CN115466267A - 一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用 - Google Patents

一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用。所述异喹啉生物碱是通过光化学反应合成得到的。首先制备N‑乙酰基‑2‑二氢吡咯，然后以黄连碱为原料，与N‑乙酰基‑2‑二氢吡咯在光照下进行Diels‑Alder[4+2]环加成，得到化合物1：将反应原料以1:1～1:5的比例溶于乙腈溶液中，以360nm～500nm波长的紫外光照射10～48h可以得到异喹啉生物碱。所述异喹啉生物碱对大鼠足肿胀具有较强的抑制作用，提示该类化合物可用于开发成抗类风湿性关节炎的药物。

Description

一种异喹啉类生物碱的制备方法及应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及一种新型异喹啉生物碱的制备方法和在抗类风湿性关节炎中的用途。
背景技术
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis,RA)是一种以滑膜关节炎症、软骨损伤和关节周围骨侵蚀为特征的自身免疫性疾病，影响全球约1％的人口，致死率多为RA引发的全身多个器官的并发症，包括心血管、肺和骨骼疾病[1,2]。在最早的中医经典著作《黄帝内经》中，RA被归为“痹症”，由风、寒和湿三大邪气杂至而致病，因此风、寒和湿是导致类风湿发病的重要因素。随着现代医学技术的发展，RA的发病机制被逐步阐明：在基因、环境触发因素和偶然性因素等复杂的相互作用下，机体对自身含有瓜氨酸残基的蛋白质耐受性降低从而触发自身免疫反应和抗体的产生，并产生免疫复合物，免疫复合物的形成促进关节滑膜细胞的扩张并产生各种细胞因子和蛋白酶，最终形成以滑膜炎症、软骨损伤和骨侵蚀为主要症状的类风湿性关节炎[3,4]。
类风湿性关节炎是一种严重的长期疾病，目前的治疗策略主要是通过药物缓解或降低疾病的症状。临床上常用的抗风湿病药物(DMARDs)，如甲氨蝶呤、TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂、JAK抑制剂等，均是通过抑制炎症过程缓解RA的症状[3,5]。但该类药物可能会引起严重的副作用，并需要长期服药，因此，基于新的类风湿性关节炎治疗靶点调节机体的免疫应答，寻找安全、有效、低耐受的创新药已成为新药研究的热点，也是十分迫切和艰巨的任务。
传统中药延胡索，又名元胡，为罂粟科(Papaveraceae)紫堇属(Corydalis)植物延胡索(Corydalis yanhusuoW.T.Wang)的干燥块茎，具有活血散瘀、理气止痛等功效[6]。延胡索的主要化学成分为异喹啉类生物碱，特别是紫堇碱、去氢紫堇碱、黄连素、巴马汀、延胡索乙素因具有镇痛、镇静、抗高血压、抗疟疾和抗肿瘤等作用被认为是延胡索的主要活性成分[7-13]。而目前对延胡索的的药理作用研究主要集中在镇痛和镇静作用，而其他药理活性报道较少。因此，从延胡索中发现结构新颖的具有潜在抗关节炎作用的异喹啉生物碱具有可行性。
化合物1a和1b是前期本课题组首次从中药延胡索中分离得到的一对新颖骨架类异喹啉生物碱对映体，其制备方法及用途还未报道。
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发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种新型异喹啉生物碱的制备方法和在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明的第二个目的是提供一种包含上述新型异喹啉生物碱的药用盐在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明的第三个目的是提供包含上述一种新型异喹啉生物碱的组合物在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
本发明技术方案的第一方面是提供了如式(I或II)所示的异喹啉生物碱的制备方法：
Figure BDA0003813018620000021
所述式(I)的5,6位为单键或双键，5′位为羰基
Figure BDA0003813018620000022
或亚甲基(-CH2)，R为氢(-H)或乙酰基
Figure BDA0003813018620000023
所述式(II)的5,6位为单键或双键，5′位为羰基
Figure BDA0003813018620000031
或亚甲基(-CH2)，R为氢(-H)或乙酰基
Figure BDA0003813018620000032
制备方法为：
(1)N-乙酰基-2-二氢吡咯的制备：
