JPS6323847A - 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸 - Google Patents

置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸

Info

Publication number
JPS6323847A
JPS6323847A JP62175000A JP17500087A JPS6323847A JP S6323847 A JPS6323847 A JP S6323847A JP 62175000 A JP62175000 A JP 62175000A JP 17500087 A JP17500087 A JP 17500087A JP S6323847 A JPS6323847 A JP S6323847A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
general formula
formula
aryl
compound
tables
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP62175000A
Other languages
English (en)
Inventor
ウルリツヒ・ニーベーナー
フランツ−ペーター・ヘーバー
ボド・ユンゲ
エリーザベト・ペルツボルン
フリーデル・ゾイター
フオルカー−ベルント・フイードラー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG filed Critical Bayer AG
Publication of JPS6323847A publication Critical patent/JPS6323847A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/64—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/66—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by singly-bound oxygen atoms with singly-bound oxygen atoms and six-membered aromatic rings bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なア！　／−５，６，７，８−テトラヒド
ロす７ナルーオキシ酢酸、そのＳ！！遣方法並びに薬剤
として、珠に、抗血栓症、抗ｌｊ脈硬化、症及び抗虚血
剤としてのアミ／−５，６，７，８−テトラヒドロナフ
チル−オキシ酢酸の用途に関する。
血栓症及ゾ動脈硬化的血Ｗ変化は、なかでも、アラキド
ン酸の２種の代謝産物の相互作用によって、即ち、トロ
ンボキサンＡ　２（Ｔ　Ｘ　Ａ　２）及びプロスタサイ
クリン（Ｐ　Ｇ　Ｉ　ｄｌこよって抑制される。
ＴＸＡ２は血小板の凝集作用を有し、ＰＧｌ、は抗凝集
作用を有する。更に、ＴＸＡ、は血管収縮作用を有し、
そしてＰＣｌ、は血管拡張作用を有する。
多くの血栓塞栓症及び虚血疾患において、血小板の過凝
果力（ｈｙｐｅｒａＢｒｅ）（ａｂｉｌｉｔｙ）または
血小板消費増加により、トロンボキサン合成の増加をも
たらし、従ってＴＸＡ２及びＰＣｌ２の均衡が妨げられ
る。従って、血栓塞栓症及び虚血疾患の治療及び予ｖｉ
ｌ二刻して、トロンボキサン作用を抑制し、従って、Ｐ
Ｃｌ２の保、１Ｉｖｆ性を増加させることが望ましい。
驚くべきことに、あるアミノ−５、ｆ３．７．８−テト
ラヒドロナフチル−オキシ酢酸はトロンボキサンＡ２に
関して特異的及び効力のある拮抗作用を有することが見
出された。
トロンボキサン−拮抗及び血小板凝集−抑制する一般式
（Ｉ） ＩＩＲＩ Ｏ Ｒ’はＣ−ＲＪたは５ＯｉＲ”を表ワシ、ここに、 Ｒ３は７リール、置換された７リール、ヘテロアリール
、７ラルキルまたは基 ζ ＣＨ−７リールを表わし、 Ｒ４はアリールまたは置換されたアリールを表わし、そ
して Ｒ２はＯＨ１フルコキシ、フェノキシ、ベンズオキシま
たはＮＲ’Ｒ＠を表わし、ここに、 Ｒ５及びＲ１は同一もしくは相異なるものであり、各々
水素またはフルキルを表わすか、或いは 基Ｒ５またはＲ６の１つはベンノルを表わす、のアミノ
−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸
及び１価または２価のカチオンとのその生理学的に許容
し得る塩が見出された。
殊に興味ある一般式（Ｉ）の化合物 はＲ’がＣｏ−Ｒ’または５ｏ２Ｒ″を表わし、ここに Ｒｊはハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び炭素
原子１〜４個を有するアルキルよりなる群からの同一も
しくは相異なる置換基１，２または３個を随時もってい
てもよいフェニルまたはす７チルを表わすか、ピリジン
、キノリンまたは炭素原子７〜１２個を有するアラルキ
ルを表わし、該アラルキル基はフルキル部分がハロゲン
またはヒドロキシルで随時置換されていてもよく、そし
てアリール部分がハロゲンまたは炭素原子１〜４個を有
するアルキルで随時置換されていてもよく、或いは基Ｃ
ＨＯＨ−７リールを表わし、ここに、７リールはハロゲ
ン、シアノ、トリフルオロメチル及び炭素原子１〜４個
を有するフルキルよりなる群からの基１，２または３個
で随時置換されていてもよいフェニルまたはす７チルを
表わし、Ｒ４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル
及び炭素原子１〜４個を有するアルキルよりなる群から
の同一もしくは相異なる置換基１．２または３個を随時
もっていてもよいフェニルまたはす７チルを表わし、そ
して Ｒ２がヒドロキシル、フェノキン、ベンズオキシまたは
炭素原子１〜４個を有するアルコキンを表わすか、或い
は基ＮＲ’Ｒ＠を表わし、ここに、Ｒｓ及びＲ６は同一
もしくは相異なるものであり、各々水素または炭素原子
１〜４個を有するアルキルを表わすか、或いは 基Ｒ５またはＲ６の１つはベンノルを表わす、化合物及
び１価または２ｆｉのカチオンとのその生理学的に許容
し得る塩である。
ハロゲンの群の中でフッ素及び塩素が殊に重要である。
式（Ｉ）の新規なアミ／−５，６，７，８−テトラヒド
ロす７チルーオキシ酢酸はエナンチオマー及びエナンチ
オマーＮ並びに、更に基の１つに不斉炭素原子が存在す
る場合、ノアステレオマ−討の双方として存在すること
ができる。
光学的異性体を製造する好ましい方法は、光学的活性酸
によって式（Ｉｔ）のアミンのノアステレオマ−塩を製
造し、該ジアステレオマー塩を結晶化により−〔分離し
、続いてａｍ光学的活性アミンを単離するか、或いは（
＋）または（−）α−メチルペンシルアミンによる式（
Ｖ）のケトンの光学的活性イミンの製造を介し、イミン
−二重結合の水素化、そして更に水素化によってベンジ
ル部分を除去する方法である。
更に、アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル
−オキシ酢酸Ｉは一般式（ＩＩ）式中、Ｒ２は上記の意
味を有する、 のアミンをそれ自体公知の方法において一般式Ｒ３−Ｃ
ＯＯＩ−１、但し、Ｒ″は上記の意味を有する、のカル
ボン酸またはその活性化された誘導体、例えば酸塩化物
、無水物よｆこは活性化されたエステルと反応させるか
、或いは一般式Ｒ’ＳＯ，Ｈ１但し、Ｒ４は上記の意味
を有する、のスルホン酸またはその活性化された誘導体
、例えば酸塩化物または活性化されたエステルと反応さ
せる方法によって得られることが見出された。Ｒ２≠Ｏ
Ｈである場合には、反応に続いて加水分解し、遊離カル
ボン酸を生成させる。
更に、アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル
−オキシ酢酸誘導体Ｉは一般式（ＩＩＩ）式中、Ｒ１は
上記の意味を有する、 のフェノールを酸結合剤の存在下において一般式％式％
