CN111603466B - 一种乙酮类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了1‑(5‑(3‑((4‑氯苄基)氨基)‑2‑羟基丙氧基)‑2‑甲基‑1‑(对甲苯基)‑1氢‑吲哚‑3‑基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用，用于缓解和/或辅助治疗和/或治疗骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、直肠癌、前列腺癌、甲状腺癌等肿瘤。所述1‑(5‑(3‑((4‑氯苄基)氨基)‑2‑羟基丙氧基)‑2‑甲基‑1‑(对甲苯基)‑1氢‑吲哚‑3‑基)乙酮对PI3Kγ具有显著的特异性抑制作用。

Description

一种乙酮类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其是涉及一种乙酮类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用，具有缓解和/或辅助治疗和/或治疗肿瘤疾病的作用。
背景技术
PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinases)，是一系列同时具备磷酸化磷脂酰肌醇环的激酶家族。根据PI3K激酶对于底物的选择性、调节亚基的种类和氨基酸序列的同源性，PI3K家族成员被分为3类，Class I，II和III。相比于第II类和第III类的PI3K激酶，I类PI3K激酶受到了最为密切的关注。根据调节亚基与上游信号通路的差异，I类PI3K又可分成了IA类(PI3Kα，PI3Kβ和PI3Kδ)和IB类(PI3Kγ)。基于I类PI3K在调控细胞增殖、分化和抗凋亡中的关键作用，以及PI3K/AKT异常活化与相关疾病的联系，开发PI3K抑制剂来人为地抑制该信号通路成为了药物开发的热点。
针对I类PI3K催化亚基p110(α、β、δ、γ)的抑制剂可分为亚型特异性和非特异性两种。PI3K非特异性抑制剂能够无差别的抑制PI3K四种亚型的生物活性，代表性药物是拜耳公司研制的Copanlisib，该药与2017年被FDA批准上市，用于治疗复发性滤泡性淋巴瘤。然而非特异性抑制的治疗效果通常伴随着强烈的毒副作用。在倡导精准医疗的当下，更多的PI3K抑制剂开发工作由广谱的非特异性抑制剂转向了PI3K亚型选择性抑制剂，从而降低药物的毒副作用。Idelalisib是在2014年上市的第一个PI3Kδ选择性抑制剂，它是由Gilead公司研制用于治疗小淋巴白血病，慢性淋巴细胞白血病，滤泡性淋巴瘤等恶性血液肿瘤疾病。在2018到2019两年时间中，先后有两个PI3K选择性抑制剂被批准上市：Duvelisib是一个PI3Kδ/PI3Kγ双亚型抑制剂，被用于治疗慢性淋巴细胞白血病，滤泡中心淋巴瘤等疾病；Aleplisib则是被用于治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌，它是一个PI3Kα选择性抑制剂。
PI3Kγ具有明显的组织分布特异性，其主要分布在骨髓细胞中，是各种免疫细胞中重要的同工酶，例如中性粒细胞，树突状细胞，T细胞和B细胞等等，有研究表明PI3Kγ与某些恶性血液肿瘤，如多发性骨髓瘤(Multiple myeloma，MM)和慢性淋巴细胞白血病(Chronic lymphoblastic leukemia，CLL)等的发生发展，病理生理学，耐药性有着密不可分的联系。这些恶性血液肿瘤细胞中的PI3K/AKT信号通路通常处于异常活化的状态。究其原因，细胞内负反馈调节的PTEN基因突变或是失活，激活剂胰岛素生长因子(insulin-likegrowth factor，IGF-1)和细胞因子白介素6(IL-6)的高度表达等，被认为是产生这类现象的原因。此外，由于PI3Kγ特定亚型的组织分部特异性，选择性抑制PI3Kγ的活性能够应用于治疗除癌细胞之外的免疫相关疾病，像类风湿性关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)。
PI3Kγ亚型选择性抑制剂目前尚没有药物上市，但是基于上市药物IPI-145(Duvelisib)结构进行改造的化合物IPI-549已经进入临床阶段。PI3Kγ亚型选择性抑制剂临床研究的开展也表明该亚型抑制剂的开发具有极大的潜力和空间。然而，PI3Kγ选择性抑制剂的开发存在较高的难度。首先，ATP结合口袋作为激酶选择性抑制剂的结合靶点具有很高的结构保守型；此外，对于I类PI3K的激酶，ATP结合口袋
Figure BDA0002560233070000021
之内的某些非保守氨基酸一般会旋离活性口袋。传统基于实验的药物开发手段，例如高通量筛选(HTS)难以发现能够克服这些难点。因此，通过利用计算机辅助药物设计方法，构建基于结构特征的虚拟筛选模型并结合分子水平和细胞水平的生物学活性检测方法来发现新型PI3Kγ选择性抑制剂具有较高的可行性。我们使用计算机模拟技术对PI3Kγ进行虚拟筛选，在Chemdiv数据库中筛选并购买一批化合物，结合生物学实验评价，最终得到1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种乙酮类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。本发明1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ有特异性抑制效果，对多种肿瘤细胞增殖也有抑制作用，本发明化合物可通过抑制PI3Kγ来促进肿瘤细胞的凋亡。
本发明的技术方案如下：
1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备PI3Kγ抑制剂中的应用。
所述的1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用。
所述肿瘤疾病包括骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、直肠癌、前列腺癌或甲状腺癌。
所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备肿瘤细胞迁移抑制剂中的应用。
所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备肿瘤血管生成抑制剂中的应用。
一种药物，所述药物功效成分为包括1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
所述药物中还含有辅料，所述辅料选自以下组中的一个或多个：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂；以及药学可接受的辅料，优选地，所述药用辅料选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂或防腐剂中的至少一种；更优选地，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或藻酸中的至少一种；更优选地，所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙或结晶纤维素中的至少一种；更优选地，所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉或无水硅胶中的至少一种；更优选地，所述粘合剂选自阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；更优选地，所述湿润剂选自十二烷基硫酸钠；更优选地，所述矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇或柠檬酸中的至少一种；更优选地，所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素或硬脂酸铝凝胶中的至少一种；更优选地，所述表面活性剂选自卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯或单硬脂酸甘油酯中的至少一种；更优选地，所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。
所述药物剂型可制成固体、半固体或液体的形式，可以为水溶液、非水溶液、混悬液或膏体；更优选地为片剂、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂、注射剂或输注剂。
所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮的结构式为：
Figure BDA0002560233070000041
所述1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮的CAS号为：891032-20-5。
本发明的药物可配制成若干种剂型，其中含有药学领域中常用的一些剂型，如：口服制剂(如片剂，胶囊剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(例如软膏或溶液)；吸入制剂(如吸入气雾剂、吸入粉雾剂、供雾化器用的液体制剂和可转变成蒸汽的制剂)。
本发明有益的技术效果在于：
本发明通过体外酶实验检测证明化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ具有较高的特异性抑制；细胞水平检测发现化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以特异性地抑制血液肿瘤细胞株的增殖；蛋白水平检测发现化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮通过对PI3Kγ的抑制能够显著促进血液肿瘤细胞的凋亡。
附图说明
图1：本发明体外抑制肿瘤细胞实验结果示意图。
图2：本发明抑制血液肿瘤细胞增殖示意图。
图3：本发明体外酶实验特异性抑制PI3K结果示意图。
图4：本发明抑制PI3K蛋白通路示意图。
图5：流式细胞术检测本发明促进血液肿瘤细胞凋亡示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
实施例1(体外多种肿瘤细胞增殖抑制验证化合物抑制肿瘤细胞增殖)
使用MTT实验法检测化合物对多种肿瘤细胞的增殖抑制作用。
使用选择性PI3Kδ/γ抑制剂IPI-145作为阳性对照。
空白组：使用96孔板，设置3平行实验组。将多种肿瘤细胞(包括骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌细胞株)以每孔7500个细胞的密度铺于96孔板，孵育72小时后，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT Buffer溶解细胞结晶，在560nm吸光度检测波长。
实验组：使用96孔板，设置3组平行实验。1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮浓度设置为10μM，每孔加入5μL，与肿瘤细胞共同孵育72小时，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在560nm吸光度检测波长。
剩余活力百分数＝实验组/空白组*100％
结果如图1所示，设置活力的阈值为50％，结果表明10μM作用72小时之后，化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对多种肿瘤都有显著抗增殖作用，其中对恶性血液肿瘤细胞的活率抑制都达到50％以下，分别是多发性骨髓瘤细胞RPMI-8226、淋巴瘤细胞U937和白血病细胞K562。相比于阳性对照药物IPI-145，在细胞特异性抑制方面表现更好：经化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮作用后，白血病细胞K562及淋巴细胞U937的活力分别接近为10％和20％，抑制效果明显强于IPI-145。上述结果表明1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以显著地抑制肿瘤细胞的增殖。
