JP3264750B2 - キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 - Google Patents

キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法

Info

Publication number
JP3264750B2
JP3264750B2 JP24199193A JP24199193A JP3264750B2 JP 3264750 B2 JP3264750 B2 JP 3264750B2 JP 24199193 A JP24199193 A JP 24199193A JP 24199193 A JP24199193 A JP 24199193A JP 3264750 B2 JP3264750 B2 JP 3264750B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
xanthone
methyl
compound
formula
cyclic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP24199193A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH072828A (ja
Inventor
ダ レ パオロ
ピィフェリ ジョルジオ
ヴァレンチ ピエロ
マランドリ−ノ サルヴァト−レ
Original Assignee
インデナ エッセ ピ ア
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by インデナ エッセ ピ ア filed Critical インデナ エッセ ピ ア
Publication of JPH072828A publication Critical patent/JPH072828A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3264750B2 publication Critical patent/JP3264750B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C07D311/86—Oxygen atoms, e.g. xanthones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なキサントン誘導
体、およびその製造法ならびに薬理学的使用方法に関す
る。特に、本発明は、骨吸収を抑制する活性を有する式
（Ｉ）で表される、３−位と６−位でジ置換されたキサ
ントン−９−オン誘導体に関する。
【０００２】
【化４】 ［式中、Ｒは、直鎖状、分枝状または環状のＣ3 −Ｃ8
アルキル基を表し、Ｒ1は、直鎖状、分枝状または環状
のＣ1 −Ｃ8 アルキル基またはＯＲ基を表す（但し、Ｒ
は、前記の通りである）］。
【０００３】
【従来の技術】科学文献に、製薬分野において著しく興
味のある合成キサントンのいくつかが報告されている。
【０００４】それらの中で最も良く知られた化合物とし
ては、中枢神経系の呼吸興奮薬としてのメピキサノック
ス（Ｍｅｐｉｘａｎｏｘ）（Ｐ．Ｄａ 外，“Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．”，１３，５２７，１９７０）、抗腫瘍
活性を有するキサントン−４−酢酸（Ｇ．Ｗ．Ｒａｗｃ
ａｓｔｌｅ 外，“Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．”，３４，
２８６４，１９９１）や抗アレルギー剤として開発され
た一連のキサントン−２−カルボン酸（ＡＨ７７２５，
Ｘａｎｏｘｉｃ Ａｃｉｄ，Ｓｕｄｅｘａｎｏｘ）
（“Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ”，１，
３１３，１９７６，ｉｂｉｄ．，１，４３，１９７６，
ｉｂｉｄ．，４，７３６，１９７９）が挙げられる。天
然物を原料とするキサントン誘導体のいくつかは、モノ
アミノオキシダーゼ抑制、消炎活性や抗菌活性のような
異なった薬理学的性質を示す（Ｋ．Ｈｏｓｔｅｔｔｍａ
ｎｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｌａｎｔ
Ｂｉｏｃｈ．”，１，４９３，１９８９）。
【０００５】
【発明が解決しようとする問題点およびその手段】驚き
べきことに、式（Ｉ）のキサントンが、骨吸収を抑制す
る活性を有することが判り、そのために、これを抗骨粗
しょう症剤として使用することが予見できる。
【０００６】下記の反応式に従い、３、６−ジヒドロキ
シキサントン（II）を適当なアルキル化剤を用いてアル
キル化することにより、Ｒ1 がアルコキシである本発明