（） 式中、Ｘは離脱性基、例え＋ｒＣＩ、Ｂｒ、■、を表わ
し、そして Ｒ２は上記の意味を有する、 の酢酸誘導体と反応させる方法によって得られることが
見出された。
この変法は、Ｒ’ｆｔｒ硫黄原子をｔまぬ場合に、殊に
適当である。
Ｒ２≠○Ｉ（の場合には、反応に続いて加水分解し、ｉ
ｌ離カルボン酸を生成させる。
アミ７テトラリンーオキシ酢酸誘導体■は文献から公知
の方法と同様にして、対応するテトラロン■ １丁 式中、Ｒ７はケト基であり、そして Ｒ２は上記の意味を有する、 から還元的７ミ／化によって得られる［例えばジャーナ
ル・オブ・）・アメリカン・プミカル珍ソサエティ（Ｊ
、　Ａｓ＋、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　）、９３．２８
９７（Ｉ９７１）；ライラング−（Ｒｙｌａｎｄｅｒ）
、　［触媒的水素添加Ｊ（”ＣｎＬａ１ｙｔｉｃ　　）
−（ｙｄｒｏＨｅｎａｔｉｏｎ″）、２９１−３０３頁
、Ａ　ｃａｄｅｍｉｃ　　Ｐ　ｒｅｓｓ＋　Ｉ　ｎｃ、
　＋Ｎｅｗｚ　　Ｙｏｒｋ、１９６７；及１オーｆｆニ
ック・リアクションズ（Ｏｒ８．−Ｒｃｕｃｔｉｏｏｓ
）３＋１７４−２５５（Ｉ９４Ｅｌ）］。
テトラロン■は文献から公知の方法によって、対応する
ヒドロキシテトラリン■ 式中、Ｒ７は上記の意味を有する、 を一般式Ｘ−ＣＨ２−Ｃ０２Ｒ２（Ｉ’＋’）、但し、
Ｘ及びＲ２は上記の意味を有する、の酢酸誘導体でアル
斗ル化することによって得られる［例えばパタイ（Ｐａ
ｔａｉ）、［ヒドロキシル基の化学Ｊ（”ｒｂｅＣｂｅ
ｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｈｙｄｒｏｘｙｌ　Ｉ？
ｒｏｕｐ”）、第１．８．４５４−４８６頁、Ｉ　ｎｔ
ｅｒｓｃｉｃｎｃｅ　　Ｐ　ｕ旧１ｓｈｅｒｓ、　Ｎｅ
ｗ　Ｙｏｒｋ＋　　１９７１　；及びテトラヘドロン（
Ｔｅｔｒａｌ＋ｅｄｒｏｏ）＋３０＋１３７９（Ｉ９７
４）］。
ヒドロキシテトラロン■はある場合には文献から公知で
あり［例えばジャーナル・オプ・オーガニック・ケミス
トライ（Ｊ、Ｏｒｇ、　ＣＩ＋ｅｍ、　Ｌｌ　４＋３６
６頁（Ｉ９４９）］、そのあるものは文献から公知の方
法と同様１こして、公知の７１４シテトラロン■からエ
ーテル開裂によって９１造することができる［例えばＯ
ｒｇ、　Ｓ　ｙｎｔｌ＋ｅｓｅｓ１　第５１＠、１０９
％；ｌぴジャーナル・オプ・ザ・ケミカル・ソサエティ
（Ｊ　、　Ｃｈｅｌｈ、　　Ｓｏｃ、　）、　１８５５
　（Ｉ９４９）１゜ 同様に、アミノテ）ラリンーオキシ酢酸誘導体■はアセ
トアミド■ 式中、Ｒ２は上記の意味を有する、 を公知の方法において陵または塩基性加水分解に付す方
法によって得ることができる６■は■→■に対してすで
に述べた方法と同様にして、フェノール■ ＋１Ｕ のＯＨ基を酢酸誘導体■でフルキル化して得ることがで
きる。アセチル化された７ミノーヒドロキシテトラリン
■は対応するアミノヒドロキシテトラリン■ １１υ またはｗｃ磯酸によるその塩から、一般に公知の方法に
よって該アミ７及びヒドロキシル官能基をアセチル化し
、次にエステルを選択的に加水分解することによって得
られる。　　　− また一般式■の７エノールは文献から公知の方法と同様
にして、アミ／−ヒドロキシテトラリン■から製造する
こともできる［例えばヘミツシエ・ベリヒテ（Ｃｈｅｗ
、　　Ｂｅｒ、　）１０３，７８８（Ｉ９７０）］、こ
の方法はＲ１が硫貢原子を含まぬ場合に、殊に適当であ
る６また一般式■のフェノールは一般式Ｘ■ の化合物から、公知の方法、例えばＢＢｒ＊どの反２　
応によるエーテルｌｊ！９！によって製造することもで
終る。
アミノ−ヒトミキシテトラロンＩＸのあるものは公知で
あるか［例えばジャーナル・オプ・メデイシナルφケミ
ストリイ（Ｊ　、　Ｍｅｃｌ、　ＣＩｕｅｓ、　）、２
２　。
１４６９（Ｉ９７９）Ｉ、或いはこれらのものは公知の
方法と同様にして、対応する公知のメトキシ−テトラロ
ンＸＩ 式中、Ｒ７は上記の意味を有する、 から還元的７ミ／化によって、メトキシ−アミノテトラ
リンＸ または無機酸によるその塩を経て製造することができる
。
出発物質として用いるメトキシ−テトラロンＸ１の挙げ
得る例は次のものである：５−メトキシー１−テトラロ
ン、５−メトキシ−２−テトラロン、６−メドキシー１
−テトラロン、６−メドキシー２−テトラロン及び６−
メドキシー３−テトラロン。
メトキシ−テトラロンＸＩから出発する合成順序を次に
反応式に要約することができろ：式中、Ｒ１、Ｒ２及び
Ｒ’は上記の意味を有すゐ。
Ｒ’＝Ｃ−Ｒｊである場合、但し、Ｒ２は上記の意味を
有する、目的生成物ｌは一般式Ｈのアミンを対応するカ
ルボンｍＲ２−Ｃ０ＯＨまｒコは活性化されたその誘導
体、例えば酸塩化物、酸無水物または活性化されたエス
テルと反応させる方法によって得られる。
活性化された誘導体を用いる場合、反応は有利には酸結
合剤例えばアルカリ金属水酸化物もしくは炭酸塩または
アルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩或いは有機塩
基、例えばトリエチルアミン、とり７ンまたはＮ−エチ
ルモルホリンのＲ：　：（Ｅ下において行われる。
適当な溶媒は、用いるカルボン＃１通導体の性質ニ応じ
て、有機溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、酢
酸エチル、テトラヒト０７ラン、エーテルまたはジメチ
ルホルムアミド、或いはプロトン性溶媒、例えば水、メ
タ／−ルまたはエタノールである。
反応温度はＯ乃至１００°Ｃ間、好ましくはＯ乃至３０
°Ｃ開である。
遊離カルボン１！［ｌＲ’−ＣＯＯＩ＋を用いる場合、
反応を例えばヘミツンエ・ベリヒテ、１０３，７８８（
Ｉ９７０）に記載さｉｔだ方法で行うことができる。
Ｒ’＝Ｓ○２Ｒ”である場合、但し、Ｒ４は上記の意味
を有する、目的生成物Ｉは一般式Ｈのアミンを酸結合剤
、例えばアルカリ金属水酸化鵜もしくは炭酸塩またはア
ルカリ土類金属水酸化物もしくは炭酸塩或いは有機塩基
例えばトリエチルアミン、ビリノンまたはＮ−エチルモ
ルホリンの存在下において、対応するスルホン酸Ｒ’　
Ｓ　ＯユＦ（またはその活性化されｒこ透導体、例えば
スルホン酸クロライド、無水スルホン酸またはスルホン
酸エステルと反応させることによって得られる。
適当な溶媒はカルボン酸との反応に灯してすでに述べた
溶媒と同一である。一般式１の化合物におけるＲ２がＯ
−アルキルまたはＮＲ’Ｒａを表わす場合、反応に続い
て、一般に公知の方法において塩基または酸性条件下で
加水分解を行う。
また一般式Ｉの化合物はＲ１が上記の意味を有する７エ
／−ル■から、該７エ／−ル■を一般式■、但し、Ｒ２
及びＸは上記の意味を有する、の酢酸誘導体でアルキル
化する方法によっても得られる。
アルキル化は酸結合剤、例えばアルカリ金属水酸化物も
しくは炭＃塩またはアルカリ土類金属水酸化物もしくは
炭酸塩或いは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ビリ
ノンまたはノアザビシクロウンデカンの存在下において
、有機溶媒、例えばアセトン、ブタ７ン、）／ナルホル
ムレアミドメチルスルホキシド、エタノール、ノオキサ
ンまたはトルエン中で有利に行われる。
アルカリ金属ハライド、例えばヨウ化カリウムまたはヨ
ウ化カリウム、及び水−結合剤、例えば３人モレキュラ
シーブを加えることが度／／有利である。
溶媒に応じて、反応温度は５０乃至１　５　０　’Ｃ間
、好ましくは５０〜８０℃間である。
一般式Ｉの化合物の挙げ得る例は次のものであル：５−
（４フルオロフェニルスルホニル７ミノ）−５，６，７
，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酸ｆｉ
、５−フェニルスルホニルアミノ−５，（３，７，８−
テトラヒドロ−ナフト−１−イル−２＊　シ酢ｆａ、５
−（４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−ｓ、＋３