实施例2(多种血液肿瘤细胞检测活性化合物对细胞增殖的抑制作用)
由实施例1可以看出，1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对血液肿瘤的抑制较明显，原因在于这类肿瘤细胞中，PI3Kγ往往呈现紊乱的高表达状态，所以下述实施例选择骨髓瘤细胞、淋巴瘤细胞及白血病细胞等多种血液肿瘤细胞进行进一步检测验证，使用MTT实验法检测不同浓度化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对肿瘤细胞的增殖抑制作用。
空白组：使用96孔板，设置3平行实验组。将多种骨髓瘤细胞OPM2、LP-1、RPMI-8226，淋巴瘤细胞U937及白血病细胞HL-60、Jurkat、CCRF-CEM、K562分别以每孔7500个细胞的密度铺于96孔板，孵育72小时后，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在560nm吸光度检测波长。
实验组：使用96孔板，设置3组平行实验。化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮最高浓度设置为25μM，使用倍稀释法稀释药物浓度：0、0.39、0.78、1.56、3.125、6.25、12.5和25μM，每孔加入5μL，与上述细胞共同孵育72小时，加入10μL MTT孵育4小时，加入100μL MTT缓冲液溶解细胞结晶，在560nm吸光度检测波长。
剩余活力百分数＝实验组/空白组*100％
检测结果如图2所示，随着化合物作用浓度的增加，化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮基本对所检测的肿瘤细胞都产生明显的抑制作用，如白血病K562、骨髓瘤细胞RPMI-8226、及淋巴瘤细胞U937，其中对于白血病细胞K562抑制IC50值约为3.45μM；以上结果表明化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以有效抑制血液肿瘤细胞增殖，并且这种抑制作用呈现浓度依赖性关系。
实施例3(体外酶实验检测PI3K抑制率)
使用ADP-Glo试剂盒检测化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ的抑制活性。
使用广谱PI3K抑制剂PI-103作为阳性对照。
PI3Kγ空白组：使用384孔板，设置3组平行实验组。配置PI3K反应体系5μL，每孔含PI3Kγ蛋白2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2与ATP启动反应，室温孵育1小时，使用5μL含MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ空白组
PI3Kγ实验组：使用384孔板，设置3平行实验组。在孔板内将化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮从最高浓度10μM起加入PI3K反应缓冲液进行梯度稀释，浓度依次为10、3.33、1.11、0.37、0.123、0.041、0.014、0.0046、0.0015、0.0005μM，每孔加入酶与化合物2.5μL，加入2.5μL反应底物PIP2与ATP启动反应，室温孵育1小时，使用5μL MgCl2试剂终止反应，孵育2小时之后加入10μL的ADP-Glo检测试剂，孵育45分钟之后，酶标仪检测反应液荧光值。
采用相同的操作制备PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ实验组。
抑制百分数＝(空白组-实验组)/空白组*100％
图3表明，化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ有显著的抑制作用，而在最大浓度10μM浓度作用下，化合物对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有抑制作用。计算酶抑制IC50值，如表1所示，1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ约为3.873μM，而对PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ没有明显抑制作用。上述结果表明，化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮对PI3Kγ蛋白具有选择性抑制效果。
表1
Figure BDA0002560233070000071
实施例4(检测化合物在蛋白水平对PI3K信号通路的抑制作用)
1)取对数生长期的K562、RPM-8226细胞，分别在10％FBS的RPMI-1640和IMDM培养基中培养,稀释计数至浓度为7×105细胞/mL，每孔加入2mL接种于6孔板。化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮浓度梯度为0、2.5、5、10、20μM作用24小时。在相同细胞密度的平板中，加入化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮至浓度为20μM分别作用0、6、9、12、24小时。
2)收集细胞，9000rpm离心30秒，用TBS清洗一遍，加蛋白裂解液，裂解20min后使用4℃离心机，14.8×103/min离心20分钟，取上清。根据BCA蛋白浓度测定试剂盒测定蛋白浓度，取30μg蛋白和4×上样缓冲液混合，95℃干式恒温器煮5分钟，制成细胞蛋白样品。
3)电泳：用SDS-PAGE凝胶电泳，上层浓缩胶稳压80V电泳30分钟，下层分离胶稳压100V电泳60分钟，对目的蛋白样品进行分离。
4)转膜：使用湿转法将分离出来的蛋白进行转膜至经甲醇浸泡活化后的PVDF膜，条件为恒压100V，60分钟。
5)使用含5％的TBS脱脂牛奶溶液封闭转好的膜。室温封闭1小时后使用相应的一抗(包括p-Akt、t-Akt、GAPDH)孵育4℃过夜。抗体使用一抗稀释液按照1：1000比例稀释。
6)二抗孵育：使用加入0.1％的Tween-20的TBS(TBST)溶液洗涤膜三次，每次10分钟。用辣根过氧化物酶标记的二抗(兔或鼠源)室温孵育1小时，再次使用TBST溶液洗涤膜三次，每次10分钟。
7)用ECL试剂盒显示蛋白条带。结果如图4所示。
图4表明，化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以显著抑制PI3K下游中枢蛋白Akt(蛋白激酶B)的磷酸化水平，并且，这种抑制呈现出浓度依赖与时间依赖关系。而总Akt蛋白没有受到抑制，表明了化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以特异地抑制PI3K信号通路，降低下游中枢蛋白Akt的磷酸化水平。
上述实验表明了化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以特异地抑制PI3K信号通路，降低下游中枢蛋白Akt的磷酸化水平，从而对细胞的生理生化活动进行调节。
实施例5(流式细胞术检测化合物对肿瘤细胞的促凋亡作用)
1)取对数生长期的K562和RPMI-8226细胞，将细胞离心，分别加入含10％FBS的RPMI-1640和IMDM培养基,稀释计数至浓度为5×104细胞/mL，每孔加入1mL接种于24孔板,化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮浓度梯度为0、2.5、5、10μM，在培养箱孵育24小时。
2)1000rpm离心5分钟，收集细胞，用PBS清洗一遍。
3)先用100μL Annexin V-FITC binding buffer重悬细胞，再分别依次加入Annexin V-FITC和PI 10μL，避光处理细胞10分钟。
4)加入300μL Annexin V-FITC binding buffer终止反应。
5)用流式细胞仪对细胞凋亡进行检测。检测结果如图5所示。
由图5可以看出，在5μM浓度作用下化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮诱导了两种肿瘤细胞发生了凋亡，RPMI-8226凋亡细胞较空白组相比提升了10.22％，而K562细胞较空白组相比提升了9.96％。随着化合物作用浓度的增大，凋亡细胞占比增加明显：在10μM浓度作用下，RPMI-8226凋亡细胞较空白组相比提升了28.42％，而K562细胞较空白组相比提升了16.88％。上述结果表明化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮可以有效促进肿瘤细胞的凋亡，并呈现浓度依赖关系。

Claims (8)

1.乙酮类化合物1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防肿瘤疾病药物中的应用；
所述肿瘤疾病为骨髓瘤、白血病、淋巴瘤、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、肺癌或肝癌。
2.一种治疗或预防肿瘤疾病的药物，其特征在于，所述药物功效成分包括1-(5-(3-((4-氯苄基)氨基)-2-羟基丙氧基)-2-甲基-1-(对甲苯基)-1氢-吲哚-3-基)乙酮或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物中还含有辅料，所述辅料选自以下组中的一个或多个：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂。
4.根据权利要求3所述的药物，其特征在于，所述辅料选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂、湿润剂、矫味剂、助悬剂、表面活性剂、防腐剂中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述崩解剂选自玉米淀粉、马铃薯淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、藻酸中的至少一种；所述稀释剂选自乳糖、蔗糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、磷酸钙、柠檬酸钙、结晶纤维素中的至少一种；所述润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、滑石粉、无水硅胶中的至少一种；所述粘合剂选自阿拉伯胶、明胶、糊精、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种；所述湿润剂选自十二烷基硫酸钠；所述矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊甙、蔗糖、麦芽糖醇、柠檬酸中的至少一种；所述助悬剂选自阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶中的至少一种；所述表面活性剂选自卵磷脂、山梨糖醇酐单油酸酯、单硬脂酸甘油酯中的至少一种；所述防腐剂选自对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸丙酯中的至少一种。
6.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为制成固体、半固体或液体的形式。
7.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为水溶液、非水溶液、混悬液或膏体。
8.根据权利要求2所述的药物，其特征在于，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服液、干混悬剂、滴丸剂、干浸膏剂或注射剂。
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