所示：

Description

一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐在制备抗老年痴呆药物中的 应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的用途。
背景技术
阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，也称老年痴呆，是一种发生在老年或老年前期的中枢性神经退行性疾病，临床主要表现为渐进性记忆减退、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状，已成为继心脑血管疾病、癌症和卒中的第四大致死病因[1]。组织病理学研究可以看到老年痴呆患者脑内淀粉样β肽胞外沉积形成的老年斑(SP)和高磷酸化tau蛋白在胞内形成的神经纤维缠结(NFT)。流行病学研究表明，AD是导致痴呆的主要原因，约占全球病例的50％，并且AD的发生是由多种因素相互作用导致的，包括年龄增长、遗传改变和环境因素等，其中年龄是AD发病最明显的危险因素，据统计，65岁以上老年AD患病率每5年增长一倍[2,3]。
目前对阿尔茨海默病发病机制的研究尚不明确，目前主要通过不同的假说来阐释其发病机制，包括胆碱能假说[4]、淀粉样级联假说[3-8]、炎症假说[9]、线粒体假说[2]等。其中，胆碱能假说认为胆碱能系统的改变与AD的认知功能损害程度密切相关，AD患者的胆碱能神经递质缺陷(乙酰胆碱和丁酰胆碱浓度低)和胆碱能神经元明显受损(特别是皮质和海马、前脑Meynert基底核等部位受损)，使胆碱能系统活性下降，引起脑内乙酰胆碱浓度降低，从而造成记忆力严重下降[4]。在胆碱能系统中，胆碱酯酶是水解胆碱神经递质的活性酶，主要由乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BChE)组成。拟胆碱治疗主要是通过抑制胆碱酯酶的活性增加脑内胆碱的浓度，从而促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。
胆碱酯酶抑制剂(ChIs)是治疗阿尔茨海默症的一类重要药物，而天然产物为ChIs的重要来源。近年来，研究人员致力于从天然产物中寻找高效、低毒的阿尔茨海默症治疗药物，发现了一些具有胆碱酯酶抑制活性的化合物，主要为香豆素类、黄酮类、萜类和生物碱类，其中生物碱类占的比重较大。如首次发现的天然乙酰胆碱酯酶抑制剂就属于生物碱类化合物，为1864年从毒扁豆中分离得到的毒扁豆碱，临床上用于治疗阿尔茨海默氏症、重症肌无力、青光眼和γ-羟基丁酸中毒等。
传统中药延胡索，又名元胡，为罂粟科(Papaveraceae)紫堇属(Corydalis)植物延胡索(Corydalis yanhusuo W.T.Wang)的干燥块茎，具有活血散瘀、理气止痛等功效[10]。延胡索的主要化学成分为异喹啉类生物碱，特别是紫堇碱、去氢紫堇碱、黄连素、巴马汀、延胡索乙素因具有镇痛、镇静、抗高血压、抗疟疾和抗肿瘤等作用被认为是延胡索的主要活性成分[11-17]。而目前对延胡索的的药理作用研究主要集中在镇痛和镇静作用，对抗老年痴呆活性成分的研究较少。因此，从延胡索中发现结构新颖的具有潜在抗老年痴呆作用的异喹啉生物碱具有可行性。
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发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其制备方法和在制备抗老年痴呆药物中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种包含上述裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的药用盐在制备抗老年痴呆药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供包含上述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的组合物在制备抗老年痴呆药物中的应用。
本发明的第四个目的是提供包含上述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的植物提取物在制备抗老年痴呆药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐，所述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐结构如式(I)所示：
Figure BDA0003394117380000031
包含上述裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其可药用盐的植物提取物，所述的植物提取物为中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang经有机溶剂或水提取所获得的植物提取物。
所述植物提取物的制备方法，延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎经醋酸炮制，粉碎后用水浸泡，再经超声提取，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
所述植物提取物的制备方法，具体步骤如下：
中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎以每千克0.5～5L 6％的醋酸溶液浸泡后，于30～60℃烘干；醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取1～5次，每次用以每千克0.5～10L的水超声0.5～2h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
所述的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其可药用盐在制备抗老年痴呆药物中的应用。
包含所述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的组合物在制备抗老年痴呆药物中的应用，所述组合物中包含药用载体或赋形剂。
所述的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的植物提取物在制备抗老年痴呆药物中的应用。
本发明的优点：
通过体外实验，证实了本发明涉及的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性；进而，一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的药用盐，包含一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的组合物和包含一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的药用盐的组合物也具有乙酰胆碱酯酶抑制活性。并通过大量实验证明，来自中药延胡索Corydalisyanhusuo W.T.Wang提取物的裂环异喹啉生物碱羧酸内盐具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性，可用于开发成抗老年痴呆药物。