のキサントンを調製した。
【０００７】
【化５】 原料化合物の３、６−ジヒドロキシサントン（II）は、
Ｐ．Ｋ．Ｇｒｏｖｅｒ外の方法（“Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．”，３９８２，１９５５）に従って調製することが
できる。
【０００８】通常のエステル化法に従って、アルキル化
剤としてハロゲン化アルキル（実施例１ａ、１ｂ）また
は硫酸アルキル（実施例１ｃ）を用い、塩基の存在下、
例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、アセトン又はメチルエチルケトンなどのよう
な極性溶媒中、アルキル化剤の反応性によって変化する
温度で、３、６−ジヒドロキシキサントン（II）をＯ−
アルキル化する。アルキル化物を反応混合物から回収
し、適当な溶媒を用いて結晶化することにより精製す
る。
【０００９】反応を相間移動触媒の存在下に行うことに
よって、アルキル化反応を促進することができる。例え
ば、式（Ｉ）（Ｒ＝イソプロピル，Ｒ1 ＝Ｏ−イソプロ
ピル）の合成を、過剰量のイソプロピルブロマイドと水
酸化ナトリウムの存在下、トルエンと水よりなる２相系
中で、Ｎ−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリド
のような第４級アンモニウム塩を用いて行った。
【００１０】混合物を撹拌しながら５時間還流し、室温
まで冷却し、反応物を真空蒸留しそして次に結晶化する
ことにより有機相から回収する（実施例１ａ）。僅か１
モルのハロゲン化物Ｒ−Ｘを用いるだけで、反応混合物
からモノエステルを回収することができ（実施例２
ａ）、これをさらにアルキル化することによって、対称
の３、６−ジアルコキシ化合物（Ｉ）を与え、また別の
アルキル化剤（Ｒ′−Ｘ）を用いることによって、非対
称の化合物を与える（実施例２ｂ）。
【００１１】下記の反応式に従い、高沸点非極性溶媒
中、銅粉、炭酸カリウム、沃化銅（Ｉ）の存在下、３−
アルキルフェノール（Ｒ1 ＝Ｃ1 −Ｃ8 アルキル）を用
いて、２、４−ジハロ安息香酸（IV）（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｃ
ｌ，Ｂｒ，Ｉ）を求核置換することによって、Ｒ1 が、
Ｃ1 −Ｃ8 アルキル基である式（Ｉ）の化合物の調製を
行う。かくして、ジフェニルエーテル（Ｖ）を得（実施
例３ａ、４ａ）、ついで、脱水剤の存在下、高温で環化
する。
【００１２】
【化６】 かくして得た３−ハロゲン−６−アルキルキサントン
（VI）（実施例３ｂ、４ｂ）を、最後に、アルコキドＲ
Ｏ- を用いてもう第２の求核置換することによって、Ｒ
1 が上述したようなアルキル基である式（Ｉ）の化合物
を得る（実施例３ｃ、３ｄ、４ｃ）。好ましくは、アル
コール媒体またはアルコール−ジオキサン中、場合によ
っては相間移動触媒の存在下、化合物（VI）をナトリウ
ムアルコラートまたはカリウムアルコラートといっしょ
に７０〜１５０℃の範囲の温度に加熱することにより反
応を行う。
【００１３】新規のキサントンの活性を、ｉｎ ｖｉｔ
ｒｏとｉｎ ｖｉｖｏで評価した。骨吸収についての効
果は、Ｚａｍｂｏｌｉｎ−Ｚａｌｌｏｎｅ 外，“Ａｎ
ａｔｏｍｙ Ｅｍｂｒｉｏｌｏｇｙ”，１６５，４０
５，１９８２に従って、ｉｎｖｉｔｒｏで調べた。７日
間低カルシウム食餌を与えためんどりの脛骨と大腿骨よ
り採取した髄骨を、ＭＥＭ緩衝液で洗浄し、Ｊｏｋｌｉ
ｋに従って４℃で改良し、１１２ミクロンの孔径を持つ
ナイロンフィルターでろ過した。得られた細胞懸濁液
を、１８００ｒｐｍで５分間遠心分離℃した。上澄み液
を取り除き、ペレットを０．２％ＮａＣｌ溶液で３０秒
間処理して赤血球の大部分を除去した。１．６％ＮａＣ
ｌで生理的浸透による吸収を行った後、試料を１８００
ｒｐｍで５分間遠心分離した。得られたペレットを再び
培地に懸濁し、破骨細胞に富んだ細胞懸濁液を得るよう
に、Ｊｏｋｌｉｋ ＭＥＭ中、４５分間、７５％ウシ胎
児血清上に層状に重ねた。その後、繊維芽細胞を、１１
２ミクロンのナイロンフィルターで２回ろ過した。
【００１４】このようにして得た細胞を、シトシン−１
−Ｄ−β−アラビノフラノシド３μｇ／ｍｌの存在下、
ヌクレオチドを含まない培地中で培養し、増殖細胞の有
糸分裂をブロックした。培地は、ストレプトマイシン１
００μｇ／ｍｌ、ペニシリン１００Ｕ．Ｉ．／ｍｌおよ
び１０％のウシ胎児血清を含んでいた。培養物を、５％
ＣＯ2 で飽和された湿った雰囲気中、３７℃にて培養
し、２４時間後と４８時間後に洗浄して、非対着骨髄細
胞を除去した。
【００１５】骨吸収を、リチウム化プロリンによってｉ
ｎ ｖｉｖｏで予め標識したラットの骨粒の存在下に培
養した、前記のように調製した破骨細胞培養物を用いて
