CN87104970A - 取代的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸其制备方法及其作为药物的用途 - Google Patents

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Abstract

以下式表示的抗血栓、抗动脉粥样硬化及抗局部缺血的化合物(式中R1为或SO2R4；R3为芳基、取代芳基、杂芳基、芳烷基或芳基；R4是芳基或取代芳基；R2是OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6；R5和R6各自为氢原子或烷基，或R5，R6中的一个为苄基)及其生理学可接受的一价和二价阳离子盐。

Description

本发明涉及新的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸类化合物，其制备方法及其作为药物，特别是作为抗血栓，抗动脉粥样硬化和抗局部缺血剂的用途。
血栓形成和动脉硬化的血管变化首先是由花生四烯酸的两个代谢产物间的作用来调节的，即受控于血栓素A2（TXA2）和前列腺环素（PGI2）。
TXA2对血小板有聚集作用，而PGI2则具有抗聚集作用，此外TXA2有血管收缩作用而PGI2则具有血管舒张作用。
在一系列血栓栓塞和局部缺血的疾病中，血小板聚集能力过高或血小板消耗增多导致了血栓素合成的增强。破坏了TXA2和PGI2间的平衡。因此治疗和预防血栓栓塞和局部缺血疾病时就希望抑制血栓素的作用从而增张PGI2的保护性能。
令人警奇地发现某些氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸对血栓素A2具有特异的和有效的拮抗作用。
已经发现通式为（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸及其生理学可接受的一价或二价阳离子盐类有拮抗血栓素和抑制血小板聚集的作用。
式（Ⅰ）中：
R1表示
Figure 87104970_IMG17
或SO2R4
其中R3表示芳基、取代芳基、杂芳基、芳烷基
或
Figure 87104970_IMG18
芳基，
而R4表示芳基或取代芳基，
R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，
其中R5和R6可以相同或不同，而各自表示氢原子或烷基，或R5或R6基团中的一个表示苄基。
通式为（Ⅰ）的化合物，尤其是指具有如下式（Ⅰ）定义的那些化合物及其生理学上可接受的一价或二价阳离子的盐类。
所述式（Ⅰ）中R1表示
Figure 87104970_IMG19
或SO2R4
其中R3代表苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个相同的或不同的选自下述基团的取代基所取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基，或表示吡啶基、喹啉基、或C7-C12芳烷基，即烷基部分被卤原子或羟基任意取代，而芳基部分被卤原子或C1-C4烷基任意取代的芳烷基，或表示CHOH-芳基，
其中芳基是指苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个选自下述基团的取代基所取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基、C-C烷基，
R4代表苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个相同或不同的选自下述基团的取代基取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，以及
R2代表羟基、苯氧基、苯甲酰氧基、或C1-C4烷氧基或表示NR5R6，
其中R5和R6可相同或不同，而各自表示氢原子、C1-C4烷基，或R5或R6基团其中有一个表示苄基。
卤素基团中尤其是指氟和氯。
通式（Ⅰ）的新的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸衍生物可以对映体或对映体对存在，并且如果在一个基团中存在不对称因素，则以非对映异构体对存在。
制备光学异构体的优选方法是：用光学活性酸制备通式为（Ⅱ）的胺的非对映体盐，用结晶法分离异构体盐，随后分解出游离的光学活性胺，或者通过用（+）或（-）α-甲基苄基胺制备通式为（Ⅴ）的酮的光学活性亚胺，随即使亚胺双键水合并通过进一步水合作用除去苄基部分。
已经进一步发现，通式（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸可通过以下方法制备，该方法是使通式（Ⅱ）
Figure 87104970_IMG20
的胺类（其中R2具有上述含义）与通式为R3-COOH的羧酸（其中R3具有上述含义）或其活性衍生物，如酰氯、酸酐或活性酯，或与通式为R4SO3H的磺酸（其中R4具有上述含义）或其活性衍生物，如酰氯、活性酯，用已知的方法发生反应。当R2≠OH时，反应后进行水解以得到游离羧酸。
已进一步发现，通式（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸衍生物可通过以下方法制备，该方法中是使通式（Ⅲ）
Figure 87104970_IMG21
