CN114685521A - 具有抑制pd-1/pd-l1相互作用功能的生物碱类化合物及用途 - Google Patents

具有抑制pd-1/pd-l1相互作用功能的生物碱类化合物及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了具有抑制PD‑1/PD‑L1相互作用功能的生物碱类化合物及用途，其生物碱类化合物如式(I)或式(II)所示：

Description

具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物及用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体来说，本发明涉及一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物及其用途。
背景技术
免疫是人体的一种生理功能，人体可通过免疫系统排斥入侵的细菌、病毒，以及自身所产生的损伤细胞、衰老细胞和肿瘤细胞等，从而维持人体健康。免疫检查点(immunecheckpoint)分子是一系列在免疫反应中的产生共刺激或抑制信号的分子，目前已发现的免疫检查点蛋白包括细胞程序性死亡受体1(PD-1)、细胞程序性死亡受体-配体1(PD-L1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA-4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)等。肿瘤细胞可通过异常调控免疫检查点分子信号来削弱免疫反应从而发生免疫逃逸，在人体内存活并不断增殖。通过免疫检查点药物(共刺激信号的激动剂或者共抑制信号的拮抗剂)来加强免疫反应，重建免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，增加内源性抗肿瘤免疫效应的免疫疗法已成为肿瘤治疗的有力手段之一[中国免疫学杂志,2019,35(13):1651-1661；现代肿瘤医学,2019,27(18):3345-3349]。2018年，Allison和Honjo教授分别因为对免疫检查点分子CTLA-4和PD-1的研究工作，获得了诺贝尔生理学或医学奖。
PD-1是在2000年被证明的一个限制活化T细胞反应的免疫检查点[Journal ofExperimental Medicine,2000,192(7):1027-1034]。主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞。以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。目前已知的PD-1配体有两种：程序性死亡配体PD-L1和PD-L2，其中PD-L1表达于多种细胞类型，如T细胞、上皮细胞、内皮细胞等，同时也在许多恶性肿瘤中高表达，包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等。大量研究表明，PD-1/PD-L1免疫检查点通路的过度激活可显著抑制效应T细胞的生物学功能，从而可能引起一些自身免疫性疾病、肿瘤的免疫逃逸、病毒感染、细菌感染、真菌感染等疾病的发生。阻断PD-1与PD-L1相互作用，可以使T细胞正常运作，恢复对抗肿瘤、病毒、细菌、真菌等的免疫[Nature Reviews Cancer,2012,12(4):252-264]，具有很好的应用前景[中国药科大学学报,2019,50(1):1－10]。基于这一原理，目前已有6款PD-1/PD-L1的大分子抗体药物被FDA获批上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌等，取得了良好的疗效。
然而，抗体药物具有固有的局限性，包括较差的组织和肿渗透性，消耗免疫细胞的Fc效应功能，以及其本身的免疫原性。还有诸如成本高，稳定性差、口服生物利用率差以及单药的一线总人群有效率仅有20％-30％等问题在短期均难以解决。与抗体药物相比，非肽类小分子药物可以避免免疫相关不良反应，并且在成本、口服生物利用率、用药方式方面比抗体药物有更多的优势。因此，开发阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子药物逐渐成为热点[上海医药,2019,40(17):76-80]。
百时美-施贵宝(BMS)的科学家于2015年研发一类联苯类PD-L1非肽小分子抑制剂，这些化合物在HTRF实验中显示出良好的PD-1/PD-L1相互作用的抑制活性(Compoundsuseful as immunomodulators,WO:2015034820A1,2015-03-12；Preparation ofsubstituted 2,4-dihydroxybenzylamines as immunomodulators,WO:2015160641A2,2015-10-22；Compounds useful as immunomodulators,WO:2017066227,2017-04-20)。红日药业开发的艾姆地芬片是国内首个获得临床试验批准的口服PD-L1小分子抑制剂，上述研究为小分子PD-1/PD-L1相互作用阻断剂的开发提供参考。