吡咯烷2ml～5ml和氢氧化钠2.0～5.0g溶于25～100ml水中，得到吡咯烷浓度24.35～60.89mmol和氢氧化钠50～125mmol的溶液，然后加入硝酸银21～40mg；
将提前配置好的25％的过硫酸钠水溶液在0℃逐滴加入到混合水溶液中，混合溶液在室温下搅拌；
搅拌反应2.5h～5h后，反应液中加入NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂得到二氢吡咯和二氢吡咯烷三聚体的混合物；所得到的混合物不需要纯化，直接进行下一步反应；
二氢吡咯和酰氯在Hunig's碱存在下进行乙酰化得到N-乙酰基-2-二氢吡咯：取混合物500～1000mg溶于30～100ml苯中，然后将二氢吡咯苯溶液在搅拌下逐滴加入到乙酰氯和N-乙基二异丙胺的混合溶液中，20～100min后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂；反应得到的产物经正相flash纯化得到N-乙酰基-2-二氢吡咯。
(2)异喹啉生物碱的制备：
合成路线设计是以黄连碱为原料，与N-乙酰基-2-二氢吡咯在光照下进行Diels-Alder[4+2]环加成得到：将反应原料以1:1～1:5的比例溶于乙腈溶液中，以360nm～500nm波长的紫外光照射10～48h可以得到异喹啉生物碱。
所述乙酰氯和N-乙基二异丙胺的混合溶液是指：乙酰氯1.6ml和Hunig's碱N-乙基二异丙胺3.5ml溶于10ml苯中得到浓度为乙酰氯21.7mmol、Hunig's碱N-乙基二异丙胺21.7mmol的溶液。
所述正相flash纯化溶液为乙酸乙酯:石油醚体积比为1:1。
所述方法制备得到的异喹啉生物碱。
上述异喹啉生物碱的药用盐在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
包含所述的一种新型异喹啉生物碱的组合物在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用，所述组合物中包含药用载体或赋形剂。
本发明的优点：
本发明涉及一种首次发现的骨架类型的异喹啉生物碱的制备方法，该方法通过光驱动的DA化学反应，推动了绿色合成化学的发展，减少了环境的污染。并通过佐剂诱导的大鼠关节炎模型(AIA模型)，证实了本发明涉及的一种新型异喹啉生物碱具有抗类风湿性关节炎的活性；进而，一种新型异喹啉生物碱的药用盐，包含一种新型异喹啉生物碱的组合物和包含一种新型异喹啉生物碱的药用盐的组合物也具有抗类风湿性关节炎的活性，可用于开发成抗类风湿性关节炎的药物。
附图说明：
图1化合物1的1H谱数据；
图2化合物1的13C谱数据；
图3AIA模型评分图；
图4AIA模型足肿胀度评价图；
图5AIA模型踝周长；
图6AIA模型病理切片染色图，其中A为大鼠右后肢足肿胀程度；B为HE染色结果；c为甲苯胺蓝染色结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细描述,但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种异喹啉生物碱的制备，包括如下步骤：
1.1N-乙酰基-2-二氢吡咯的制备：
吡咯烷2ml(24.35mmol)和氢氧化钠2.0g(50mmol)溶于25ml水中，然后加入硝酸银21.3mg(0.13mmol)，将提前配置好的25％的过硫酸钠水溶液在0℃逐滴加入到混合水溶液中，混合溶液在室温下搅拌。搅拌反应2.5h后，反应液中加入NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取3次，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂得到二氢吡咯和二氢吡咯烷三聚体的混合物。所得到的混合物不需要纯化，直接进行下一步反应。
二氢吡咯和酰氯在Hunig's碱存在下进行乙酰化得到N-乙酰基-2-二氢吡咯。取混合物500mg(7.2mmol)溶于30ml苯中，然后将二氢吡咯苯溶液在搅拌下逐滴加入到乙酰氯和N-乙基二异丙胺的混合溶液中[乙酰氯1.6ml(21.7mmol)和Hunig's碱N-乙基二异丙胺3.5ml(21.7mmol)溶于10ml苯中]，20分钟后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂。反应得到的产物经正相flash纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)得到N-乙酰基-2-二氢吡咯。
二氢吡咯(ii)：黄色油状物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.55(1H,m),3.79(2H,m),2.53-2.44(2H,m),1.84-1.63(2H,m)；(+)-ESIMS m/z 70[M+H]+.