．７．８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢
酸、５−（３，４−ノクロロペンゾイルアミノ）−５，
４３，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキ
シ酢酸、５−（３゜４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オ
キシ酢酸、５−（４−フルオロフェニルスルホニル７ミ
ノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イ
ル−オキシ酸Ｆｌｌ、５−フェニルスルホニルアミノ−
５１６１７１８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オ
キシ酢酸、６−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）
　−５，６，７，８−’テトラヒドローナフトー１−イ
ル−オキシ酢酸、６−（４−フルオロ７エニルスルホニ
ルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−す７トー
１−イル−オキシ酢酸、６−（４−クロロフェニルスル
ホニルアミノ）−５，６，７゜８−テトラヒドロ−ナフ
ト−２−イ）レーオキシ酢ＦＩＺ、６−（４−フルオロ
フェニルスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラ
ヒドローナ７）−２−イル−オキシ酢酸、？−（４−７
ルオロフエニルスルホニルアミノ）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸、７−（
４−クロロフェニルスルホニルアミ／）−５，６，７，
８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸、？
−（４−クロロフェニルスルホニルアミノ）−５。
６．７．８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ
ロＲ１５−（４−メチルフェニルスルホニル７ミノ）−
５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オ
キシ酢酸、６−（４−メチル７エ二ルスルホニル７ミノ
）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル
−オキシ酢酸、５−（４−トリフルオロメチルフェニル
スルホニルアミ／）−５，６，７，８−テトラヒドロ−
ナフト−２−イル−オキシ酢酸、５−（４−シア７フエ
ニルスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒド
ロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸、６−（４−）＋Ｊ
フルオロメチルフェニルスルホニルアミノ）−５，６゜
７．８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸
、５−（４−シアノフェニルスルホニル７ミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ
酢酸、５−（４−）＋７フルオロメチルフエニルスルホ
ニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト
−１−イル−オキシ酢酸、６−（４−シア７フエニルス
ルホニルアミノ）−５゜６．７．８−テトラヒドロ−ナ
フト−１−イル−オキシ酢酸、６−（４−）リフルオロ
メチル７二二ルスルホニルアミノ）−５，６，７，８−
テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸、６−（
４−メチルフェニルスルホニルアミノ）−５，６，′７
，８−テトラヒドローナ７トー１−イル−オキシ酢酸、
６−（４−シアノフェニルスルホニルアミノ）−５゜６
．７．８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢
酸。
可能な調製物形態は普通の〃レヌス法（ｇａｌｅｎｉｃ
ａｌ）投与形態、例えばクリーム、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、生薬、乳液、注入及び注射溶液である。
これらの調製物形態はそれ自体公知の方法において、普
通の補助剤及び賦形剤を用いて製造される。
かくして９１遺した薬剤を、必要に応じて、例えば局部
的、非経口的または経口投与によって用いる。
本発明における化合物を約０．１〜１０重景％の濃度で
含む、１！１！ｌｌ物が殊に適している。過当ならば、
ｐＨ値６〜８に緩衝された水溶液が殊に好ましい。
本発明による薬剤中の置換された７ミ／−５゜６．７．
８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸誘導体の投薬１
は０．０５〜１００１！１［１／　ｋｇ体重、殊に０．
１〜２０ｍＨ／ｋｇ体重の範囲である。
薬剤に含ませた本発明による置換されたアミノ７５．６
．７．８−テトラヒドロす７チルーオキシ酢酸は、血栓
症、血栓塞栓症及び虚血疾患を予防及び処置するための
トロンボキサン拮抗剤及び血小＠凝集抑制削として、並
び１こ抗喘息剤及び抗アレルギー剤として用いられる。
友広− ＷＹｉｈｇ　ｔ−；　Ｉｔ　ル＠Ｚ組８　＊　ｌｌ−ｆ
ｆ１ｌｌ血小板凝集抑制作用を試験管内において立証す
るために、少なくとも１４日問薬剤を服用しなかった健
康な供血者からの血液を用いた。血液を３゜８％クエン
酸ナトリクム溶液に採り入れた。室温にて１５０ｇで２
０分間遠心分離して血小板に富んだ血漿（ＰＲＰ）を得
た［ニルデンス／ペラ−（Ｊｕｒｇｅｎｓ／　Ｂ　ｅｌ
　１ｅｒ）：血液凝固分析の臨床法（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ
　　Ｍｅｔｈｏｃｌｓ　　ｏｒ　　Ｂｌｏｏｄ　　Ｃｏ
ａｇｕｌａｔｉｏｎ　　Ａｎａｌｙｓｉｓ）’、ＴＩ＋
ｉｅｍｅ　Ｖｃｒｌａｇ　Ｓ　ｔｕｔｔＨａｒｔ　１９
５９　］。
血小板凝集を３７°Ｃでｍ　ＪＥ　ＬＪ　（ａｇｇｒｅ
ｇｏｍｅｔｃｒ）中で混濁度測定法［ボーン（Ｂｏｒｎ
　　Ｇ、Ｖ、Ｒ１）：ジャーナル・才ブ・フイノイオロ
ジイ（Ｊ、　Ｐｌ＋ｙｓｉｏ１．　）１ｆ３又−６７１
９６２］によって測定した。このために、ＰＩでＰを試
験物質と共に３７℃で培養し、次に膠原質懸濁液の添加
によって凝集を誘導した。試験管内実験に対して、対応
するＰＲＰ試料における血小板凝集を抑制する最少有効
活性化合物濃度（Ｍ　Ｂ　Ｃ）を引用した。
Ｌ梧臣方寸］ｊＪ　Ｑ　ｌル利− 生体外試験のために、活性物質をタイローズ（ｔｙｌｏ
ｓｅ）懸濁液として動物に経口的に投与しｒこ６９０分
後、動物を瀉血し、ＰＲＰを遠心分Ｍ１こよって得た６
凝果抑制を試９Ｗ内実験に対して述べた方法と同様にし
て測定した；しかしながら、試料の予備培養はしなかっ
た。
いくつかの例の膠原質−誘導した血小板凝集の結果を次
の表に示す。
実施例１ ５−アミノ−１−７トキシー５．６．７．８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン塩酸塩 ５−７トキシー１−テトラロン５０ミリモル、Ｎ　Ｈ、
○Ａｃ０．５モル及びＮ　ｎＢ　）ｌ　３ｃ　Ｎ　　３
５ミリモルを無水ＭｅＯＨＩ　Ｓ　０ｍｌ中にて室温で
２４時間攪件した。混合物を濃）［Ｃｌで１１　）１値
２の酸性にし、蒸発させ、残渣をＨ２０５０１６Ａに採
り入れ、混合物をエーテルと共に２〜３回振盪して抽出
した。生じた沈殿を炉別し、Ｈ２Ｏ相と合液した。＋４
．０相を固体Ｋ　ＯＨでｐＨＨＩＯ２し、ＮａＣ１で飽
和し、酢酸エチルと共に３回振盪して抽出した。Ｎ　ａ
２ｓ　Ｏ４で乾燥した後、有機相を蒸発させ、残渣をエ
ーテルに溶解し、生成物をＨＣｌ中に通すことによっ′
Ｃ塩酸塩としで沈殿させた。
収率７９％；融点２５０　’Ｃ０ 同様の方法において、次の化合物を製造した。