天然产物结构和来源的多样性赋予其生物活性的多样性，从天然产物中探索发现阻断PD-1/PD-L1相互作用小分子候选药物具有极强的可行性。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物。
本发明的第二个目的是提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐。
本发明的第三个目的是提供一种包括上述生物碱类化合物的组合物。
本发明的第四个目的是提供一种包括上述生物碱类化合物的药学上可接受的盐的组合物。
本发明的第五个目的是提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明的第六个目的是提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
本发明的技术方案概述如下：
具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物，所述生物碱类化合物如式(I)或式(II)所示：
Figure BDA0002878028910000021
所述式(I)的5,6位为单键或双键；
所述式(II)的5,6位为单键或双键。
上述具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐。
上述生物碱类化合物与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。
具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。
具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
上述药物组合物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
本发明的优点：实验证明本发明的式(I)或式(II)所示生物碱类化合物可通过植物提取获得。实验证明本发明的式(I)或式(II)所示生物碱类化合物在9.1～24.0μM浓度下具有显著抑制PD-1/PD-L1相互作用的活性，提示本发明式(I)或式(II)所示生物碱类化合物可用作PD-1/PD-L1相互作用的抑制剂，治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病。
附图说明
图1为化合物1和2的实测ECD与计算ECD图谱。
图2为化合物3和4的实测ECD与计算ECD图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
延胡索提取物的制备，包括如下步骤：
(1)中药延胡索Corydalis yanhusuo W.T.Wang的块茎50kg经10L体积浓度6％的醋酸水溶液浸泡24小时后，于40℃烘干。
醋酸水溶液浸泡并烘干后的药材粉碎后用水浸泡30min，再经超声提取3次，每次用水50L超声1小时，合并提取液，减压浓缩后获得提取物。
提取物经大孔吸附树脂(HPD-100)柱层析色谱，分别用水、体积浓度为50％乙醇水溶液(乙醇水溶液、甲醇水溶液均为体积浓度，以下同)依次洗脱，其中50％乙醇水溶液洗脱液减压浓缩，得到浸膏270g。该浸膏经MCI(CHP20/P120)柱层析色谱，依次用水、30％甲醇水溶液洗脱，其中30％甲醇水溶液的洗脱液减压浓缩，得到浸膏I(60.2g)。
浸膏I经ODS C18柱层析色谱，依次用水、30％甲醇水溶液、50％甲醇水溶液、75％甲醇水溶液、95％甲醇水溶液洗脱，得到馏分A-E。馏分A(19.54g)经Sephadex LH-20柱层析色谱(色谱柱内径2.5cm，长度150cm)，用10％甲醇水溶液洗脱，每100mL洗脱剂为一个馏分，得到馏分A1～A4。
馏分A4(1.7g)经ODS C18柱层析色谱，依次用水、5％甲醇水溶液、10％甲醇水溶液、20％甲醇水溶液、30％甲醇水溶液、40％甲醇水溶液、50％甲醇水溶液洗脱，得到馏分A4-1～A4-7。其中馏分A4-6(220mg)经半制备高效液相色谱(色谱柱Grace RPC18,5μm,250×10mm,检测波长254nm)分离，体积浓度为25％的乙腈水溶液(含体积浓度1‰三氟醋酸)洗脱，得到馏分A4-6-1(保留时间11.5分钟，2mg)和A4-6-2(保留时间12.7分钟，2mg)。
馏分A4-6-1经手性拆分，CHIRALPAK IB-N3色谱柱，流动相为体积浓度25％的乙腈水溶液(含体积浓度0.5‰三氟醋酸)，检测波长254nm，得到化合物1(保留时间6.8分钟)和2(保留时间7.4分钟)；
馏分A4-6-2经手性拆分，CHIRALPAK IB-N3色谱柱，流动相为体积浓度25％的乙腈水溶液(含体积浓度0.5‰三氟醋酸),检测波长254nm，得到化合物3(保留时间7.4分钟)和4(保留时间8.1分钟)。
通过理化常数和现代波谱学手段(HRMS、1D-和2D-NMR)鉴定了化合物1-4的平面结构，通过计算ECD(图1和图2)确定了化合物1-4的立体结构，如下式所示，其中化合物1和2互为对映异构体，化合物3和4互为对映异构体，为新型生物碱类化合物。
Figure BDA0002878028910000041
所述式(I)的5,6位为单键或双键；
所述式(II)的5,6位为单键或双键。
Figure BDA0002878028910000051
表1.化合物1和2的核磁数据
Figure BDA0002878028910000061
表2.化合物3和4的核磁数据
Figure BDA0002878028910000071
化合物1的比旋光度为
Figure BDA0002878028910000081
化合物2的比旋光度为
Figure BDA0002878028910000082
化合物3的比旋光度为
Figure BDA0002878028910000083
化合物4的比旋光度为
Figure BDA0002878028910000084
药理实验
实验1：实施例1获得的生物碱类化合物对PD-1/PD-L1相互作用抑制活性评价
实验原理：均相时间分辨荧光技术(HTRF，Homogeneous Time-resolvedFluorescence)利用具有穴状结构的Europium的螯和标记物作为能量供体(Donor)，XL665作为能量受体(Acceptor)，形成荧光共振能量转移(FRET)，665nm波长处吸光度值增加，620nm波长吸光度值降低。两个标签抗体anti-Tag1-Europium和anti-Tag2-XL665分别与Tag1-PD-L1和Tag2-PD1结合，当PD-1/PD-L1结合时，两个抗体之间的距离恰好能进行能量传递，激发引起荧光共振能量转移(FRET)，665nm波长处吸光度值增加。当PD-1/PD-L1相互作用被化合物或抗体干扰，两抗体之间未能达到能量传递距离，665nm波长处吸光度值不增加。读取665nm/620nm比值，当读值相比control组变小时，说明能量转移发生阻断，PD-1/PD-L1相互作用被抑制，表明化合物或抗体对PD-1/PD-L1相互作用有阻断活性。通过这一方法可以快速测定化合物或抗体阻止PD-1/PD-L1相互作用的能力。
试剂：HTRF试剂盒购于美国Cisbio公司
实验步骤：
1)化合物DMSO溶液 2μl(终浓度1μM，2μM，4μM，8μM，16μM)
Tag1-PD-L1 4μl(终浓度5nM)
Tag2-PD1 4μl(终浓度50nM)
2)室温预孵15分钟；
3)加入稀释好的anti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665各10μl，封膜室温孵育2小时，用酶标仪检测665nm及620nm的吸光度值，根据665nm/620nm的值计算每个化合物对PD-1/PD-L1结合的抑制率；
对制备获得的新型生物碱类化合物对PD-1/PD-L1结合抑制作用进行评价，活性结果表明获得的新型生物碱类化合物具有一定的抑制PD-1/PD-L1结合的能力，活性结果见表3。
表3.化合物对PD-1/PD-L1结合抑制活性
Figure BDA0002878028910000091
具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐，如化合物1CF3COOH盐、化合物2CF3COOH盐、化合物3CF3COOH盐、化合物4的CF3COOH盐。
本发明的化合物、包括该化合物的组合物、该化合物的盐及包括该盐的组合物，按照常规技术手段，与药学上可接受的载体、和/或赋形剂，制成适用于口服或注射等应用形式制剂，例如，按常规技术，加入药物可接受的载体和/或赋形剂制成片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆剂、针剂等。
上述各制剂在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明。应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护。

Claims (10)

1.具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物，其特征是所述生物碱类化合物如式(I)或式(II)所示：
Figure FDA0002878028900000011
所述式(I)的5,6位为单键或双键；
所述式(II)的5,6位为单键或双键。
2.权利要求1的具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐。
3.权利要求1的生物碱类化合物与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。
4.权利要求2的具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。
5.权利要求1的具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征是所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
7.权利要求2的具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征是所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
9.权利要求3或4的药物组合物在制备治疗PD-1/PD-L1介导的相关疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征是所述相关疾病为肿瘤、自身免疫疾病、细菌感染性疾病、病毒感染性疾病或真菌感染性疾病。
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