二氢吡咯三聚体(iv)：黄色油状物；1H NMR(CDCl3,400MHz)δ:2.95(3H,m),2.39-2.22(3H,m),1.84-1.63(12H,m)；(+)-ESIMS m/z 208[M+H]+.
N-乙酰基-2-二氢吡咯(iii)：无色油状物；1H NMR(CDCl3,500MHz)δ:6.43(1H,m),5.21(1H,m),3.83(2H,t,9.0),2.76(2H,t,9.0),2.06(3H,s)；13C NMR(CDCl3,125MHz)δ:167.8,129.5,110.6,46.4,30.7,21.8；(+)-ESIMS m/z 112[M+H]+.
1.2化合物1的制备：
合成路线设计是以黄连碱(4)为原料，与N-乙酰基-2-二氢吡咯在光照下进行Diels-Alder[4+2]环加成，得到化合物1。将黄连碱与N-乙酰基-2-二氢吡咯以1:2的比例溶于乙腈溶液中，以400nm或420nm波长的紫外光照射10h可以得到化合物1，在该反应过程中，用薄层板检测反应。反应产物经HPLC纯化，通过NMR和HRESIMS确定主产物为化合物1(附图1和2)。对合成得到的化合物1进行手性条件的分析，发现合成出的产物1同样是一对对映体。具体反应路线如下：
Figure BDA0003813018620000051
实施例2
化合物1抗类风湿性关节炎的作用评价，步骤如下：
2.1完全弗氏佐剂诱导的大鼠关节炎动物模型(AIA模型的建立)
a.SD大鼠(160-180g左右)饲养2天，随机分为3组，空白组(不注射弗氏佐剂，用生理盐水代替)；模型组(右后踝关节注射0.1ml弗氏佐剂)；给药组(右后踝关节注射0.1ml弗氏佐剂)。
b.实验开始第1天(注射弗氏佐剂前)称体重，测量大鼠右足厚度，测量右踝关节周围长度，观察大鼠的后肢活动情况。
c.每3天称体重，测量大鼠右足厚度，测量右踝关节周围长度，观察大鼠的后肢活动情况。
d.注射弗氏佐剂后第15天开始灌胃给药，空白组(用生理盐水代替药物)；模型组(用生理盐水代替药物)；给药组(30mg/kg)，连续给药7天，第21天处死大鼠，取材。
2.2活性评价
a.足跖肿胀值(mm)测定：
足趾肿胀度是佐剂性关节炎测量的一个重要指标。0d时在大鼠足跖同一地方做标记，用电子游标卡尺以标记为准，测定大鼠足跖厚度，以后每隔3d再分别测量，进行自身左右侧足跖对照和组别间对照。
b.关节炎指数(arthritisindex index,AI)评价：
采用关节炎指数积分评价其关节炎症程度。除了诱导部位右后足以外，根据其余3只未注射的肢体病变程度和趾间是否发炎对每一足爪分别进行打分，以0～4分记录，累积得分即为每只大鼠的关节炎指数。
0分：无红斑和肿胀的证据；
1分：红斑和轻度肿胀局限于足中段或踝关节；
2分：红斑和轻度肿胀从踝关节蔓延至足中段；
3分：红斑和轻度肿胀从踝关节蔓延至关节；
4分：红斑和重度肿胀包括了踝、足和趾；
c.ELISA法检测血浆中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α的含量；
d.踝关节病理切片染色。
结果如附图3-6所示，在30mg/kg剂量下，化合物1可抑制大鼠右后关节出现的肿胀。
结果表明：化合物1具有抑制AIA关节炎的活性，具有潜在的抗类风湿性关节炎的作用，可用于抗类风湿性关节炎药物的制备。
本发明的化合物，按照常规技术手段，与药学上可接受的载体、和/或赋形剂，制成适用于口服或注射等应用形式制剂，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
含有本发明化合物的组合物具有抗类风湿性关节炎的药理活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其中心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (7)

