CN108947946B - 抗脑损伤氘代化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供由结构式I所代表的化合物，及其S‑异构体及R‑异构体，及其药学上可接受的盐：

Description

抗脑损伤氘代化合物及其医药用途
技术领域
本发明涉及具有脑血管活性的3-正丁基苯酞的氘代衍生物，含有这些化合物作为活性成分的药物组合物，以及所述衍生物及其药物组合物用于制备治疗脑损伤药物的用途。
背景技术
脑缺血损伤高具有发病率、致残率和死亡率，是危害人类生命健康的重大疾病。3-正丁基苯酞(3-n-Butylphthalide，NBP)是具有较好脑血管活性和较高安全性的脑缺血损伤治疗药物；NBP的内酯开环后形成的2-(α-羟基丁基)-苯甲酸[2-α-hydroxyl-butyl)-benzoic acid，HPBA]作为NBP的前药，在体内可以转化为NBP发挥脑血管活性。但是3-正丁基苯酞口服生物利用度低，而且在临床应用中发现其具有一定的肝脏副作用(1.Cui LY，etal.Chinese J Neurology，2008；41：727-730.2.Cui LY，et al.Chinese J Neurology，2005；38：251-254.3.Cui LY，et al.Chin MedJ(Engl)，2013；126：3405-3410。).
Figure BSA0000144843280000011
发明内容
本发明提供由结构式I所代表的化合物：
Figure BSA0000144843280000021
式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；X、Y为OH；X、Y也可以缩合为O；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。
当X和Y为OH时，本发明提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000144843280000022
式Ib中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。
当X和Y缩合为O时，本发明提供结构式Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BSA0000144843280000031
式Ia中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14分别独立地为H或氘(D)；同时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13及R14中必须至少有一个为D。
结构式Ia和Ib所代表的化合物分子中具有1个手性中心，具有一对手性异构体。可以通过拆分或手性合成的方法获得单一的S-异构体或R-异构体。因此本发明还提供由结构式Ia或Ib所代表的化合物及其药学上可接受的盐的S-异构体或R-异构体。
本发明还提供含有式I所代表的化合物作为活性成分、以及适宜的赋型剂形成的药物组合物。这些药物组合物可以是溶液剂、片剂、胶囊或注射剂；这些药物组合物可以通过注射途径给药或口服给药。
本发明还提供含有式I所代表的化合物及其药物组合物，在制备治疗脑损伤的药物中的用途。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
参考实施例1 3-正丁基苯酞(NBP)的制备
Figure BSA0000144843280000041
参考实施例1.1 溴代正丁烷格氏试剂的制备
在配置有搅拌器、恒压滴液漏斗和带有CaCl，干燥器的回流冷凝管的三口瓶中，加入0.56g Mg粉，N2保护下加入5mL无水四氢呋喃；搅拌下滴加3.2g溴代正丁烷溶于5mL的无水四氢呋喃的溶液；加完后，70℃回流1h，即得格氏试剂。
参考实施例1.2 邻戊酰基苯甲酸(i)的制备
在三口瓶中加入30ml无水四氢呋喃，3g邻苯二甲酸酐和0.25g碘化铜，冷却至-5℃，缓慢滴加新制备的格氏试剂溶液；加完后室温继续搅拌2h，加5mL饱和NH4CI溶液淬灭反应，待反应平稳后再加入10％的HCI至pH 2。减压蒸去四氢呋喃后，将水相用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂，得到i3.5g。
参考实施例1.3 NBP的制备
在装有3.5g i的三口瓶中，加入40ml水，冰浴下搅拌，滴加10％的氢氧化钠溶液，至pH9-10；冷却至-0℃；缓慢加入0.55g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH2-3；将反应液用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，加入20ml 6M盐酸，室温搅拌2小时；分出有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂后将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶丙酮(30∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得NBP 1.9g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)；5.47(dd，1H)；1.98(m，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
参考实施例2 2-(α-羟基戊基)-苯甲酸钾(HPBK)及2-(α-羟基戊基)-苯甲酸(HPBA)的制备
Figure BSA0000144843280000051
将NBP(1.9g，10.0mmol)溶于20ml甲醇中，搅拌下滴加10ml 1N的KOH溶液，然后加热到50℃，搅拌反应0.5h，减压蒸去溶剂，加入10ml乙醚研磨，析出固体，过滤干燥，得HPBK1.8克。
将HPPK用水溶解，冰浴冷却，搅拌下滴加5％稀盐酸，至pH2，将反应液用乙醚萃取(15mLx3)，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸干，得到HPBA 1.2g.核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：10.97(br，s，1H)；7.97(d，1H)；7.63(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.40(qd，1H)；6.65(m，1H)；3.60(br，s，1H)；1.90(m，2H)；1.78(m，2H)；1.38-1.43(m，2H)；0.92(t，3H)。
实施例1 d1-NBP(Ia-1)的制备
Figure BSA0000144843280000061
参照参考实施例1.3的方法，将i用NaBD4(氘丰度：98％)还原，制得Ia-1。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.88(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.52(tt，1H)；7.43(qd，1H)；1.98(t，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例2 d2-NBP(Ia-2)的制备