的酚类（其中R1具有上述含义）与通式（Ⅳ）
的乙酸衍生物（式中X表示离去基团，如Cl、Br、I、SO2CH3或
Figure 87104970_IMG22
;R2具有上述含义）在酸结合剂存在下反应。
如R1不包含硫原子，则这种可替代的制备方法尤其适用。
当R2≠OH时，反应后进行水解得到游离羧酸。
通式（Ⅱ）的氨基四氢化萘氧代乙酸衍生物可从相应通式（Ⅴ）
Figure 87104970_IMG23
的四氢萘酮（其中R7是酮基，R2具有上述含义）用文献[如美国化学会志（J.Am.Chem.Soc.）93，2897（1971）;罗兰特（Rylander）：《催化氢化》（“Catalytic Hydrogenation”），291-303页，Academic Press，Inc.，New York，1967;以及有机反应（Org.-Reaction）4，174-255（1948）]中已知方法的类似方法，通过还原胺化作用制备。
四氢萘酮（Ⅴ）是用相应羟基四氢酮（Ⅵ）
（其中R7具有上述含义）与通式X-CH2-COOR2（Ⅳ）的乙酸衍生物（其中X和R2具有上述含义）用文献[如帕泰（Patai）：《羟基的化学》（“The Chemistry of the Hydroxyl Group”）第一册，454-466页，国际科学出版社（Intescience Publishers），纽约，1971;以及四面体（Tetrahedron）30，1379，（1974）]已知的方法，通过烷基化反应来制备。
羟基四氢萘酮（Ⅵ）有时是文献[如有机化学杂志14，366页（1949）]中已知的，其中一些可从已知的甲氧基四氢萘酮（Ⅺ）用文献[如有机合成，51卷，109页;和J.Chem.Soc.1855（1949）]已知方法的类似方法，通过醚裂解来制备。
氨基四氢萘氧代乙酸衍生物（Ⅱ）同样地可用已知方法将酰胺（Ⅶ）
Figure 87104970_IMG25
（其中R2具有上述含义）用已知的酸或碱水解的方法来制备。（Ⅶ）可用类似上述由（Ⅲ）制备（Ⅱ）的方法，用乙酸衍生物（Ⅳ）使通式（Ⅷ）的
酚经过羟基烷基化的反应来制备。乙酰化的氨基-羟基四氢化萘（Ⅷ）是从相应的氨基-羟基四氢化萘（Ⅸ）
Figure 87104970_IMG27
或其无机酸盐，通过氨基和羟基功能团的乙酰化，接着进行众所周知的选择性酯水解来制备。
通式（Ⅲ）的酚类也可用文献[如Chem.Ber.103，788（1970）]已知的方法的类似过程，从氨基羟基四氢化萘（Ⅸ）来制备。该方法特别适用于R1不含硫原子的情况。通式（Ⅲ）的酚类也可用通式（Ⅻ）化合物
Figure 87104970_IMG28
通过已知的醚裂解方法，例如用BBr3进行反应来制备。
氨基-羟基-四氢萘酮（Ⅸ）有时是已知的（如，J.Med.Chem.22，1469（1979）]，或可通过甲氧基四氢化萘（Ⅹ）
Figure 87104970_IMG29
或其无机酸盐类，用已知方法的类似方法从相应已知的甲氧基-四氢萘酮（Ⅺ）（其中R7具有上述含义）进行还原胺化反应来制备。
Figure 87104970_IMG30
用作原料的通式为（Ⅺ）的甲氧基四氢萘酮的例子有：5-甲氧基-1-四氢萘酮、5-甲氧基-2-四氢萘酮、6-甲氧基-1-四氢萘酮、6-甲氧基-2-四氢萘酮和6-甲氧基-3-四氢萘酮。
从甲氧基-四氢萘酮（Ⅺ）起始的合成顺序用反应式总结如下：
Figure 87104970_IMG31
其中R1、R2、R7具有上述含义。
当R1为
Figure 87104970_IMG32
，而R3具有上述意义时，最终产物（Ⅰ）可通过通式（Ⅱ）的胺与相应的羧酸R2-COOH或具活性衍生物如酰氯，酸酐或其活性酯进行反应制得。
如果应用活性衍生物，反应最好在有酸结合剂存在下进行。诸如碱金属的氢氧化物或碳酸盐，或碱土金属氢氧化物或碳酸盐，或有机碱，如三乙胺、吡啶或N-乙基吗啉。
依据所用的羧酸衍生物的性质，合适的溶剂为有机溶剂如，二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚或二甲基甲酰胺，或质子溶剂如水、甲醇或乙醇。
反应温度在0℃和100℃之间，最好在0°和30℃之间。
如果采用游离羧酸R3-COOH，反应可以按Chem.Ber.103，788（1970）所述的方式进行。
当R1为SO2R4，而R4具有上述意义时，最终产物（Ⅰ）可用以下方法获得，即通式（Ⅱ）的胺与相应的磺酸R4SO3H或其活性衍生物，如磺酰氯，磺酸酐或磺酸酯在酸结合剂如，碱金属的氢氧化物或碳酸盐，或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，或有机碱如三乙胺、吡啶或N-乙基吗啉的存在下反应来制备。
合适的稀释剂与在羧酸衍生物反应中所提及的稀释剂是一样的。如果在通式（Ⅰ）的化合物中R2代表0-烷基或NR5R6，反应后可随即在碱性或酸性条件下用通常已知的方法水解。
通式（Ⅰ）的化合物也可以通过另外的方法，即用酚类（Ⅲ）（其中R1具有上述意义），通过将酚类（Ⅲ）用通式（Ⅳ）（其中R2和X具有上述意义）的乙酸衍生物进行烷基化的过程来制备。
烷基化反应最好在酸结合剂如碱金属的氢氧化物或碳酸盐，或碱土金属的氢氧化物或碳酸盐，或有机碱如三乙胺、吡啶或重氮二环十一烷存在下，且在有机溶剂如丙酮、丁酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、二氧六环或甲苯中进行。
加入一种碱金属卤化物如碘化钠或碘化钾，及水结合剂如3 分子筛常常是有利的。