評価した。吸収過程中、コラーゲンは、培地に放出され
たリチウム化プロリンを含有するフラグメントに分解
し、吸収は、処理後２４時間ならびに４８時間経過後、
培地に存在する放射能を測定することにより計算した。
【００１６】各実験と同時に、培地に標識した骨片のみ
を含み、細胞を含まない試料も調製し、骨からの放射能
の固有放出を測定した。この値は、バックグランドとし
て対応する実験値から減じた。
【００１７】実験に供した化合物を、ＤＭＳＯに溶解し
た濃度が１０および２５μｇ／ｍｌなるように培地に加
えた。一例として、化合物（Ｉ）（Ｒ＝インプロピル，
Ｒ1＝Ｏ−イソプロピル）の破骨細胞の骨吸収における
抑制効果を、表１に報告する。
【００１８】
【表１】 濃度が１０ならびに２５μｇ／ｍｌの時、化合物は、投
与量依存の活性を示した。特に、骨吸収抑制は、化合物
を投与しないものに比較して、２４時間後および４８時
間後の何れにも６０％以上高かった。
【００１９】趣旨について、Ｓｔｕｄｅｎｔ試験によっ
て、溶媒のみで処理したグループ（コントロール）と対
比して評価した。
【００２０】ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、Ｌｏｚｕｐｏｎ
ｅ 外，“Ｂｏｎｅ”，９，２１５，１９８８に開示さ
れた方法を僅かに変更した方法に従い、低カルシウムの
食餌を与えた乳児のラットを用いて、化合物（Ｉ）（Ｒ
＝イソプロピル，Ｒ1 ＝Ｏ−イソプロピル）の抗骨粗し
ょう症活性を経口投与により評価した。雌のウィスター
（Ｗｉｓｔｅｒ）ラットを、自然出産された。
【００２１】子供をプールし、計量し、体重と数で類似
した一群を得るように再び分配した。
【００２２】授乳期の母親には、低カルシウムの食餌
（Ａｌｔｒｏｍｉｎ ＤＰ １０３１）を与え、２ケの
グループに分けた。
【００２３】１方のグループは、０．５％メトセル（Ｍ
ｅｔｈｏｃｅｌ）に懸濁した化合物（Ｉ）（Ｒ＝イソプ
ロピル，Ｒ1 ＝Ｏ−イソプロピル）を投与量２５０ｍｇ
／ｋｇで経口的に処理し、別のグループは、ビヒクルの
みで処理した（コントロールグループ）。授乳を開始し
てから１０日経過後、供試動物を犠牲にした。
【００２４】各供試動物から大腿骨を取り出し、固定
し、メタクリレートに封入し、横方向に切断した。遠位
メタフィシス（ｍｅｔｈａｐｈｙｓｉｓ）でとった２ケ
の部位と中間メタフィシスでとった１ケの部位を、コン
パクタ（ｃｏｍｐａｃｔａ）の厚みを測定するようにマ
イクロラジオグラフにかけた。
【００２５】結果を、表２に報告する。
【００２６】
【表２】 試験された化合物は顕著な抗骨粗しょう症活性を示し、
コントロールグループに比較して、厚みは、骨幹とメタ
フィシスの何れも２９％高い。
【００２７】化合物（Ｉ）（Ｒ＝イソプロピル，Ｒ1 ＝
Ｏ−イソプロピル）の急性毒性を、ラットを用いて経口
投与ならびに腹腔内投与後、評価した。
【００２８】各グループに、雌雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄ
ａｗｌｅｙラット（５Ｍ＋５Ｆ）を用いた。処理後、供
試動物を１４日間観察し、プロビット法（Ｄ．Ｊ．Ｆｉ
ｎｎｅｙ，“Ｐｒｏｂｉｔ Ａｎａｌｙｓｉｓ”，Ｃａ
ｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，
３a Ｅｄ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９７１）に従って
ＬＤ50を計算した。化合物は、経口投与後はＬＤ50＞４
０００ｍｇ／ｋｇ（ＬＤ0 ）、腹腔内投与後はＬＤ50＞
１０００ｍｇ／ｋｇ（ＬＤ20）である。
【００２９】顕著な骨吸収抑制活性と低急性毒性は、本
発明化合物を人間の抗骨粗しょう症剤として特に適切な
ものとする。
【００３０】
【実施例】
実施例１ （ａ）３、６−ジ（イソプロポキシ）キサントン（Ｉ）
（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝Ｏ−ｉ−プロピル）：３、
６−ジヒドロキシキサントン（II）２７．５ｇ（０．１
２１モル）、イソプロピルブロマイド５４．６ｍｌ
（０．５４６モル）とＮ−ベンジルトリエチルアンモニ
ウム・クロリド２７．５ｇをトルエン１リットルに溶解
したものと、５０％水酸化ナトリウム水溶液５８０ｍｌ
を混合し、撹拌しながら５時間還流した。
【００３１】反応物を、室温まで冷却し、有機相を分離
し、中性になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
した後、蒸留した。
【００３２】残留物を、リグロインを用いて結晶化し、
ｍ．ｐ．１３５℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ３１２）の（Ｉ）（Ｒ
＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝Ｏ−ｉ−プロピル）３１ｇ（８
４％）を得た。
【００３３】（ｂ）３、６−ジ（シクロペンチルオキ
シ）キサントン（Ｉ）（Ｒ＝Ｃ5 Ｈ9，Ｒ1 ＝ＯＣ5 Ｈ
9 ）：ジヒドロキシキサントン（II）１．２ｇ（０．０
０５モル）、無水炭酸カリウム２ｇとシクロペンチルブ
ロマイド２ｍｌ（０．０１９モル）をジメチルホルムア
ミド６０ｍｌに溶解したものを、撹拌しながら１４時間
還流した。
【００３４】ジメチルホルムアミドを留去し、残留物を
水と塩化メチレンに溶解し、分離後、水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥した後、蒸留した。残留物を、リグロ
インを用いて結晶化し、ｍ．ｐ．１４５℃（Ｍ+ ，ｍ／
ｚ ３６４）の（Ｉ）（Ｒ＝Ｃ5 Ｈ9 ，Ｒ1 ＝ＯＣ5 Ｈ
9 ）１．２ｇ（６３％）を得た。
【００３５】（ｃ）３、６−ジ（ｎ−ブトキシ）キサン
トン（Ｉ）（Ｒ＝ｎ−ブチル，Ｒ1＝ｎ−ブチル）：無
水炭酸カリウム５００ｍｇと硫酸ジ−ｎ−ブチル５５０
ｍｇ（２．６ミリモル）を、ジヒドロキシキサントン
（II）３００ｍｇ（１．３ミリモル）をジメチルホルム
アミド２０ｍｌに溶解した溶液に加え、混合物を撹拌し
ながら７時間還流した。
【００３６】反応物を水に注下し、ろ過し、洗浄した
後、乾燥した。リグロインを用いて結晶化した後、ｍ．
ｐ．８４−８６℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ３４０）の（Ｉ）
（Ｒ＝ｎ−ブチル，Ｒ1 ＝ｎ−ブチル）２００ｍｇ（４
５％）を得た。
【００３７】実施例２ （ａ）３−イソプロポキシ−６−ヒドロキシキサントン
（III)（Ｒ＝ｉ−プロピル）：ジヒドロキシキサントン
（II）１ｇ（０．００５モル）を、トルエン５０ｍｌに
懸濁し、Ｎ−ベンジルトリエチルアンモニウム・クロリ
ド１ｇとイソプロピルブロマイド０．５ｍｌ（０．００
５ミリモル）を加え、その後、５０％ＮａＯＨ２５ｍｌ
を加えた。混合物を撹拌しながら６時間還流し、相分離
を行った。蒸留後、トルエン相から３、６−ジイソプロ
ポキシキサントン０．２８ｇを得た。水相を酸性とし、
固体をろ過、乾燥した。トルエンを用いて再結晶して、
ｍ．ｐ．２６８−２８１℃（（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２７０）
の生成物（III)（Ｒ＝ｉ−プロピル）０．２６ｇを得
た。
【００３８】（ｂ）３−イソプロポキシ−６−ｎ−プロ
ポキシ−キサントン（Ｉ）（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝
Ｏ−プロピル）：前述の化合物（III)（Ｒ＝ｉ−プロピ
ル）０．１６ｇ、無水Ｋ2 ＣＯ3 ０．２ｇとヨードプロ
パン０．１ｍｌをアセトン２０ｍｌに溶解したものを、
撹拌しながら９時間還流した。
【００３９】反応物を、高温でろ過し、アセトンで洗浄
した後、蒸留した。残留物をリグロインを用いて結晶化
した後、ｍ．ｐ．７８−８０℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ３１
２）の生成物１００ｍｇを得た。
【００４０】実施例３ （ａ）２−（３−メチルフェノキシ）−４−フルオロ安
息香酸（Ｖ）（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｒ1 ＝メチル）：２−ヨー
ド−４−フルオロ安息香酸（IV）（Ｈａｌ（２）＝Ｉ，
Ｈａｌ（４）＝Ｆ）３．８ｇ（０．０１４モル）、ｍ−
クレゾール１．５ｍｌ（０．０１４モル）、無水Ｋ2 Ｃ
Ｏ3 ３．５ｇ、銅粉０．５ｇとＣｕＩ０．５ｇとの混合
物をニトロベンゼン４０ｍｌに溶解したものを、撹拌
下、８時間、１７０−１８０℃に加熱した。ニトロベン
ゼンを水蒸気蒸留し、混合物をろ過し、希ＨＣｌを用い
て酸性にした。
【００４１】ろ過、水洗浄後、残留物を水性重炭酸物に
溶解し、希ＨＣｌを用いて再度酸性にした。生成物をろ
過し、洗浄した後、乾燥して、ｍ．ｐ．１１０−１１２
℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２４６）の化合物（Ｖ）１．８ｇを
得た。
【００４２】（ｂ）３−メチル−６−フルオロキサント
ン（VI）（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｒ1 ＝メチル）：８５％リン酸
２０ｍｌに、リン酸無水物２０ｇと前述の化合物（Ｖ）
（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｒ1 ＝メチル）１．８ｇを順次加え、混