実施例２ ５−７ミ／−２−７トキシー５，６．７．８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン塩酸塩 収１１：理紬荒の７９％；融点：２６２’Ｃ０実施例３ ６−７ミ７−１−７トキシー５．６，７．８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン塩酸塩 収ｊｈ：Ｊ’ｌ！ｔｌｊ’）　６２　’）６：ＷＡ、Ｑ
：２５８°Ｃ５実施例４ ６−７ミノー２−ノ）キシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−ナフタレン塩酸塩 収量：理論量の４２％；融点：２３９°Ｃ０実施例５ ７−アミノ−１−メトキシ−５，６，７，＋３−テトラ
ヒドロ−ナフタレンｍＮ１ｍ 収量：理論量の６１．４％：融点二９７°Ｃ０実施例６ ５−７ミノー１−ヒドロキシ−５，Ｇ、７．８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン臭化水素酸塩５−７ミノー１−７ト
キシー５．６　、７　、８−テトラヒドロ−ナフタレン
塩酸塩０．１５モルを４８％水性ＨＢｒ７５ａ、ｆｉ中
にて浴７Ｗ　１２５　’Ｃで３時開加熱した。混合物を
蒸発させ、残渣を少量の工タフールに溶解し、生成物を
エーテルの添加によって臭化水素酸塩として沈殿させた
。
収量：理論量の８０％；融点：１５２℃。
同様の方法において、次の化合物を製造した：実施例７ ５−７ミノー２−ヒドロキシ−５，６，７，１３−テト
ラヒドロ−す７タレン臭化水素酸塩収量：Ｊｌｌｆｔｋ
ノ１８　％。
実施例８ ６−７ミノー１−ヒドロキシ−５，１３，７，８−テト
ラヒドロ−ナフタレン臭化水素酸塩収電：理論量の７２
％：融点：２４８’Ｃ６実施例９ ６−アミノ−２−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン臭化水素酸基数１１：Ｊ！ｌ論１の
８４％；融点：２７５℃。
実施例１０ ７−ペンゼンスルホニルアミノー１−メトキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン７−７ミノー１−
７トキシー５．８．７．８−テトラヒドロ−ナフタレン
１０．　２５ｇ（５６ミリモル）を分析級ビリノン１０
０ｍｊ！に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド１０
．６ｇ（６０ミリモル）を室温で滴下し、発熱反応であ
り、次１こ室温で１時間攪拌し、反応混合物を真空下で
ａ＃ｉＩし、残渣をシリカデ、ルカラム（Ｋｇ。、移動
相、トルエンニア七トン１０：１）で精製した。
収量：１０．８ｇ（］！！！論量の６１％）。
Ｒｆ値（ＫａｏフィルＡ）０．７５（移動相：トルエ／
：エタノール二トリエチル７ミン１０：３：１）。
実施例１１ ５−ベンゾイルアミ／−１−ヒドロキシ−５゜６．７．
８−テトラヒドロ−ナフタレン安息香陵５０ミリモル及
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）５０
　ミリモルを無水テトラヒドロ７ラン２００ａ＋１２に
０℃で採り入れた。
シシクロヘキシル力ルポノイミド（ＤＣＣ）５５ミリモ
ルをＮ２下で加え、混合物を０℃で１時間、次に室温で
１時間攪件した。この溶液に５−７ミノー１−ヒドロキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン臭化水
素酸塩５０ミリモル及びトリエチルアミン５０ミリモル
を加え、この混合物を室温で６時間攪拌した。
この混合物を濾過し、残渣をテトラヒドロフランで十号
に洗浄し、炉液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルに採り
入れ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液で１回、ＩＮＭＣＩで
１回、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯｊ　ｆＢｎ、で１回、そして
飽和ＮａＣｌ溶液で１回洗浄した。Ｎａ２５Ｏ。
上で乾燥した後、混合物を蒸発させ、残渣を少量アセト
ンに溶解し、冷蔵庫中に１時間前いた後、沈殿した残存
シンクロへキシルウレアを炉別した。
炉液を蒸発させ、残渣を石油エーテルの添加によってア
セトンから再結晶させた。
収駿；理論量の５３％；融点：１６０’Ｃ６同様の方法
において、ＰｔｒＪｉ表に集約した化合物を製造した： Ｃの　　　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　ｃＱ　　　　
　　＞　　　　　　　　　ｗ　　　　　　　〜；　　　
　　ロ　　　　　　ｃ−ａｐ　　　　　　ＣＩＪ　　　
　　　　Ｃｏ　　　　　　Ｌ／’１〜　　　　　　　ｔ
Ｄ　　　　　　　　　　Ｃ＋　　　　　　　ｌ／ｌ　　
　　　　　　リ　　　　　　　　　い　　　　　　　リ
ｒ　　　　　　　１．０　　　　　　　　　ｃｏ　　　
　　　ψ　　　　　　Ｃｏ　　　　　　　　　ｔ、Ｄ　
　　　　　　リＮ−１−１−へ　　　　　　へ　　　　
　へ哨　　　　　Ｃト　　　　　ω　　　　　の　　　
　　　Φ　　　　　一実施例２２ ５−アセチルアミノ−１−ヒドロキシ−５，６゜７．８
−テトラヒドロ−ナフタレン ５−７ミ７−１−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロ−ナフタレン５０ミリモルを、スパチュラ１杯の
ツメチルアミ７ピリジンを加えた無水酢酸２００ミリモ
ル及びトリエチルアミン２００ミリモルの溶液中で２時
間攪拌した６混合物を濾過し、残渣をテトラヒドロ７ラ
ンで十分にすすぎ、炉液な蒸発させた。残渣を酢酸エチ
ルに採り入れ、この混合物をｌＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣ
○１、ＩＮ　　ＨＣＩ、飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯ）及び飽和
ＮａＣｌ溶液て・洗浄し、ＮａＳＯ４上で乾燥し、そし
て蒸発させた。残ったビス−アセテートをＭｅＯＨ１０
０１２ニ溶ＭＬ、：のｌ［をＩＮ　　ＫＯＨ１００ｉ１
こ室温で滴下した。この混合物を内部温度５０　’Ｃで
２時間攪拌し、濃ＨＣＩで酸性１こし、Ｍｅ○ト■をス
トリッピングしｔこ３酸水相を酢酸エチルと共に２〜３
回振盪して抽出し、合液した有機相をＮａ２５Ｏ＋で乾
燥し、そして蒸発させた。残渣を酢酸エチルから再結晶
させた。
収ｉｌ：理論量の９２％、’［（−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ
）：（＝ｌ、９５（ｓ、３Ｈ）。
同様の方法において、次の化合物を製造した：実施例２
３ ５−アセチル７ミ７−２−ヒドロキン−５，６゜７．８
−テトラヒドロす７タレン 収率：埋檜荒の３３％、’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤ、０１）
）：ε＝２．０（ｓ、３Ｈ） 実施例２４ ６−７セチルアミノー１−ヒドロキシ−５，６゜７．８
−テトラヒトａす７タレン 収率；理論量の８１％、’）［−ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）
：ｔ＝１．９５（ｓ、３Ｈ） 実施例２５ ６−７セチル７ミノー２−ヒドロキシ−５＋６゜７．８
−テトラヒドロナフタレン 収ｌｆ＆　：　理論ＷＩＬ　ノ８２　％、’Ｉｔ−Ｎ！
［？（ＣＤ、ＯＤ）：ε＝２．０（ｓ、３Ｈ） 尖ｍ例２６ ５−ベンゾイルアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−ナフト−１−イル−オキシ酢酸メチル５−ベンゾイル
アミノ−１−ヒドロキシ−５゜６．７．８−テトラヒド
ロ−ナフタレン５０ミリモル及び無水炭酸カリウム１０
０ミリモルを無水シ゛メチルホルムアミド１００ａ＋１
中にて５０°Ｃで２０分間攪拌した。ジメチルホルムア