Figure BSA0000144843280000062
实施例2.1 d2-对邻戊酰基苯甲酸(d2-i)的制备
取D2O(丰度99.5％)5ml，加无水碳酸钾至pH 10，然后加入5ml CH3OD(丰度99.5％)；滴加0.8gi溶于5ml CH3OD(丰度99.5％)的溶液，室温搅拌12小时；减压蒸干，加入D2O(丰度99.5％)5ml，用无水碳酸钾调节pH 10，然后加入5ml CH3OD(丰度99.5％)，室温搅拌12小时；减压蒸干，得到d2-i的粗品。
实施例2.2 d2-NBP(Ia-2)的制备
d2-i的粗品中，加入D2O(丰度99.5％)10ml，加入0.5g氢氧化钠，室温搅拌，然后冷却至-0℃；缓慢加入0.13g硼氢化钠，加完后继续搅拌1h，冰浴下向反应液中滴加6M盐酸至pH中性；将水相用20mL甲基叔丁基醚萃取3次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥，回收溶剂后将残留物用硅胶柱层析分离，用石油醚∶丙酮(30∶1)洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得Ia-20.33g。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)；5.47(s，1H)；1.80(t，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例3 d3-NBP(Ia-3)的制备
Figure BSA0000144843280000071
参照实施例2.2的方法，将d2-i用NaBD4还原，制得Ia-3。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)；1.80(t，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例4 d5-NBP(Ia-4)的制备
Figure BSA0000144843280000081
参照参考实施例1.2的方法，用d4-邻苯二甲酸酐(氘丰度：98％)代替邻苯二甲酸酐，与溴代正丁烷的格氏试剂反应，制得d4-i；参照参考实施例1.3的方法，将d4-i用NaBH4还原，制得Ia-4。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.47(dd，1H)；1.98(m，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例5 d6-NBP(Ia-5)的制备
Figure BSA0000144843280000082
参照参考实施例1.3的方法，将d4-i用NaBD4还原，制得Ia-5。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.98(t，2H)；1.80(m，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例6 d7-NBP(Ia-6)的制备
Figure BSA0000144843280000091
参照实施例2.1的方法，将d4-i与D2O进行氘交换反应，制得d7-i；参照实施例2.2的方法，将d7-i用NaBH4还原，制得Ia-6。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：5.47(s，1H)；1.80(t，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例7 d8-NBP(Ia-7)的制备
Figure BSA0000144843280000092
参照实施例2.2的方法，将d7-i用NaBD4还原，制得Ia-7。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：1.80(t，2H)；1.41(m，2H)；0.90(t，3H)。
实施例8 d9-NBP(Ia-8)的制备
Figure BSA0000144843280000093
参照参考实施例1.1的方法，用d9-溴代正丁烷(氘丰度：98％)制备格氏试剂BrMgCD2CD2CD2CD3；参照参考实施例1.2的方法，将邻苯二甲酸酐与BrMgCD2CD2CD2CD3反应，制得d9-i；参照参考实施例1.3的方法，将d9-i用NaBH4还原，制得Ia-8。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)；5.47(s，1H)。
实施例9 d10-NBP(Ia-9)的制备
Figure BSA0000144843280000101
参照参考实施例1.3的方法，将d9-i用NaBD4还原，制得Ia-9。核磁共振氢谱：1H-NMR(400MHz，CDCl3)：7.89(d，1H)；7.67(dt，1H)；7.53(tt，1H)；7.45(qd，1H)。
实施例10 d1-HOBBA(Ib-1)的制备
Figure BSA0000144843280000102
参照参考实施例2的方法，将Ia-1用KOH水解，制得Ib-1。
实施例11 d2-HOBBA(Ib-2)的制备
Figure BSA0000144843280000111
参照参考实施例2的方法，将Ia-2用KOH水解，制得Ib-2。
实施例12 d3-HOBBA(Ib-3)的制备
Figure BSA0000144843280000112
参照参考实施例2的方法，将Ia-3用KOH水解，制得Ib-3。
实施例13 d5-HOBBA(Ib-4)的制备
Figure BSA0000144843280000121
参照参考实施例2的方法，将Ia-4用KOH水解，制得Ib-4。
实施例14 d6-HOBBA(Ib-5)的制备
Figure BSA0000144843280000122
参照参考实施例2的方法，将Ia-5用KOH水解，制得Ib-5。
实施例15 d7-HOBBA(Ib-6)的制备
Figure BSA0000144843280000123
参照参考实施例2的方法，将Ia-6用KOH水解，制得Ib-6。
实施例16 d8-HOBBA(Ib-7)的制备
Figure BSA0000144843280000131
参照参考实施例2的方法，将Ia-7用KOH水解，制得Ib-7。
实施例17 d9-HOBBA(Ib-8)的制备
Figure BSA0000144843280000132
参照参考实施例2的方法，将Ia-8用KOH水解，制得Ib-8。
实施例18 d10-NBP(Ib-9)的制备
Figure BSA0000144843280000141
参照参考实施例2的方法，将Ia-9用KOH水解，制得Ib-9。
实施例19 目标化合物对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用的评价
雄性SD大鼠，随机分组，每组5只。将待测化合物配成羧甲基纤维素钠的悬浮液，灌胃给药，每12小时1次，连续3天.
末次给药30min后，参照文献(1、罗祖明，董佑忠，彭国光.脑血管疾病治疗学.第一版，北京：人民卫生出版社，1999，126-127；2、张均田.现代药理实验方法.第一版，北京：人民卫生出版社，1999，1241-1242)采用线栓法造成大鼠大脑中动脉阻断模型：大鼠ip水合氯醛350mg/kg麻醉，颈部正中切口，分离右侧颈总动脉、颈内动脉和颈外动脉，在距颈动脉分叉5mm处双线结扎颈外动脉，并结扎颈总动脉近心端。在靠近动脉分叉的颈总动脉壁上剪一小口，插入直径约为0.2mm的渔线(经硅酮处理)，经颈内动脉进入大脑中动脉起始部，插入线长约为17.5±0.5mm，同时有明显阻力感，以阻断大脑中动脉的血流，结扎颈内动脉及渔线。1h后，拔出渔线。假手术对照组除不插入渔线外，其他手术步骤同手术组。
术后24h，按Bederson的方法对动物的行为缺陷进行分级评分，标准如下：0级：未观察到大鼠神经症状；1级：提尾悬空时，动物的手术对侧前肢表现为腕肘屈曲，肩内旋，肘外展，紧贴胸壁；2级：将动物置于光滑平面上，推手术侧向对侧移动时，阻力降低；3级：动物自由行走时向手术对侧环转或转圈；4级：软瘫，肢体无自发活动。
动物评分后，腹主动脉取血，取大脑称重.将大脑平均分为5片，取第二脑片组织常规脱水，石蜡包埋制片，HE染色，光学显微镜下观察脑病理组织学变化；其余四片置入2％氯化三苯基四氮唑磷酸缓冲液中，37℃恒温水浴中孵育20min，取未红染部分为缺血区，将其用小刀剔出，称重；计算脑梗塞指数(脑梗塞指数＝脑梗塞重量/脑重量×100％).
结果分别见表1和表2：
表1 Ia类化合物对脑缺血再灌注损伤的保护作用
Figure BSA0000144843280000151
Figure BSA0000144843280000152
表2Ib类化合物对脑缺血再灌注损伤的保护作用
Figure BSA0000144843280000161
Figure BSA0000144843280000162
实施例20 亚急性毒性及代谢酶诱导作用的评价
雄性SD大鼠(220-240g)，随机分组，5只/组；将待测化合物用0.5％羧甲基纤维素钠配制成300mg/kg的浓度，灌胃给药，每天1次，连续给药14天。末次给药后，禁食不禁水12小时，麻醉，腹主动脉取血，制备血清，供血液生化指标和免疫学指标测定；制备EDTA抗凝血，供一般血常规测定。
14项血液学指标及15项血浆生化指标检测结果表明，NBP组动物血浆ALT、AST显著升高，Ia-1、Ia-8、Ia-9、Ib-1、Ib-8、Ib-9组动物血浆ALT、AST与对照组无显著差异，见表3。各组动物其他各项指标均在正常范围。
表3目标化合物连续给药对转氨酶的影响
Figure BSA0000144843280000171

Claims (4)

1.化合物,及其S-异构体及R-异构体，选自如下结构：
Figure FDA0003679394190000011
2.含有权利要求1中所述的任一化合物作为活性成分、以及一种或多种药用载体或赋形剂的药物组合物。
3.权利要求1中所述的任一化合物，或其药物组合物,在制备治疗脑血管损伤的药物中的用途。
4.权利要求1中所述的任一化合物，或其药物组合物,在制备治疗急性缺血性脑卒中的药物中的用途。
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