合物を撹拌下、５時間、１２０℃に加熱した。
【００４３】その後、反応混合物を氷に注下し、ろ過
し、水で洗浄した後、乾燥して１−メチル−６−フルオ
ロキサントンと３−メチル−６−フルオロオキサントン
の混合物約２ｇを得、次いで、シリカゲルクロマトグラ
フィにかけた。
【００４４】かくして、不純物−１−メチル−６−フル
オロキサントン６．８ｇと、ｍ．ｐ．１６１−１６２℃
（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２２８）の３−メチル−６−フルオロ
キサントン（VI）（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｒ1 ＝メチル）０．７
ｇを回収した。
【００４５】（ｃ）３−メチル−６−シクロペンチルオ
キシ−キサントン（Ｉ）（Ｒ＝Ｃ5Ｈ9 ，Ｒ1 ＝メチ
ル）：金属ナトリウム１ｇをシクロペンタノール３０ｍ
ｌに溶解した溶液を調製した。別に、前述の３−メチル
−６−フルオロキサントン（VI）（Ｈａｌ＝Ｆ，Ｒ1＝
メチル）１ｇをジオキサン３０ｍｌに溶解した。２ケの
溶液を混合し、１００時間還流した。反応物を蒸留し、
残留物を希ＨＣｌに溶解し、１時間撹拌した。塩化メチ
レンで抽出した後、混合物を順次希ＨＣｌと水で洗浄
し、硫酸ナトリウムを用いて乾燥した後、蒸留した。残
留物を、溶出溶媒とし石油エーテルと酢酸エチル混合溶
媒（９：１）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにか
け、リグロシンを用いて結晶化して、ｍ．ｐ．１０５−
１０６℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２９４）の化合物（Ｉ）（Ｒ
＝Ｃ5 Ｈ9 ，Ｒ1 ＝メチル）０．２２ｇを得た。
【００４６】（ｄ）３−メチル−６−イソプロポキシ−
キサントン（Ｉ）（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝メチ
ル）：３−メチル−６−フルオロキサントン（VI）（Ｈ
ａｌ＝Ｆ，Ｒ1 ＝メチル）３３０ｍｇ（１．４５ミリモ
ル）をイソプロパノール１０ｍｌに溶解した溶液を、Ｋ
ＯＨ７４０ｍｇをイソプロパノール１０ｍｌに溶解した
溶液に加えた。その後、テトラブチルアンモニウム・ブ
ロマイド４．２ｇを加え、混合物を撹拌下、６時間、７
５℃に加熱した。イソプロパノールを留去し、残留物
を、希ＨＣｌに溶解し、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機
相を蒸留し、順次希ＨＣｌと水で洗浄し、乾燥した後、
蒸留した。残留物を、溶出溶媒としてトリエンを用いて
シリカゲルクロマトグラフィにかけた。
【００４７】リグロインを用いて結晶して得た単離生成
物より、ｍ．ｐ．９４−９６℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２６
８）の化合物（Ｉ）（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝メチ
ル）１００ｍｇ（２６％）を得た。
【００４８】実施例４ （ａ）２−（３−メチルフェノキシ）−４−クロロ安息
香酸（Ｖ）（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチル）：２、４−
ジクロロ安息香酸（VI）（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチ
ル）５７．３ｇ（０．３モル）、ｍ−クレゾール３２．
４ｇ（０．３モル）、無水炭酸カリウム１００ｇ、銅粉
２ｇとＣｕＩ２ｇとの混合物をニトロベンゼン５００ｍ
ｌに溶解したものを、撹拌下、６時間、１７０−１８０
℃に加熱した。ニイロベンゼンを水蒸気蒸留し、ろ過
し、希ＨＣｌを用いて酸性にした。混合物をろ過し、洗
浄し、乾燥し、熱リグロインで抽出し、それから生成物
を結晶化した。かくして、ｍ．ｐ．１５３−１５５℃
（Ｍ+ ，ｍ／ｚ ２６２）の化合物（Ｖ）（Ｒ1 ＝メチ
ル，Ｈａｌ＝Ｃｌ）５２ｇ（収率６６％）を得た。
【００４９】（ｂ）３−メチル−６−クロロキサントン
（VI）（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチル）：８５％リン酸
５００ｍｌに、順次無水リン酸５００ｇと前述の生成物
（Ｖ）（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチル）５０ｇを加え、
混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応物を氷に注下
し、ろ過し、水で洗浄した後、乾燥した。かくして、１
−メチル−６−クロロキサントンと３−メチル−６−ク