ミド２５ｍｇ中のクロロ酢酸メチル６０ミリモル及びヨ
ウ化カリウム２５ミリモルの溶液を滴下し、混合物を５
０℃で６〜８時間攪拌した。このものを熱時濾過し、残
渣をｆｆＦＰＩ＆エチルで十分すすぎ、２Ｐ液を蒸発さ
せた。残渣を１０％ＮａＯＨ及ゾ酢酸エチルまたはテト
ラヒドロフランの混合物中で１０分間攪件した。酢酸エ
チル相を１０％ＮａＯＨで１回振盪して抽出し、Ｎ　ａ
ｘ　Ｓ　Ｏ、上で乾燥し、そして蒸発させた。残漬を酢
酸エチルから再結晶させた。
収量：理論量の８６％；融点２４２℃。
同様の方法において、第２表に示した化合物を製造した
： り ρ　　　　　　　　　　　　　　　　のＣｏ　　　　０
１１　　　　Ｃ１１１ｃｏＣｏ−ｍ−−の　　　　　　
−−％Ｃ’− 寸　　　　ＣＯＷ　　　　　　　　　〜　　　　　　ト
　　　　ロ　　　　呻い　　　　Ｃψ　　　　　　　　
ロ　　　　　　ψ　　　　ＣΦ〜　　　−−−−〜　　
　〜 へｃ’ｌ呻　Ｌｌ’）　　ＣＯ（’−■ｃＱ■円　の　
円曽〜 実施例４１ ６−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−
１−イル−オキシ酢酸 ６−７セチルアミノー１−ヒドロキシ−５，６゜７．８
−テトラヒト巳、−す７トー１−イル−オキシ酢酸メチ
ル２０ミリモルを２Ｎ　ＦＩＣＩ　　３００ｎｊ２中で
２４ｖ１開還流させた。生成物がＯ′Ｃに冷却した際に
沈殿した。
収１１：理論量の８９％；融点２７１〜２７３°Ｃ０同
様の方法において、次の化合物を製造した二実施例４２ ５−７ミノー５．６．７．８−テトラヒドロ−ナフト−
１−イル−オキシ酢酸 収量二理論及の１７％；’Ｉ−１−ＮＭｌ−１−Ｎ、０
１’））：δ＝４．６５（ｓ、２Ｈ）。
実施例４３ ５−アミ／−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−
１−イル−オキシ酢酸 収１１：理論１の１４％；’　Ｈ−Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　
−ＯＤ　）：δ＝４．６５（ｓ、２Ｈ）。
実施例４４ ６−７ミノー５．６，７．８−テトラヒドロ−ナフト−
２−イル−オキシ酢酸 収量二環論量の７１％；融点３０５℃。
実施例４５ ７．８−テトラヒドロ−５（６Ｈ）−力フタレノン−１
−イル−オキシ酢酸メチル ５−ヒドロキン−テトラロン（）、５モルをブタノン１
１中のクロロ酢酸メチル０．６モル、ヨウ化カリウム０
．２５モル及び炭酸カリウム１モルと共に６時間１１流
させた。１ｒＬ今物を吸引濾過し、残渣を７七トンで十
分にすすぎ、炉液な蒸発させた。残渣を塩化メチレン５
００ｍ４に採り入れ、この混合物を０゜５Ｎ　　Ｎａ０
Ｉ−１で３回、そして水で１回洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を、１１２管を用
いて蒸留するか（沸、α２５０’Ｃ１０，３ｍｍ）、ま
たはりグロビンから納品させた（融点８４〜８５’Ｃ）
、収量：Ｊ！ｌ！檜量の８３％。
同様の方法において、次の化介ヤを製造しｒこ：実施例
４６ ７．８−テトラヒドロ−５（６Ｈ）−す７タレノンー２
−イル−オキシ酢酸メチル 収量二環論量の７６％；融、α１１６〜１１８°Ｃ０実
施例４７ ５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−
１−イル−オキシアセトアミド ７．８−テトラヒドロ−５（６Ｈ）−す７タレ／ンー１
−イル−オキシ酢酸メチル５０ミリモルをメタ７−ル１
００ｍ１２及びＮＨ３５ｔｌｌＩ１１！中にて、ラネー
ニッケル上で水素圧１００バール下にて１１０゛Ｃで５
時間反応させた。混合物を熱１時１毀引ン濾過し、炉液
を蒸発させ、残渣をトルエンから再結晶させた。
収！ｉ：埋揄荒の６８％：融点１３３〜１．ｔＯ°Ｃ０
実施例４８ ５−７ミノー５．６．７．８−テトラヒドロ−ナフト−
１−イル−オキシアセトアミド １１ＬＪｉ：理論ｆｄノ８９％；’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ、
ＣＤ）：δ”４，４５（！］、２）（）。
実施例４９ ５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル７ミノ）−５，
６，７，８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ
アセトアミド 無水テトラヒドロフラン２０１Ｌ１１！中のｐ−クロロ
スルホニルクロライド３３ミリモルを無水テトラヒドロ
フラン８０ｍ１中の５−７ミノー５．６．７゜８−テト
ラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシアセトアミド３０
ミリモル及びトリエチルアミン６０ミリモルに室温で滴
下した。次に混合物を室温で６時間攪拌し、濾過し、エ
ーテル３０ｖ１１を加えた。有機相をＩＮ　　ＭＣＩ、
飽和ＮｎＨＣＯ，溶液及び飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、
Ｎａ２５Ｏ１上で乾燥し、そして蒸発させた。
収ｊｌ：理論量の５８％；ＩＨ−ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳ
Ｏ）：δ＝　４　、３５　（ｓ、２　Ｈ）；融点２０３
〜２０５℃。
実施例５０ ５−（４−クロロ−ベンゼンスルホニルアミノ−　５　
、６　、７　、８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−
オキシアセトアミド 収量二環論量の５２％；融点２０５〜２０８°Ｃ；’Ｈ
−ＮＭＲ（ｄ．−ＤＭＳＯ）：δ＝４．’４５（ｓ，２
Ｈ）。
実施例５１ ７−ペンゼンスルホニルアミノー −テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン７−ペンゼ
ンスルホニルアミ／−１−メトキシ−５，６，７．８−
テトラヒドロす７タレン９．６ｇ（３０ミリモル）を分
析ａ　Ｃ　８　２　Ｃ　１　２　１　５　０　ｍ　ｌ　
ｌ：溶解し、ＩＭ三臭化ホウ素溶液４０ｍＡ（４０ミリ
モル）を室温で滴下し、次に反応混合物を室温で１時間
攪拌し、少量のＬ−（十）−酒石酸を含む氷水に注ぎ、
ＣＨ２ＣＩ２を分離し、混合物をＭ　Ｈ　Ｓ　Ｏ　＋上
で乾燥し、真空下で濃縮し、結晶性残渣を得た。
収量：５．７ｇ（理論量の６２．７％）；融点１５２〜
１５４℃。
実施例５２ 、７−ペンゼンスルホニルアミノー５．６，７．８ーテ
トラヒドローナ７ト−１−イル−オキシ酢酸エチル ７−ペンゼンスルホニルアミノー −テトラヒドロ−１−ヒドロキシナフタレン５。
３ｇ（Ｉ７．５ミリモル）及び粉砕したに２Ｃ０．２。
７６ｇ（２０ミリモル）を分析級ツメチルホルムアミド
１００ａ＋１中で攪拌し、ブロモ酢酸エチル３。
３５ｇ（２０９１７モル）を室温で滴下し、次に反応混
合物を室温で１時間攪拌し、濾過し、母液を真空下で濃
縮した。
収量：６．６ｇ（Ｊｌ論量の９７％）。
Ｒｆ値：（Ｋ　ｇｑ７　イルム）０　、　４　５　（移
動相：トルエン：アセトン４：１）。
実施例５３ ７−ベンゼンスルホニルアミノ−５　、６　、７　、８
−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸７−ペ
ンゼンスルホニル７ミノー５　、６　、７　、８−テト
ラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸エチル３．８
９ｇ（Ｉ０ミリモル）及びＫＯ）１８４０ｉａＨ（Ｉ５
ミリモル）をＣ　２　Ｈ　ｓ　Ｏ　Ｈ　５　０　ｆｆｌ
ｔ及びＨ２Ｏ　　２Ｏｍｊｌ中にて室温で２０時間攪拌
した。
溶媒をストリッピングし、残漬を）（、０及びＣ　Ｈ　
２Ｃ１２闇に分配させ、この混合物を１０％ＨＣｌで１
）Ｉ−１　４　、　５にし、ＣＨ２Ｃｌ□で２回抽出し
、有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空下で濃縮し、残
渣をエーテルと共に砕解し、結晶を吸引炉別し、そして
乾燥した。
我Ｊｌ：１．　　８＋１（理論量の４９．７％パ融点２
０５℃。
実施例５４ ６−ペンゼンスルホニルアミノー５．６，７．８−テト
ラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢酸６−アミｚ−
５．６．７．８−ナトヒドロ−ナフト−１−イル−オキ
シ酢酸１０ミリモル及びベンゼンスルホニルクロライド
２０ミリモルを１０％ＮａＯＨ　　４０ｎｌ中にて８０
℃に２時間加熱した。
次に混合物を濃１−Ｉ　Ｃ　Ｉで酸性にし、ミルク状懸
濁液を酢酸エチルと共に２回振盪して抽出した。合液し
た酢酸エチル相を１０％ＮａＯＨで振盪して速かに抽出
しく生成物は酢酸エチルに沈殿する）、ＮａＯＨ相を濃
）！　Ｃ　Ｉで酸性にし、酢酸エチルと共に２回振盪し
て抽出し、抽出液をＮ　ａ２Ｓ　Ｏ−上で乾燥し、そし
てｉ発させｊこ。残渣を酢酸エチル中で沸騰させ、この
混合物をＩ濾過した。生成物は冷蔵庫中で２〜３時間に
品出した。
収量二環論量の６３％：’ｔ−（ＮＭＲ（ＮａＯＤ）：
δ＝４．５５（ｓ、２Ｈ）：融点１７５°Ｃ６同様にし
て、次の化合物を！ｉ！遺した。
実施例５５ ６−Ｃ４−９０ロベンゼンスルホニルアミ／）−５，６
，７，８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ酢
酸 収散；理論量の６７％；融点２４８℃。
実施例５６ ローベンゼンスルホニルアミノ−５，６，７，８−テト
ラヒドローナ７ト−２−イルーオキシ酢酸収ｕ：ｑｉｉ
の５４％；’Ｈ−ＮＭＲ（ＮａＯＤ）：δ＝４．５（ｓ
、２Ｈ）。
実施例５７ ５−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ６、７．ａ
−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシ酢酸 ５−（４−１０ロベンゼンスルホニルアミノ）−５、６
．７．８−テトラヒドロ−ナフト−２−イル−オキシア
セトアミド１０ミリモルを２ＮＫＯＨ１２曽２及びＭｅ
Ｏ　Ｈ　　４　０　ｍｌ中にて還流下で６　Ｂｉ！Ｆ闇
加熱した．メタノールをストリッピングし、１Ｎ　　Ｋ
Ｏ８３０ｍＡを加え、コノ混合物ｔ−　Ｃ　Ｉ−（　２
Ｃ１□で２回振盪して抽出した。Ｈ２Ｏ相を濃ＨＣＩで
ｐＨ２にし、沈殿物を炉別し、そして十分に乾燥した。
’１９−’１１　：１１１ｆｉ）７　１　％：’　Ｈ　
−Ｎ　Ｍ　Ｒ　（ｄｉ　−Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ　）：δ＝４
．６（ｓ，２Ｈ）。
同様にして、次の化合物を製造した： 実施例５８ ５−（４−クロロベンゼンスルホニルアミノ）−５　、
６　、７　、８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オ
キシ酢酸 収量二環論量の６６％；融点２１０℃（酢酸エチル／石
油エーテル）。
実施例５９ ５−（４−フルオロベンゼンスルホニルアミ／）−５．
６，７．８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−オキシ
酢酸 収量：理論１の６８％；融点２１１°Ｃ実施例６０ ５−ベンゾイルアミ／−５．６，７．８−テトラヒドロ
−ナフト−１−イル−オキシ酢酸５−ベンゾイルアミノ
−５．６，７．８−テトラヒドロ−ナフト−１−イル−
オキシ酢酸メチル５０ミリモルをＩＮ　　ＮａＯＨ　　
６０ｍ１２及びＭｅＯ８１２０ｍＡ中にて室温で６時間
攪拌した。メタ／−ルをストリッピングし、ＮａＯＨ溶
液を酢酸エチルで振盪して抽出し、犬に抽出液を１０％
）Ｉ　Ｃ　＋溶液で酸性にした。酸洛液を酢酸エチルま
たはテトラヒドロ７ランと共に３回振盪して抽出し、抽
出液をＮａ２Ｓ○，上で乾燥し、蒸発させ、残渣を高真
空下で乾燥した。
収量：理論量の９４％；Ｉ　Ｒ：１　７　４　５ｃｎ−
’（ＣｏｘＨ）。
更に同様の方法で製造しｒｖ化合物を次の第３表に集約
した：

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１はＣ−Ｒ＾３またはＳＯ＿２Ｒ＾４を表わし、こ
    こに、 Ｒ＾３はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリー
    ル、アラルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼アリールを表わし、 Ｒ＾４はアリールまたは置換されたアリールを表わし、
    そして Ｒ＾２はＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンズオキシ
    またはＮＲ＾５Ｒ＾６を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
    各々水素またはアルキルを表わすか、或いは 基Ｒ＾５またはＲ＾６の１つはベンジルを表わす、のア
    ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ
    酢酸及び１価または２価のカチオンとのその生理学的に
    許容し得る塩。 ２、Ｒ＾１がＣＯ−Ｒ＾３またはＳＯ＿２Ｒ＾４を表わ
    し、ここに Ｒ＾３はハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び炭
    素原子１〜４個を有するアルキルよりなる群からの同一
    もしくは相異なる置換基１、２または３個を随時もって
    いてもよいフェニルまたはナフチルを表わすか、ピリジ
    ン、キノリンまたは炭素原子７〜１２個を有するアラル
    キルを表わし、該アラルキル基はアルキル部分がハロゲ
    ンまたはヒドロキシルで随時置換されていてもよく、そ
    してアリール部分がハロゲンまたは炭素原子１〜４個を
    有するアルキルで随時置換されていてもよく、或いは基
    ＣＨＯＨ−アリールを表わし、ここに、アリールはハロ
    ゲン、シアノ、トリフルオロメチル及び炭素原子１〜４
    個を有するアルキルよりなる群からの基１、２または３
    個で随時置換されていてもよいフェニルまたはナフチル
    を表わし、Ｒ＾４はハロゲン、シアノ、トリフルオロメ
    チル及び炭素原子１〜４個を有するアルキルよりなる群
    からの同一もしくは相異なる置換基１、２または３個を
    随時もっていてもよいフェニルまたはナフチルを表わし
    、そして Ｒ＾２がヒドロキシル、フェノキシ、ベンズオキシまた
    は炭素原子１〜４個を有するアルコキシを表わすか、或
    いは基ＮＲ＾５Ｒ＾６を表わし、ここに、Ｒ＾５及びＲ
    ＾６は同一もしくは相異なるものであり、各々水素また
    は炭素原子１〜４個を有するアルキルを表わすか、或い
    は 基Ｒ＾５またはＲ＾６の１つはベンジルを表わす、特許
    請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及び１
    価または２価のカチオンとのその生理学的に許容し得る
    塩。 ３、置換基の定義においてハロゲンがフッ素または塩素
    を表わす特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の
    化合物。 ４、一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 式中、 Ｒ＾１は▲数式、化学式、表等があります▼またはＳＯ
    ＿２Ｒ＾４を表わし、ここに、 Ｒ＾３はアリール、置換されたアリール、ヘテロアリー
    ル、アラルキルまたは基 ▲数式、化学式、表等があります▼アリールを表わし、 Ｒ＾４はアリールまたは置換されたアリールを表わし、
    そして Ｒ＾２はＯＨ、アルコキシ、フェノキシ、ベンズオキシ
    またはＮＲ＾５Ｒ＾６を表わし、ここに、 Ｒ＾５及びＲ＾６は同一もしくは相異なるものであり、
    各々水素またはアルキルを表わすか、或いは 基Ｒ＾５またはＲ＾６の１つはベンジルを表わす、のア
    ミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ
    酢酸を製造するにあたり、一般式（II）▲数式、化学式
    、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のアミンを一般式 Ｒ＾３−ＣＯＯＨまたはＲ＾４ＳＯ＿３Ｈ 式中、Ｒ＾３及びＲ＾４は上記の意味を有する、の酸ま
    たはその活性化された誘導体、例えば酸塩化物、無水物
    または活性化されたエステルと反応させ、Ｒ＾２≠ＯＨ
    の場合には、過当ならば、遊離カルボン酸を生成させる
    ために加水分解を行うか、或いは一般式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 式中、Ｒ＾１は上記の意味を有する、 のフェノールを酸結合剤の存在下において一般式（IV） Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＾２（IV） 式中、Ｘは離脱性基、例えば塩素、臭素、 ヨウ素、ＳＯ＿２ＣＨ＿３またはトシルを表わし、そし
    て Ｒ＾２は上記の意味を有する、 の酢酸誘導体と反応させ、Ｒ＾２≠ＯＨの場合には、適
    当ならば、遊離カルボン酸を生成させるために加水分解
    を行うことを特徴とする上記一般式（ I ）のアミノ−
    ５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸の
    製造方法。 ５、一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 式中、Ｒ＾７はケト基を表わす、 のヒドロキシテトラリンを一般式（IV） Ｘ−ＣＨ＿２−ＣＯＲ＾２（IV） 式中、Ｘ及びＲ＾２は特許請求の範囲第４項に示した意
    味を有する、 の酢酸誘導体でアルキル化し、そして生ずる一般式（Ｖ
    ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 式中、Ｒ＾２及びＲ＾７は上記の意味を有する、テトラ
    ロンを還元的アミノ化に付すか、或いは一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 式中、Ｒ＾２は上記の意味を有する、 のアセトアミドを酸または塩基性加水分解に付すことを
    特徴とする特許請求の範囲第４項記載の一般式（II）の
    化合物の製造方法。 ６、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 式中、Ｒ＾２は特許請求の範囲第１項に示した意味を有
    する、 の化合物。 ７、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を製造するための特許請求の範囲第６項記載の一般式
    （II）の化合物の使用。 ８、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を含有する薬剤。 ９、特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合
    物を、適当ならば不活性補助剤及び賦形剤を用いて適当
    な投与形態に変えることを特徴とする薬剤の製造方法。 １０、病気の防除における特許請求の範囲第１項記載の
    一般式（ I ）の化合物の使用。 １１、血栓塞栓症、虚血症及び動脈硬化疾患を防除する
    ための薬剤の製造における特許請求の範囲第１項記載の
    一般式（ I ）の化合物の使用。
JP62175000A 1986-07-16 1987-07-15 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸 Pending JPS6323847A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3623941.0 1986-07-16
DE3623941A DE3623941A1 (de) 1986-07-16 1986-07-16 Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPS6323847A true JPS6323847A (ja) 1988-02-01

Family

ID=6305262

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP62175000A Pending JPS6323847A (ja) 1986-07-16 1987-07-15 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸

Country Status (17)

Country Link
US (2) US4868331A (ja)
EP (1) EP0253257B1 (ja)
JP (1) JPS6323847A (ja)
KR (1) KR890001951A (ja)
CN (1) CN87104970A (ja)
AT (1) ATE58372T1 (ja)
AU (1) AU591999B2 (ja)
DE (2) DE3623941A1 (ja)
DK (1) DK368287A (ja)
FI (1) FI873112A (ja)
GR (1) GR3002529T3 (ja)
HU (1) HU198442B (ja)
IL (1) IL83162A0 (ja)
NO (1) NO872784L (ja)
NZ (1) NZ221043A (ja)
PH (1) PH24956A (ja)
ZA (1) ZA875168B (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535845A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 サノフィ−サンテラボ プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
JP2004518722A (ja) * 2001-02-13 2004-06-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
JP2011529869A (ja) * 2008-08-15 2011-12-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換アミノテトラリン
JP2012500189A (ja) * 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3642105A1 (de) * 1986-12-10 1988-06-16 Bayer Ag Substituierte aminomethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphtyl-oxyessigsaeuren, neue zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
US5235103A (en) * 1987-08-12 1993-08-10 Sanofi Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins
FR2619378B1 (fr) * 1987-08-12 1989-12-15 Midy Spa Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines
ES2045164T3 (es) * 1987-08-12 1994-01-16 Sanofi Elf Procedimiento para la preparacion de feniletanolaminotetralinas.
FR2632637B1 (fr) * 1988-06-14 1990-10-12 Midy Spa Ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
US5198586A (en) * 1987-08-12 1993-03-30 Sanofi Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins
FR2632636B1 (fr) * 1988-06-14 1991-03-22 Midy Spa Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines
US4959383A (en) * 1988-10-31 1990-09-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phenylsulfone alkenoic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5006542A (en) * 1988-10-31 1991-04-09 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same and method of use
US5070099A (en) * 1988-10-31 1991-12-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Arylthioalkylphenyl carboxylic acids, derivatives thereof, compositions containing same method of use
FR2643076B1 (fr) * 1989-02-14 1991-06-21 Midy Spa Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline
US5312961A (en) * 1989-02-14 1994-05-17 Elf Sanofi 2-amino-7-hydroxytetralin carboxylalkyl ethers
US5071875A (en) * 1989-09-25 1991-12-10 Northwestern University Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists
US5264458A (en) * 1989-11-02 1993-11-23 Bayer Aktiengesellschaft Antithrombotic iso- and heterocyclic phenylsulphonamides
GB8924755D0 (en) * 1989-11-02 1989-12-20 Bayer Ag Iso-and heterocyclic phenylsulphonylamides
US5206428A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof
US5206418A (en) * 1989-11-16 1993-04-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Amino-tetrahydronaphthalene derivatives
EP0450238A1 (en) * 1990-03-30 1991-10-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel compounds for the treatment of migraine
FR2711139B1 (fr) * 1993-10-15 1995-12-01 Adir Nouveaux dérivés de 1,2,3,4-tétrahydronaphtalène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
ES2118333T3 (es) * 1993-12-09 1998-09-16 Ono Pharmaceutical Co Derivados del acido naftilacetico como agonistas y antagonistas de pgez.
CA2730390A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Aminotetrahydroindazoloacetic acids
CA2728311A1 (en) 2008-07-15 2010-01-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminotetrahydroindazoloacetic acids
JP5302401B2 (ja) * 2008-08-15 2013-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー モノアリールアミノテトラリン
CA2740863A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids
PE20110710A1 (es) * 2008-11-17 2011-10-13 Hoffmann La Roche Acidos naftilaceticos
WO2010055006A1 (en) * 2008-11-17 2010-05-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Naphthylacetic acids used as crth2 antagonists or partial agonists
US8470884B2 (en) 2011-11-09 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Alkenyl naphthylacetic acids
US9000044B2 (en) 2012-02-28 2015-04-07 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted naphthylacetic acids
US9643919B2 (en) 2013-04-04 2017-05-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Cycloalkyl-dione derivatives and methods of their use
CN106380408A (zh) * 2016-09-04 2017-02-08 王际菊 一种光学纯手性胺的制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285498A (ja) * 1961-11-14
US3829467A (en) * 1972-07-03 1974-08-13 Rorer Inc William H Tetrahydronaphthylalkanoic acids and their derivatives
JPS561305B2 (ja) * 1972-12-18 1981-01-13
DK254975A (da) * 1974-06-12 1975-12-13 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser
FR2407198A1 (fr) * 1977-10-27 1979-05-25 Torii & Co Ltd Esters amino- ou guanidino-1, 2, 3, 4-tetrahydro-1-naphtoiques
DE2809377A1 (de) * 1978-03-04 1979-09-13 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0026848B1 (de) * 1979-09-14 1983-05-04 Sandoz Ag Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
IL79323A (en) * 1985-07-10 1990-03-19 Sanofi Sa Phenylethanolaminotetralines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003535845A (ja) * 2000-06-06 2003-12-02 サノフィ−サンテラボ プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
JP4746253B2 (ja) * 2000-06-06 2011-08-10 サノフィ−アベンティス プロパノールアミノテトラリン類、その製造及びそれらを含む組成物
JP2004518722A (ja) * 2001-02-13 2004-06-24 アベンティス・ファーマ・ドイチユラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング アシル化１，２，３，４−テトラヒドロナフチルアミンおよび医薬としてのその使用
JP2011529869A (ja) * 2008-08-15 2011-12-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 置換アミノテトラリン
JP2012500189A (ja) * 2008-08-15 2012-01-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ビアリールアミノテトラリン

Also Published As

Publication number Publication date
NO872784L (no) 1988-01-18
NO872784D0 (no) 1987-07-02
DK368287A (da) 1988-01-17
PH24956A (en) 1990-12-26
DK368287D0 (da) 1987-07-15
GR3002529T3 (en) 1993-01-25
US4868331A (en) 1989-09-19
US4921998A (en) 1990-05-01
FI873112A (fi) 1988-01-17
HU198442B (en) 1989-10-30
EP0253257B1 (de) 1990-11-14
CN87104970A (zh) 1988-02-03
NZ221043A (en) 1990-06-26
EP0253257A2 (de) 1988-01-20
KR890001951A (ko) 1989-04-06
ZA875168B (en) 1988-03-30
DE3766172D1 (de) 1990-12-20
IL83162A0 (en) 1987-12-31
AU7569687A (en) 1988-01-21
EP0253257A3 (en) 1988-11-30
FI873112A0 (fi) 1987-07-14
AU591999B2 (en) 1989-12-21
DE3623941A1 (de) 1988-01-28
HUT45489A (en) 1988-07-28
ATE58372T1 (de) 1990-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS6323847A (ja) 置換アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル−オキシ酢酸
AU641535B2 (en) Serotonin 5HT1A agonists
US5708020A (en) Arylalkyl(thio)amides
FR2530247A1 (fr) Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
EP0077754B1 (en) Novel pharmaceutically active 1,2,3,4,4a,5,10,10a-octahydrobenzo(g)quinoline derivatives
FI71306C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara inanderivat
JPH0314315B2 (ja)
JPH08169884A (ja) シクロプロパクロメンカルボン酸誘導体
FR2698873A1 (fr) Benzocycloheptènes, benzoxépines et benzothiépines activateurs des canaux potassiques, procédé de préparation, composition pharmaceutique les contenant.
JPS6013788A (ja) 新規なクマリン誘導体
PL84493B1 (ja)
JPH09502448A (ja) 心臓血管系に活性な２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン誘導体
HU178302B (en) Process for producing n-amidino-3,5-diamino-6-substituted-2-piperazine-carboxamides
JPS63290868A (ja) ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPH0150698B2 (ja)
US3468939A (en) 4- and 5-aryl-1-naphthaleneacetic acid compounds
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
JPS63165362A (ja) 置換アミノチメル−５，６，７，８−テトラヒドロナフチルオキシ酢酸類、中間体類、それらの製造法および薬物におけるそれらの使用
EP0149419A1 (en) Acylindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US3086972A (en) Aza-thiaxanthene derivatives
JPH08502269A (ja) 新規ベンゾピラノン、それらの製造方法およびそれらの使用
JPH0256478A (ja) ２，３，４，５―テトラヒドロ―１―ベンズオキセピン―３，５―ジオン誘導体及びその製法
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
US4609733A (en) 3-keto-substituted-N-pyridylindoles
US5084469A (en) New substituted benzothiazolinones