反应温度在50和150℃之间，最好在50和80℃之间，视溶剂而定。
通式（Ⅰ）的化合物中可以提到的实例有：
5-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-（4-甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
5-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
5-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
6-（3，4-二氯苯甲酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
6-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
7-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
7-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
7-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-（4-甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
6-（4-甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
5-（4-三氟甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
5-（4-氰苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
6-（4-三氟甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
5-（4-氰苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
5-（4-三氟甲基苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-氰苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-三氟甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-甲苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸;
6-（4-氰苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸;
可能的剂型是常规的盖仑氏制剂服用形式如膏、片、丸、囊、栓、乳剂和浸渍液、注射液等。这些剂型是用已知方法利用常用的辅剂和赋形剂制备的。
如此制备的药物可根据需要作局部的、非肠道的或口服使用。
本发明化合物在制剂中所含的浓度为0.1至10%（重量）特别合适。作水溶液时，如果需要，把pH值缓冲至6至8是特别可取的。
含本发明的取代氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸衍生物的药物的剂量最好在0.05至100毫克/公斤，特别是在0.1至20毫克/公斤体重的范围内。
含取代氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸的本发明药物用作血栓素拮抗剂和血小板聚集抑制剂以预防和治疗血栓形成、血栓栓塞和局部缺血等疾病，也用作止喘及抗过敏药。
方法
体外抑制制血小板聚集作用
从至少14天未服药物的健康献血者中取出血液，用于体外测定血小板聚集作用。血液放入浓度为3.8%的柠檬酸钠溶液中。富集血小板的血浆（PRP）通过室温下20分钟150克的离心作用获取[Jürgens/Beller：《血液凝聚分析的临床方法》[Klinische    Methoden    der    Blutgerinnungsanalyse（Clinical    Methods    of    Blood    Coagulation    Analysis）;Thieme    Verlag，Stuttgart    1959]。血小板聚集是通过比浊法（Born，G.V.R.：J.Physiol.162.67，1962）在聚集计内在37℃下测定的。为此，PRP与试验物质在37℃下培养，然后加入胶原悬浮液引起聚集。体外测试中，引证了在相应的PRP样品中抑制血小板聚集的有效性化合物的最低浓度（MEC）。
体内抑制血小板聚集作用
为了进行体内研究，给动物口服活性物质的纤基醋酸钠悬浮液。90分钟后，给动物放血并通过离心法获得PRP，聚集抑制性的测量方法与体外试验所述的方法类似，但样品不要预培养。
由胶原引起血小板聚集的一些实验结果列于下表中：
实验号    血小板聚集抑制性（体外），浓度范围（毫克/升）
54    0.3-0.1
55    3-1
56    0.3-0.1
57    0.3-0.1
58    0.1-0.03
63    10-3
66    10-3
实施例1
5-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐.