ロロキサントンの混合物約４０ｇを得た。
【００５０】前述の混合物２０ｇを、シリカゲルカラム
クロマトグラフィにかけた。最初に、不純物１−メチル
−６−クロロキサントン７ｇ（ｍ．ｐ．１１１−１１３
℃）を単離し、次いで、ｍ．ｐ．１４４−１４７℃（Ｍ
+ ，ｍ／ｚ ２４４）の３−メチル−６−クロロキサン
トン（VI）（Ｈａｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチル）７．５ｇを
単離した。
【００５１】（ｃ）３−メチル−６−イソプロポキシ−
キサントン（Ｉ）（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝メチ
ル）：３−メチル−６−クロロキサントン（VI）（Ｈａ
ｌ＝Ｃｌ，Ｒ1 ＝メチル）３５０ｍｇ（１．４３ミリモ
ル）をイソプロパノール１０ｍｌに溶解した溶液を、Ｋ
ＯＨ７４０ｍｇをイソプロパノール１０ｍｌに溶解した
溶液に加えた。
【００５２】その後、テトラブチルアンモニウム・ブロ
マイド４．２ｇを加え、次いで、混合物を７５℃で６時
間撹拌した。溶媒を留去し、残留物を、希ＨＣｌに溶解
した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出した。有機相を蒸留し、順
次希ＨＣｌと水で洗浄し、乾燥した後、蒸留した。残留
物を、溶出溶媒としてトルエンを用いてシリカゲルクロ
マトグラフィにかけた。単離した生成物を、リグロイン
から結晶化し、ｍ．ｐ．９４−９６℃（Ｍ+ ，ｍ／ｚ
２６８）の化合物（Ｉ）（Ｒ＝ｉ−プロピル，Ｒ1 ＝メ
チル）８０ｍｇ（２１％）を得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サルヴァト−レ マランドリ−ノ イタリア国 ミラノ ヴィア リパモン ティ 99 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 311/86 A61K 31/352 A61P 3/00 A61P 19/10 A61P 43/00 111 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 骨吸収を抑制する活性を有する式（Ｉ）
    で表される３、６−ジ置換キサントン−９−オン誘導
    体： 【化１】 ［式中、Ｒは、直鎖状、分枝状または環状のＣ3 −Ｃ8
    アルキル基を表し、Ｒ1は、直鎖状、分枝状または環状
    のＣ1 −Ｃ8 アルキル基またはＯＲ基を表す（但し、Ｒ
    は、前記の通りである）］。
  2. 【請求項２】 ３、６−ジ（イソプロポキシ）キサント
    ン、３、６−ジ（ｎ−ブトキシ）キサントン、３、６−
    ジ（シクロペンチルオキシ）キサントン、３−イソプロ
    ポキシ−６−ｎ−プロポキシ−キサントン、３−メチル
    −６−イソプロポキシ−キサントンおよび３−メチル−
    ６−シクロペンチルオキシ−キサントンから選ばれた請
    求項１に記載された化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 がＯＲ基を表す、請求項１に記載さ
    れた式（Ｉ）の化合物の製造法において、下記反応式に
    従い、塩基の存在下、３、６−ジヒドロキシ−キサント
    ン（II) を過剰量の同一のアルキル化剤Ｒ−Ｘ、または
    後続する相において、２種類の異なったアルキル化剤Ｒ
    −ＸとＲ′−Ｘを用いてアルキル化することを特徴とす
    る方法： 【化２】 （式中、ＲおよびＲ′は、直鎖状、分枝状または環状の
    Ｃ3 −Ｃ8 アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子、又
    は残基ＲＯＳＯ3 - またはＲ′ＯＳＯ3 - を表す）。
  4. 【請求項４】 反応が、極性溶媒中で行われることを特
    徴とする、請求項３に記載された方法。
  5. 【請求項５】 溶媒が、Ｎ，Ｎ′−ジメチルホルムアミ
    ド、ジメチルスルホキシド、アセトンおよびメチルエチ
    ルケトンから選ばれる、請求項４に記載された方法。
  6. 【請求項６】 反応が、水と水不混和性溶媒からなる２
    相系中、相間移動触媒の存在下に行われることを特徴と
    する、請求項５に記載された方法。
  7. 【請求項７】 Ｒ1 が、直鎖状、分枝状または環状のＣ
    1 −Ｃ8 アルキル基を表す、請求項１に記載された式
    （Ｉ）の化合物の製造法において、下記反応式で表され
    る方法により調製された式（VI）で表される３−ハロゲ
    ン−６−アルキル−キサントンとアルコキシドＲＯ- を
    反応させることを特徴とする方法。 【化３】 （式中、Ｈａｌは、Ｆ，Ｃｌ，ＢｒまたはＩを表し、Ｒ