1.一种异喹啉生物碱，其特征在于，其结构如式(I)或式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003813018610000011
所述式(I)的5,6位为单键或双键，5′位为羰基
Figure FDA0003813018610000012
或亚甲基(-CH2)，R为氢(-H)或乙酰基
Figure FDA0003813018610000013
所述式(II)的5,6位为单键或双键，5′位为羰基
Figure FDA0003813018610000014
或亚甲基(-CH2)，R为氢(-H)或乙酰基
Figure FDA0003813018610000015
2.一种异喹啉生物碱的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
(1)N-乙酰基-2-二氢吡咯的制备：
吡咯烷2ml～5ml和氢氧化钠2.0～5.0g溶于25～100ml水中，得到吡咯烷浓度24.35～60.89mmol和氢氧化钠50～125mmol的溶液，然后加入硝酸银21～40mg；
将提前配置好的25％的过硫酸钠水溶液在0℃逐滴加入到混合水溶液中，混合溶液在室温下搅拌；
搅拌反应2.5h～5h后，反应液中加入NaCl饱和，然后用二氯甲烷萃取3～5次，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂得到二氢吡咯和二氢吡咯烷三聚体的混合物；所得到的混合物不需要纯化，直接进行下一步反应；
二氢吡咯和酰氯在Hunig's碱存在下进行乙酰化得到N-乙酰基-2-二氢吡咯：取混合物500～1000mg溶于30～100ml苯中，然后将二氢吡咯苯溶液在搅拌下逐滴加入到乙酰氯和N-乙基二异丙胺的混合溶液中，20～100min后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取，合并萃取液并用Na2SO4干燥，减压回收溶剂；反应得到的产物经正相flash纯化得到N-乙酰基-2-二氢吡咯。
(2)异喹啉生物碱的制备：
合成路线设计是以黄连碱为原料，与N-乙酰基-2-二氢吡咯在光照下进行Diels-Alder[4+2]环加成得到：将反应原料以1:1～1:5的比例溶于乙腈溶液中，以360nm～500nm波长的紫外光照射10～48h可以得到异喹啉生物碱。
3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述乙酰氯和N-乙基二异丙胺的混合溶液是指：乙酰氯1.6ml和Hunig's碱N-乙基二异丙胺3.5ml溶于10ml苯中得到浓度为乙酰氯21.7mmol、Hunig's碱N-乙基二异丙胺21.7mmol的溶液。
4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述正相flash纯化溶液为乙酸乙酯:石油醚体积比为1:1。
5.权利要求2所述方法制备得到的异喹啉生物碱。
6.权利要求1或5所述的异喹啉生物碱在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用。
7.包含权利要求1或5所述的异喹啉生物碱的组合物在制备抗类风湿性关节炎药物中的应用，其特征在于，所述组合物中包含药用载体或赋形剂。
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CN116036085A (zh) * 2023-03-02 2023-05-02 北京中医药大学东直门医院 延胡索酰胺a在制备改善心肌缺血再灌注损伤药物中的应用
CN116036085B (zh) * 2023-03-02 2024-05-14 北京中医药大学东直门医院 延胡索酰胺a在制备改善心肌缺血再灌注损伤药物中的应用

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