附图说明：
图1包含化合物1的提取物(YH-D-2)抑制乙酰胆碱酯酶后的残余酶活性；
图2化合物1抑制乙酰胆碱酯酶后的残余酶活性；
图3阳性药(多奈哌齐)抑制乙酰胆碱酯酶后的残余酶活性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但本发明的实施方式不限于此。
各实施例中公开的50％乙醇是体积浓度为50％乙醇水溶液的简写，95％乙醇是体积浓度为95％乙醇水溶液的简写，以此类推。
实施例1
延胡索提取物的制备，包括如下步骤：
(1)醋酸炮制：中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎50kg经10L 6％的醋酸溶液浸泡后，于40℃烘干。
(2)提取物：醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取3次，每次用水50L超声1h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
实施例2
裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的制备，包括如下步骤：
将实施例1中获得的延胡索水提取液直接用HPD100型大孔树脂柱层析分离，用水、50％乙醇、95％乙醇依次洗脱，洗脱液浓缩，得到3个部分。50％乙醇部位(YH-D)经MCI柱色谱分离，分别用纯水、30％甲醇、60％甲醇和纯甲醇洗脱，减压回收溶剂，得到YH-D-1～YH-D-4。组分YH-D-2(30％甲醇洗脱部位)水溶解后析出沉淀，过滤，滤液经中压ODS柱色谱，用1％的醋酸酸水洗脱30min，然后用5％～60％甲醇-酸水洗脱180min，最后用纯甲醇洗脱20min，洗脱液经薄层色谱检测，合并相同组分，减压回收溶剂得到A―E五个组分。A组分水溶解过滤后经Sephadex LH-20柱色谱(纯水)分离得到组分A1―A6。组分A4经中压ODS柱色谱(甲醇-水梯度洗脱)得到A4-1～A4-7。A4-6经Sephadex LH-20柱色谱(纯甲醇)分离得到组分A4-6-1～A4-6-5。A4-6-2组分经半制备C18柱HPLC(22％乙腈-水，含0.1％TFA，2ml/min)纯化，得到化合物1(4mg,tR＝20.8min)。
通过理化常数和现代波谱学手段(MS、NMR、ORD)，并结合文献相关数据，鉴定了化合物1的结构，如下所示：
Figure BDA0003394117380000051
表1.化合物1的1H和13C核磁数据a
Figure BDA0003394117380000052
a溶剂为氘代甲醇；核磁仪器为600MHz或150MHz
实施例3
化合物1以及包含1的提取物对乙酰胆碱酯酶活性抑制作用评价，步骤如下：
在96孔板上加入196μl磷酸盐缓冲液(PBS)和乙酰胆碱酯酶(最终浓度0.01μg/ml)的混合液、2μl抑制剂(化合物/提取物和阳性对照多奈哌齐)，然后将96孔板放在4℃孵育20min后，加入2μl DTNB和ATCI(最终浓度为116μM)，在37℃摇床上孵育20min。20min后，用酶标仪在405nm监测水解产物的紫外吸收值。同时设置3个对照组，一个是无抑制剂(加等体积DMSO)组作为酶活性的100％对照，第二个是无酶(加等体积PBS)组用作测定本底荧光；第三个为阳性对照组(多奈哌齐)。所有抑制剂和底物都溶解在DMSO中，最终DMSO在体系中所占比重原则上应低于2％(V/V)。评判化合物酶抑制效果：抑制率(％)＝[A对照-(A样品-A样品空白)]/A对照×100；按照公式计算抑制率，以横坐标为酶促反应体系中抑制剂的浓度，纵坐标为抑制率，绘制曲线，计算其抑制率为50％时的抑制剂浓度，即为IC50值。
结果如表2和图1-3所示。
表2.化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性
Figure BDA0003394117380000061
结果表明：植物提取物YH-D-2和化合物1可显著抑制乙酰胆碱酯酶的活性，具有潜在的抗老年痴呆作用，可用于抗老年痴呆药物的制备。
本发明的化合物，按照常规技术手段，与药学上可接受的载体、和/或赋形剂，制成适用于口服或注射等应用形式制剂，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
含有本发明化合物的组合物具有乙酰胆碱酯酶抑制的药理活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (7)

1.一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐，其特征在于，所述一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐结构如式(I)所示：
Figure FDA0003394117370000011
2.包含权利要求1的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其可药用盐的植物提取物，其特征在于，所述的植物提取物为中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang经有机溶剂或水提取所获得的植物提取物。
3.根据权利要求2所述植物提取物的制备方法，其特征在于，延胡索Corydalisyanhusuo W.T.
Wang的块茎经醋酸炮制，粉碎后用水浸泡，再经超声提取，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
4.根据权利要求3所述植物提取物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎以每千克0.5～5L 6％的醋酸溶液浸泡后，于30～60℃烘干；醋酸炮制的药材粉碎后用水浸泡，再经超声提取1～5次，每次用以每千克0.5～10L的水超声0.5～2h，合并提取液，减压浓缩后获得该植物提取物。
5.权利要求1所述的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐及其可药用盐在制备抗老年痴呆药物中的应用。
6.包含权利要求1的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的组合物在制备抗老年痴呆药物中的应用，其特征在于，所述组合物中包含药用载体或赋形剂。
7.权利要求2所述的一种裂环异喹啉生物碱羧酸内盐的植物提取物在制备抗老年痴呆药物中的应用。
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