    1 は、直鎖状、分枝状または環状のＣ1 −Ｃ8 アルキル
    基を表し、そしてＲは、前記の通りである。）。
  8. 【請求項８】 アルコキシドＲＯ- と３−ハロゲン−６
    −アルキル−キサントン（VI）との反応が、７０〜１５
    ０℃の範囲の温度で場合によっては相間移動触媒の存在
    下に行われる請求項７に記載された方法。
  9. 【請求項９】 請求項１又は２に記載された化合物を有
    効成分として含有する製薬組成物。
  10. 【請求項１０】 抗骨粗しょう症活性を有する医薬の調
    製に請求項１又は２に記載された化合物を使用する方
    法。
JP24199193A 1992-09-07 1993-09-02 キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法 Expired - Fee Related JP3264750B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT92A002071 1992-09-07
ITMI922071A IT1261662B (it) 1992-09-07 1992-09-07 Derivati xantonici, loro preparazione ed attivita'

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH072828A JPH072828A (ja) 1995-01-06
JP3264750B2 true JP3264750B2 (ja) 2002-03-11

Family

ID=11363916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP24199193A Expired - Fee Related JP3264750B2 (ja) 1992-09-07 1993-09-02 キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0586960B1 (ja)
JP (1) JP3264750B2 (ja)
KR (1) KR100279179B1 (ja)
AT (1) ATE133948T1 (ja)
DE (1) DE69301514T2 (ja)
DK (1) DK0586960T3 (ja)
ES (1) ES2084426T3 (ja)
GR (1) GR3019373T3 (ja)
HK (1) HK1007141A1 (ja)
IT (1) IT1261662B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101665940B1 (ko) 2016-07-08 2016-10-24 주식회사 세계로 자석을 이용한 연결부재 및 이를 포함하는 파티션

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597420A (en) * 1969-02-17 1971-08-03 Sterling Drug Inc Tertiary-amino-lower-alkoxy-9-benzylidene-xanthenes and thioxanthenes
NZ204003A (en) * 1982-04-27 1986-05-09 Wellcome Found Substituted xanthenes and xanthones and pharmaceutical compositions
US4661607A (en) * 1984-09-21 1987-04-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Furoxanthone derivatives useful as diuretics

Also Published As

Publication number Publication date
KR940007018A (ko) 1994-04-26
HK1007141A1 (en) 1999-04-01
GR3019373T3 (en) 1996-06-30
DE69301514T2 (de) 1996-08-01
ITMI922071A1 (it) 1994-03-08
IT1261662B (it) 1996-05-28
KR100279179B1 (ko) 2001-02-01
DE69301514D1 (de) 1996-03-21
DK0586960T3 (da) 1996-07-01
ES2084426T3 (es) 1996-05-01
EP0586960B1 (en) 1996-02-07
JPH072828A (ja) 1995-01-06
ITMI922071A0 (it) 1992-09-07