将50毫摩尔5-甲氧基-1-四氢萘酮，0.5-摩尔NH4OAC及35毫摩尔NaBH3CN于150毫升无水甲醇中，在室温下搅拌24小时。反应混合液用浓盐酸酸化至pH2.蒸发，残剩物用50毫升水处理，混合液用乙醚（2-3次）振摇提取。将任何析出的固体除去，合并水层。水层用固体KOH调节至pH10，用NaCl饱和并用乙酸乙酯（3次）振摇提取。用Na2SO4干燥后，将有机相蒸发，残剩物溶于乙醚，通HCl气体，产物以其盐酸盐析出。收率：79%，熔点：250℃。
用类似方式制得下述化合物：
实施例2
5-氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐
收率：79%
熔点：262℃
实施例3
6-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐
收率：62%;熔点：258℃。
实施例4
6-氨基-2-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐
收率：42%;熔点：239℃
实施例5
7-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐
收率：61.4%;熔点：97℃
实施例6
5-氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘溴氢酸盐
0.15摩尔5-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘盐酸盐于75毫升浓度为48%的溴氢酸水溶液中加热3小时，浴温为125℃。将混合液蒸发，残剩物溶于少量乙醇中，加入乙醚后，产物以溴氢酸盐杉出。
收率：80%;熔点：152℃
用类似方式制得下列化合物：
实施例7
5-氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘溴氢酸盐
收率：18%
实施例8
6-氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘溴氢酸盐
收率：72%;熔点：248℃
实施例9
6-氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘溴氢酸盐
收率：84%;熔点：275℃
实施例10
7-苯磺酰氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘
10.25克（56毫摩尔）的7-氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘溶于100毫升分析纯吡啶中，室温下滴加10.6克（60毫摩尔）苯磺酰氯，为一放热反应，随后室温下搅拌1小时，反应混合液真空浓缩，残剩物用硅胶柱提纯（K60，流动相为10∶1 甲苯∶丙酮）
产量：10.8克（收率61%）
Rf值（K，薄膜）0.75（流动相为：甲苯∶乙醇∶三乙胺    10∶3∶1）
实施例11
5-苯甲酰氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘
于0℃将50毫摩尔苯甲酸和50毫摩尔1-羟基-苯并三唑（HOBT）溶于200毫升无水四氢呋喃中。氮气流下加入55毫摩尔二环己基碳二亚胺（DCC）。混合物于0℃下搅拌1小时，然后于室温下搅拌1小时。将50毫摩尔5-氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘溴氢酸盐及50毫摩尔三乙胺加入此溶液中，混合物在室温下搅拌6小时。
将混合物过滤，残剩物用四氢呋喃洗净。将滤液蒸发，残剩物用乙酸乙酯处理，依次用饱和NaHCO3溶液和1NHCl溶液各洗一次，再用饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液顺次各洗一次。用Na2SO4干燥后，将混合液蒸发，残剩物溶于少量丙酮中，冰箱放置1小时后将析出的二环己基脲滤除，滤液蒸发，残剩物通过加石油醚从丙酮中重结晶。
收率：53%;熔点：160℃
用类似方式可制得列于表1中的各化合物。
实施例22
5-乙酰氨基-1-羟基-5，6，67，8-四氢萘
将50毫摩尔5-氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘在200毫摩尔乙酸酐和200毫摩尔三乙胺溶液中搅拌2小时。该溶液中已加入一刮勺尖量的二甲氨基吡啶。混合物过滤后，残剩物用四氢呋喃洗净，将滤液蒸发，残剩物溶于乙酸乙酯，混合液用1NHCl、饱和NaHCO3、1NHCl、饱和NaHCO3以及饱和NaCl溶液依次洗涤，用Na2SO4干燥并蒸发。留下的双乙酸酯（bis-acetate）溶于100毫升甲醇中，然后在室温下将溶液滴加到100毫升1NKOH溶液中。混合液在内温50℃下搅拌2小时，用浓盐酸酸化，除去甲醇，酸性水层用乙酸乙酯振摇提取2至3次，合并的有机层用Na2SO4干燥，蒸发。残剩物从乙酸乙酯中重结晶。
收率：92%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝1.95（s，3H）
用类似方式制备下列化合物：
实施例23
5-乙酰氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘
收率：33%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝2.0（s，3H）
实施例24
6-乙酰氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘
收率：81%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝1，95（s，3H）
实施例25
6-乙酰氨基-2-羟基-5，6，7，8-四氢萘
收率：82%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝2.0（s，3H）
实施例26
5-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸甲酯
在50℃下，将50摩尔5-苯甲酰氨基-1-羟基-5，6，7，8-四氢萘和100毫摩尔无水碳酸钾于100毫升无水二甲基甲酰胺中搅拌20分钟。滴加60毫摩尔氯代乙酸甲酯及25毫摩尔碘化钾在25毫升二甲基甲酰胺中的溶液。混合液在50℃下搅拌6至8小时。在加热下过滤，残剩物用乙酸乙酯洗净，将滤液蒸发。残剩物在浓度为10%的NaOH及乙酸乙酯或四氢呋喃的混合液中搅拌10分钟。乙酸乙酯层用浓度为10%的NaOH振摇提取1次。用Na2SO4干燥及蒸发，残剩物从乙酸乙酯重结晶。
收率：86%;熔点：242℃。
用类似方式制备表2的各实例。
实施例41
6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
20毫摩尔6-乙酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸甲酯于300毫升2NHCl中回流24小时。冷却至0℃沉淀出产物。
收率：89%;熔点：271-273℃。
用类似方式制得以下化合物：
实施例42
5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
收率：17%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝4.65（s，2H）
实施例43
5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸
收率：14%1H-NMR（CD3OD）：δ＝4.65（s，2H）
实施例44
6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸
收率：71%;熔点：305℃
实施例45
7，8-四氢-5（6H）-萘酮-1-氧代乙酸甲酯
0.5摩尔5-羟基-1-四氢萘酮与0.6摩尔氯代乙酸甲酯，0.25摩尔碘化钾及1摩尔碳酸钾在1升丁酮中回流6小时。将反应液抽滤，残剩物用丙酮洗净，滤液蒸发。残剩物溶于500毫升二氯甲烷中，混合液用0.5N    NaOH液洗三次，用水洗一次，用硫酸钠干燥并蒸发。残剩物用球管蒸馏（沸点：250℃/0.3毫米）或从石脑油重结晶（熔点：84-85℃）。收率83%。
用类似方式制备以下化合物：
实施例46
7，8-四氢-5（6H）-萘酮-2-氧代乙酸甲酯
收率：76%;熔点：116-118℃
实施例47
5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酰胺
50毫摩尔7，8-四氢-5（6H）-萘酮-1-氧代乙酸甲酯于100毫升甲醇和50毫升NH3中，在110℃下，且在5克阮内镍和压力为100巴的氢气流下反应5小时。混合物热抽滤，将滤液蒸发，残剩物从甲苯重结晶。收率：68%;熔点：133-140℃。
实施例48
5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酰胺
收率：89%1H-NMR（CD3OD）∶δ＝4.45（s，2H）
实施例49
5-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酰胺
将33毫摩尔对-氯苯磺酰氯的20毫升无水四氢呋喃溶液在室温下滴加到30毫摩尔5-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酰胺和60毫摩尔三乙胺的80毫升无水四氢呋喃溶液中。然后混合物在室温下搅拌6小时，过滤并加入30毫升乙醚。在机层相继用1N HCl，饱和NaHCO3溶液及饱和NaCl溶液洗，用Na2SO4干燥并蒸发。
收率：58%1H-NMR（d6-DMSO）∶δ＝4.35（s，2H）
熔点：203-205℃。
实施例50
5-（4-氯-苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酰胺
收率：52%;熔点：205-208℃1H-NMR（d6-DMSO）∶δ＝4.45（s，2H）
实施例51
7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢-1-羟基萘
将9.6克（30毫摩尔）7-苯磺酰氨基-1-甲氧基-5，6，7，8-四氢萘溶于150毫升分析纯二氯甲烷中，室温下将40毫升1摩尔浓度（40毫摩尔）的三溴化硼溶液滴入其中，然后反应混合液在室温下搅拌1小时，倒入含少量L-（+）-酒石酸的冰水中，分出二氯甲烷层，混合液用MgSO4干燥并真空浓缩，得结晶5.7克，（收率62.7%）。
熔点：152-154℃
实施例52
7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸乙酯
5.3克（17.5毫摩尔）7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢-1-羟基-萘和2.76克（20毫摩尔）粉碎的K2CO3在100毫升分析纯的二甲基甲酰胺中搅拌，将3.35克（20毫摩尔）溴代乙酸乙酯在室温下滴入其中，反应混合物随后在室温下搅拌1小时，过滤，母液真空浓缩。
产量为6.6克（收率为97%）
Rf值：K60薄膜 0.45（流动相为甲苯∶丙酮 4∶1）
实施例53
7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
3.89克（10毫摩尔）7-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸乙酯和840毫克（15毫摩尔）KOH于50毫升乙醇及20毫升水中在室温下搅拌20小时。除去溶剂，残剩物在水和二氯甲烷中分配，将混合物用浓度为10%的HCl调节pH至4.5并用CH2Cl2提取两次，有机层用MgSO4干燥并真空浓缩，残剩物用乙醚研磨，将结晶抽滤并干燥。
产量为1.8克（49.7%收率）
熔点：205℃
实施例54
6-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
10毫麾尔6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸和20毫摩尔苯磺酰氯在40毫升浓度为10%的NaOH溶液中于80℃下加热2小时。混合液用浓盐酸酸化，乳状悬浮液用乙酸乙酯振摇提取两次，合并乙酸乙酯层，快速用浓度为10%的NaOH液振摇提取（产物从乙酸乙酯中析出），NaOH层用浓HCl酸化，用乙酸乙酯振摇提取两次，提取液用Na2SO4干燥并蒸发。残剩物在乙酯乙酯中煮沸并将混合液过滤。在冰箱中放置2-3小时后结晶出产物。
收率：63%1H-NMR（NaOD）∶δ＝4.55（s，2H），
熔点：175℃
类似地制得以下化合物：
实施例55
6-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
收率：67%;熔点;248℃
实施例56
6-苯磺酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸
收率：54%1H-NMR（NaOD）∶δ＝4.5（s，2H）
实施例57
5-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酸
10毫摩尔5-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-2-氧代乙酰胺于12毫升2N KOH和40毫升MeOH中加热回流6小时。除去甲醇，加入30毫升1N KOH溶液，混合液用CH2Cl2振摇提取两次。水层用浓盐酸调节pH至2，滤出沉淀并将其充分干燥。
收率：71%
1H-NMR（d-DMSO）∶δ＝4.6（s，2H）
类似地制得以下化合物：
实施例58
5-（4-氯苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
收率：66%;熔点：210℃（从乙酸乙酯/石油醚中重结晶）
实施例59
5-（4-氟苯磺酰氨基）-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
收率：68%;熔点：211℃
实施例60
5-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸
50毫摩尔5-苯甲酰氨基-5，6，7，8-四氢萘-1-氧代乙酸甲酸在60毫升1N NaOH及120毫升甲醇中于室温下搅拌6小时。除去甲醇，氢氧化钠溶液用乙酸乙酯振摇提取，提取液用浓度为10%的HCl溶液酸化，酸溶液用乙酸乙酯或四氢呋喃振摇提取三次，提取液用Na2SO4干燥并蒸发，残剩物在高真空下干燥。
收率：94%;IR：1745cm-1（CO2H）
用类似方式制得表3中列出的各实例。
Figure 87104970_IMG36
Figure 87104970_IMG37
Figure 87104970_IMG39
Figure 87104970_IMG40

Claims (11)

1、通式(Ⅰ)的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸以及其生理学可接受的一价或二价阳离子盐，
Figure 87104970_IMG4
式(Ⅰ)中
R1表示
Figure 87104970_IMG5
或SO2R4
其中R3表示芳基、取代的芳基、杂芳基、芳烷基、或
Figure 87104970_IMG6
芳基基团以及
R4表示芳基或取代芳基，
R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，
其中R5和R6可相同或不同，各自表示氢原子或烷基，或R5，R6基团中的一个表示苄基。
2、根据权利要求1所述的通式（Ⅰ）化合物及其生理学可接受的一价或二价阳离子的盐类，
所述式（Ⅰ）中
R1表示CO-R3或SO2R4
其中R3表示苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个相同或不同的选自下述基团的取代基所取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基、C1-C4烷基，或表示吡啶基、喹啉基、C7-C12芳烷基，即烷基部分被卤原子或羟基任意取代，而芳基部分被卤原子或C1-C4烷基任意取代的芳烷基，或表示CHOH-芳基，
其中芳基是指苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个相同或不同的选自下述基团的取代基取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，
R4表示苯基或萘基，该基可任意被1，2或3个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代，这些取代基包括：卤原子、氰基、三氟甲基和C1-C4烷基，以及
R2表示羟基、苯氧基、苯甲酰氧基、C1-C4烷氧基或表示NR5R6，其中R5和R6可相同或不同，各自表示氢原子或C1-C4烷基，或R5，R6基团中的一个表示苄基。
3、根据权利要求1所述的通式（Ⅰ）化合物，其中取代基定义中的卤原子表示氟或氯原子。
4、通式（Ⅰ）的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸的制备方法，
Figure 87104970_IMG7
式（Ⅰ）中，R1表示
Figure 87104970_IMG8
或SO2R4
其中R3表示芳基、取代的芳基、杂芳基、芳烷基或
Figure 87104970_IMG9
芳基基团，
R4表示芳基或取代芳基，以及
R2表示OH、烷氧基、苯氧基、苯甲酰氧基或NR5R6，
其中R5和R6可相同或不同，各自表示氢原子或烷基，或R5，R6基中的一个表示苄基，
该方法的特征在于将通式（Ⅱ）（其中R2具有上述含义）
Figure 87104970_IMG10
的胺类与通式为R3-COOH或R4SO3H的酸类（其中R3和R4具有上述含义）或其活性衍生物，如酰氯、酸酐或活性酯进行反应，如果R2≠OH，反应后进行水解得游离羧酸，或需要时将通式（Ⅲ）
Figure 87104970_IMG11
（其中R1其有上述含义）的酚与通式（Ⅳ）
的乙酸衍生物（式中X表示离去基团，如氯、溴、碘、SO2CH3或甲苯磺酰基;R2具有上述含义）在酸结剂存在下反应，需要时，当R2≠OH，反应后进行水解得到游离羧酸。
5、根据权利要求4所述的制备通式（Ⅱ）的化合物的方法，其特征在于将通式（Ⅵ）
Figure 87104970_IMG12
（其中R7表示酮基）的羟基四氢萘酮用通式（Ⅳ）
（其中X和R2具有权利要求4中的含义）的乙酸衍生物进行烷基化反应，以及将所得通式（Ⅴ）
Figure 87104970_IMG13
Figure 87104970_IMG14
（其中R2和R7具有上述含义）的四氢萘酮进行还原性胺化反应，或将通式（Ⅶ）（其中R2具有上述含义）的乙酰胺进行酸或碱性水解反应。
6、通式（Ⅱ）的化合物，
Figure 87104970_IMG15
其中R2具有权利要求1中的含义。
7、权利要求6的通式（Ⅱ）化合物在制备权利要求1的通式（Ⅰ）化合物中的用途。
8、含有权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的药物。
9、制备药物的方法，其特征在于将权利要求1的通式（Ⅰ）化合物转换成适宜的服用形式，需要时采用惰性辅剂和赋形剂。
10、权利要求1的通式（Ⅰ）化合物在抵御疾病中的用途。
11、权利要求1的通式（Ⅰ）化合物在制备抵御血栓栓塞、局部缺血和动脉粥样硬化疾病的药物中的用途。
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