EP0586960A1 (en) 1994-03-16
ATE133948T1 (de) 1996-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82189C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en stabil modifikation av torasemid.
JPS6323847A (ja) 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸
CN108947946B (zh) 抗脑损伤氘代化合物及其医药用途
WO2000062782A1 (en) Novel synthesis and crystallization of piperazine ring-containing compounds
JP3264750B2 (ja) キサントン誘導体、およびその製造法ならびに使用法
US6512005B2 (en) Process for synthesis of pure warfarin acid, warfarin alkali metal salts and corresponding clathrates
US4939164A (en) Strontium salt
US4865765A (en) Ursodeoxycholic acid derivatives and their inorganic and organic salts having therapeutic activity, and process for preparing the same
EP0035868A1 (en) Bicyclic compounds, their production and use
JPH0696556B2 (ja) ２−キノロン誘導体
US5516794A (en) Xanthone derivatives, their preparation and use
JPH04316557A (ja) ６−アリール環状アントラニル酸誘導体
EP0470086B1 (en) Process for the purification of hemin, a novel hemin derivative and a process for its preparation
EP0101951A1 (en) 1,3-Dioxolo(4,5-g)quinolines and preparation thereof
US5753695A (en) Flavilium compounds and method of using
JPH09188665A (ja) 新規置換ｎ−キノリルアントラニル酸誘導体及びその製造法
EP0015673B1 (en) 3-amino-4-homoisotwistane derivatives for use as antiviral agents, process for their preparation and compositions containing them
US5011974A (en) Process for the preparation of derivative of 2-diethylamino-1-methylethyl-1-hydroxy-(bicyclohexyl)-2-carboxylate
EP0016460B1 (en) Salicylamide esters having therapeutical activity, process for their preparation and related pharmaceutical composition
KR840000912B1 (ko) 2, 4-디아미노-5-설파모일 벤젠 설폰산의 제조방법
EP0119500B1 (en) Novel isoprenylic acid amide derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR820001124B1 (ko) N-알케닐 몰라노린 유도체의 제법
CN117624238A (zh) 一种唑来膦酸的杂质及其制备方法
US5001238A (en) Production of certain 2-phenylalkylthio-and 2-phenylalkylsulfinyl imidazo[4,]pyridines
US4156728A (en) 3-Substituted-2(1H)pyridone-6-carboxylic acids

Legal Events

Date Code Title Description
R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees