CN102066317A - 取代的氨基四氢化萘 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物及其药用盐和酯，其中R1-R4在详细描述的说明书和权利要求书中定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。
Description
本发明涉及新的取代的(5-氨基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸类，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为CRTH2拮抗剂的用途。
前列腺素D2(PGD2)是由激活的肥大细胞产生的主要前列腺素类激素并且已经牵连于变应性疾病如变应性哮喘和特应性皮炎的发病机理。在T-辅助(T-helper)型细胞(CRTH2)上表达的化学引诱物受体-同源分子是前列腺素D2受体中的一种并且在涉及变应性炎症的效应细胞如T辅助2型(Th2)细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞上表达(Nagata等，FEBS Lett 459：195-199，1999)。已经显示介导Th2细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱细胞的PGD2-刺激的趋化性(Hirai等，J Exp Med 193：255-261，2001)。此外，CRTH2介导嗜酸性粒细胞的呼吸爆发和脱粒(Gervais等，J Allergy Clin Immunol 108：982-988，2001)，诱导Th2细胞中促炎细胞因子的生成(Xue等，J Immunol175：6531-6536)，以及提高组胺由嗜碱细胞的释放(Yoshimura-Uchiyama等，Clin Exp Allergy 34：1283-1290)。编码CRTH2的基因的序列变体，这些变体不同地影响其mRNA稳定性，显示出与哮喘有关(Huang等，Hum Mol Genet 13，2691-2697，2004)。表达CRTH2的循环T细胞的数量增加已经与特应性皮炎的严重性相关联(Cosmi等，Eur J Immunol 30，2972-2979，2000)。这些发现表明，CRTH2在变应性疾病中起促炎作用。因此，CRTH2的拮抗剂被认为可用于治疗病症如哮喘、变应性炎症、COPD和特应性皮炎。
本发明涉及式I化合物：
及其药用盐和酯，其中R1-R4在说明书和权利要求书中详细定义。另外，本发明涉及制备和使用式I化合物以及含有这样的化合物的药物组合物的方法。式I化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可用于治疗与该受体有关的疾病和病症如哮喘。
除非另外指出，以下在说明书和权利要求书中使用的特定术语和短语是如下定义的：
术语“部分”是指通过一根或多根化学键连接至另一原子或分子从而形成分子的一部分的原子或化学结合的原子的基团。例如，式I的变量R1，R2，R3和R4是指通过共价键连接于式I的核心结构的部分。
涉及具有一个或多个氢原子的具体部分时，术语“取代的”是指该部分的至少一个氢原子被另一取代基或部分代替的事实。例如，术语“被卤素取代的低级烷基”是指低级烷基(如下定义)的一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子代替的事实(例如，三氟甲基，二氟甲基，氟甲基，氯甲基，等)。
术语“任选取代的”是指一个部分(具有一个或多个氢原子)的一个或多个氢原子可以但不是必需被另一取代基取代的事实。
术语″烷基″是指具有1至20个碳原子的脂肪族直链或支链饱和烃部分。在具体实施方案中，烷基具有1至10个碳原子。
术语″低级烷基″是指具有1至7个碳原子的烷基部分。在具体实施方案中，低级烷基具有1至4个碳原子，并且在其它具体实施方案中，低级烷基具有1至3个碳原子。低级烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。
术语″低级环烷基″是指饱和或部分不饱和的非芳香性烃环部分，其具有3至7个碳原子，这些碳原子结合在一起形成环结构。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基。
术语″低级烷氧基″是指部分-O-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷氧基部分的实例包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基。
术语″低级烷酰基″是指部分-C(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷酰基的一个实例是乙酰基。
术语“低级烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷硫基的实例包括甲硫基和乙硫基。
术语“低级环烷硫基″是指部分-S-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷硫基的实例包括环丙硫基，环丁硫基和环戊硫基。
术语″低级烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基亚磺酰基的实例包括甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
术语“低级环烷基亚磺酰基″是指部分-S(O)-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷基亚磺酰基的实例包括环丙基亚磺酰基，环丁基亚磺酰基和环戊基亚磺酰基。
术语″低级烷基磺酰基″是指部分-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级烷基。低级烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基和乙基磺酰基。
术语“低级环烷基磺酰基″是指部分-S(O)2-R，其中R是如上定义的低级环烷基。低级环烷基磺酰基的实例包括环丙基磺酰基，环丁基磺酰基和环戊基磺酰基。
术语″卤素″是指氟，氯，溴或碘的部分。
除非另外指出，术语“氢”或“氢(hydro)”是指氢原子的部分(-H)而非H2。
除非另外指出，术语“所述式的化合物”或“式的化合物”或“所述式的化合物们”或“式的化合物们”是指选自由所述式定义的那类化合物中的任何化合物(包括任何这种化合物的任何药用盐或酯)。
术语“药用盐”是指保留游离碱或游离酸的生物学效力和性能的那些盐，从生物学或其它观点看来它们不是不合乎需要的。这些盐可以用无机酸形成，所述无机酸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等，优选盐酸，和用有机酸形成，所述有机酸如乙酸，丙酸，乙醇酸，丙酮酸，草酸，马来酸，丙二酸，水杨酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。另外，这些盐可以通过将无机碱或有机碱加入游离酸来制备。来源于无机碱的盐包括但不限于钠，钾，锂，铵，钙，镁盐等。来源于有机碱的盐包括但不限于以下各项的盐：伯、仲和叔胺，取代胺，包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺树脂等。
本发明的化合物可以以药用盐形式存在。本发明的化合物还可以以药用酯形式(即，将要用作前药的式I的酸的甲酯和乙酯)存在。本发明的化合物也可以是溶剂化的，即水合的。可以在制备过程中进行溶剂化，或例如可以因最初无水的式I化合物的吸湿特性而进行(水合)。
具有相同分子式但是特性或它们的原子结合顺序或它们的原子空间排列不同的化合物被称作“异构体”。它们的原子空间排列不同的异构体称作“立体异构体”。非对映异构体是在一个或多个手性中心处具有相反构型的不是对映体的立体异构体。彼此为不可重叠的镜像的带有一个或多个不对称中心的立体异构体被称为″对映体″。当化合物具有不对称中心时，例如，如果碳原子结合4个不同的基团，则可能有成对的对映体。对映体可以用其一个或多个不对称中心的绝对构型来表征，并且用Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-顺序法则来描述，或者用这样的方式来描述，其中分子旋转偏振光的平面并且表示为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以以单独的对映体或它们的混合物形式存在。含有等比例的对映体的混合物称作″外消旋混合物″。
术语化合物的“治疗有效量”表示有效预防、减缓或改善被治疗受治者的疾病症状或延长生存时间的化合物的量。治疗有效量的确定在本领域技术人员的技能范围内。根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在宽限度内变化并且可以以本领域已知的方式确定。这样的剂量将在每个具体病例中针对个体需要而调节，包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，被治疗的病症，以及被治疗的患者。通常，在体重约70Kg的成年人口服或肠胃外给药的情况下，约0.1mg至约5,000mg，1mg至约1,000mg或1mg至100mg的日用量将是合适的，尽管在指示时可以超过下限和上限。日用量可以作为单剂量或作为分剂量给药，或者对于肠胃外给药，其可以以连续输注的形式给药。
术语″药用载体″意在包括与药品管理相容的任何或所有物质，包括溶剂，分散介质，包衣，抗菌和杀真菌剂，等渗和吸收延迟剂，以及与药品管理相容的其它物质和化合物。除非到了与活性化合物不相容的程度，任何常规介质或试剂在本发明组合物中的使用都在考虑之列。附助的活性化合物也可以结合到组合物中。
用于制备其组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体；因此，组合物的形式可以为片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉末、肠溶衣包被的或其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂蛋白泡囊中)、缓释制剂、溶液、混悬液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油类，包括石油、动物油、植物油或者合成来源油，例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、水性葡萄糖和二元醇是优选的液体载体，特别是(在与血液等渗时)用于注射液。例如，静脉内给药的制剂包含一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解在水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅石、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油一硬脂酸酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂，如防腐剂，稳定剂、湿润或乳化剂、改变渗透压的盐、缓冲剂等。合适的药物载体和它们的制剂描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》。在任何情况下，这些组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体，以制备合适的剂型用于向接受者进行合适的给药。
在本发明的方法的实施中，将有效量的任何一种本发明化合物或者任何本发明化合物的组合或者其药用盐或酯，经由本领域已知的普通和可接受的方法中的任一种，单独或者组合地给药。因此，可以将化合物或组合物以以下方式给药：经口(例如，口腔)，舌下，肠胃外(例如，肌肉内、静脉内或者皮下)，直肠(例如，采用栓剂或洗剂)，透皮(例如，皮肤电穿孔)或者吸入(例如，采用气雾剂)，并且采用固体、液体或者气体剂型的形式，包括片剂和悬浮剂。给药可以采用连续治疗以单个单位剂量形式进行，或者随意以单剂量治疗进行。治疗组合物也可以是与亲脂性盐如双羟萘酸结合的油状乳液或分散体形式，或者用于皮下或肌肉内给药的可生物降解的缓释组合物形式。
具体地，本发明涉及式I的化合物：
及其药用盐和酯，其中：
R1是氢，卤素，甲氧基或苯基；并且R2是氢，卤素或烷基；条件是R1和R2不同时是氢；
R3是氢或甲基；并且
R4是苯基或吡啶，其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素；
(2)任选被卤素取代的低级烷基，
(3)低级烷酰基；
(4)低级烷氧基；
(5)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基
(6)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基；和
(7)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任选被低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级环烷硫基或低级环烷基磺酰基取代。
除非另外指出，式I的种类和其任何亚种类包括所有可能的立体异构体(即，(R)-对映体和(S)-对映体)以及其外消旋和不对等(scalemic)混合物。在本发明的一个实施方案中，式I的化合物是(R)-对映体或其药用盐或酯，如式I的(R)-对映体的以下亚通式IA中所示的：
其中R1-R4如上定义。
在另一个实施方案中，式I化合物是(S)-对映体或其药用盐或酯，如式I的(S)-对映体的以下亚通式IB中所示的：
其中R1-R4如上定义。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式I化合物的(R)-对映体和(S)-对映体的混合物(外消旋或其它的)的组合物。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式IA的化合物或其药用盐或酯，其中R3是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲基。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式IA的化合物或其药用盐或酯，其中R3是甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢，氟，氯，溴，甲氧基或苯基，并且R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基或异丙基；条件是R1和R2不同时是氢。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式IA的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢，氟，氯，溴，甲氧基或苯基，并且R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基或异丙基；条件是R1和R2不同时是氢。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式IA的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢，氟，氯，溴，甲氧基或苯基，并且R2是氢或氟；条件是R1和R2不同时是氢。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1或R2中的至少一个是卤素。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟或氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氢并且R2是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟并且R2是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氯并且R2是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是溴并且R2是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是甲氧基并且R2是异丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是氢。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是氟。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是氯。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是乙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是丙基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是苯基并且R2是异丙基。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个如上定义的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个如上定义的取代基取代的吡啶。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素；和
(2)任选被卤素取代的低级烷基。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)低级烷基
(5)低级烷酰基；
(6)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
(7)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和
(9)1，1-二氟乙基。
(10)任选被低级烷基或低级烷基磺酰基取代的苯基；和
(11)任选被低级烷基或低级烷基磺酰基取代的吡啶。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)甲基；
(5)乙基；
(6)丙基或异丙基；
(7)丁基，仲丁基或叔丁基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和
(9)1，1-二氟乙基。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；和
(4)三氟甲基。
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的吡啶，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素；
(2)任选被卤素取代的低级烷基；和
(3)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任选被低级烷基取代。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个或两个取代基取代的吡啶，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)低级烷基
(5)低级烷酰基；
(6)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
(7)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和
(9)1，1-二氟乙基。
(10)任选被低级烷基或低级烷基磺酰基取代的苯基；和
(11)任选被低级烷基或低级烷基磺酰基取代的吡啶。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是吡啶，其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)甲基；
(5)乙基；
(6)丙基或异丙基；
(7)丁基，仲丁基或叔丁基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；
(9)1，1-二氟乙基；
(10)任选被低级烷基取代的苯基；和
(11)任选被低级烷基取代的吡啶。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被一个取代基取代的吡啶，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)任选被低级烷基取代的苯基；和
(2)任选被低级烷基取代的吡啶。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是被苯基取代的吡啶，其中所述的苯基被低级烷基部分所取代。在一个更具体的实施方案中，所述的苯基被异丙基部分所取代。
在具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在2，3，4，5或6位被一个或两个取代基取代的苯基，其中这样的位置如下面在式IC中所示：
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在2位被一个取代基取代并且在4或5位被另一个取代基取代的苯基(如式IC中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在2位被一个取代基取代并且在5位被另一个取代基取代的苯基(如式IC中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在2或6位被一个取代基取代并且在4位被另一个取代基取代的苯基(如式IC中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在3位被一个取代基取代并且在5位被另一个取代基取代的苯基(如式IC中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在3或5位被一个取代基取代并且在4位被另一个取代基取代的苯基(如式IC中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟或氯；R2是氢或氟；并且R4是在3和5位(如式IC中所示)被取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：氟，溴或三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R1是氟或氯；R2是氢或氟；并且R4是在3和5位(如式IC中所示)被三氟甲基取代的苯基。
在其它具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在4，5或6位被一个或两个取代基取代的吡啶，其中这样的位置如下面式ID中所示：
在一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在6位被一个取代基取代并且在4位被另一个取代基取代的吡啶(如式ID中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在4位被一个取代基取代并且在5位被另一个取代基取代的吡啶(如式ID中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在5位(如式ID中所示)被一个取代基取代的吡啶。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在5位被一个取代基取代并且在6位被另一个取代基取代的吡啶(如式ID中所示)。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在6位(如式ID中所示)被一个取代基取代的吡啶。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，其中R4是在6位(如式ID中所示)被苯基取代的吡啶，其中所述的苯基本身任选被低级烷基取代。
在一个更具体的实施方案中，本发明涉及选自由以下化合物组成的组的式I化合物：
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-2-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[2，3-二氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{2，3-二氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-2-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{3-氯-2-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{2-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；和
其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及选自由以下化合物组成的组的式I化合物：
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-2-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{2，3-二氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(2，3-二氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氯-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氯-2-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(2-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；和
其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{3-氯-5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在另一具体实施方案中，本发明涉及式I的化合物或其药用盐或酯，但是以下除外：{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；及其任何药用盐或酯。
在进一步的实施方案中，本发明提供式I化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗重症哮喘或慢性阻塞性肺病。
本发明的化合物可以通过任何常规手段制备。用于合成这些化合物的合适方法在实施例中提供。通常，式I的化合物可以按照下述方案制备。
方案1
在四氢-萘环上具有取代基的感兴趣的化合物I和IA可以按照方案1制备。由酚III和琥珀酸酐(IV)开始，酯化之后进行弗里斯(Fries)重排，得到丁酸衍生物VI。酮酸VI的克莱门森(Clemmensen)还原产生结构VII的化合物。甲基化，随后酯水解，将酚VII转化成甲氧基酸衍生物IX，其可以经由分子内Friedel-Crafts反应形成萘酮X。结构X的化合物的脱甲基化形成5-羟基-萘酮XI，其在碱性条件下与溴乙酸叔丁酯(XII)进行亲核取代，产生醚XIII。中间体XIII的还原胺化反应提供相应的氨基衍生物XV。用磺酰氯XVI磺酰化氨基化合物XV，提供相应的结构XVII的磺酰胺。磺酰胺XVII的N-甲基化得到相应的衍生物XIX。XVII或XIX的酯水解产生感兴趣的化合物I，其可以通过手性HPLC被拆分成旋光纯的(R)-对映体IA。
在该顺序的第一步，酚III和琥珀酸酐(IV)的亲核取代反应得到酚酯V。随后的中间体V的弗里斯重排产生邻酮酸VI，该重排可以在强路易斯酸催化剂如氯化铝，三氟化硼或四氯化钛的存在下，在无水条件下，在纯的(neat)情况下或在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，1，1，2，2-四氯乙烷或二氯乙烷中，在室温至回流温度之间的温度，进行数小时。
酮酸VI向衍生物VII的转化可以在克莱门森还原条件下完成。该反应典型地在以下条件下进行：使用锌汞齐和盐酸，采用或不采用辅助溶剂如甲苯或醚，在室温至回流温度之间的温度，进行3天。
酚VII甲基化成化合物VIII可以采用本领域技术人员熟知的方法实现。例如，可以在以下条件下使用硫酸二甲酯：在碱如碳酸钾或氢氧化钾存在下，在溶剂如丙酮，乙腈，1，4-二
烷，甲苯，水或它们的混合物中，在室温至回流温度之间的温度，优选回流温度，历时数小时。备选地，可以在类似的反应条件下使用甲基碘作为甲基化试剂。
对于其中R1是溴并且R2是氢的化合物VIII的具体情形，可以如美国专利7,226,951(WO 2005058798)中所述制备关键中间体VIII，该专利通过引用以其全文形式结合在此。
甲酯VIII水解以得到相应的酸衍生物IX，这可以在无机碱如氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液的存在下，在惰性溶剂如1，4-二烷或四氢呋喃中，在室温进行数小时。
酸衍生物IX环化以形成萘酮X，这可以分两步完成。第一步是使用本领域技术人员熟知的方法将酸IX转化成相应的酰氯衍生物。酸可以用亚硫酰二氯或某些氯化磷试剂如三氯化磷或五氯化磷在室温至回流温度之间的温度处理数小时。第二步由所得酰氯中间体在强路易斯酸如氯化铝存在下，在无水条件下的分子内Friedel-Crafts环化反应构成。反应可以在纯的(无溶剂)情况下或在溶剂如四氢呋喃，二氯甲烷，1，1，2，2-四氯乙烷，苯或1，2-二氯乙烷中，在室温和80度之间的温度进行数小时。备选地，萘酮X可以通过在高温、在溶剂如1，2-二氯乙烷，四氢呋喃或1，1，2，2-四氯乙烷中，将化合物IX用三氯氧化磷处理数小时而获得。
甲氧基化合物X脱甲基化以得到酚衍生物XI，这可以在氯化铝的存在下，在溶剂如二氯甲烷，乙腈，甲苯或对二甲苯中，在室温至回流温度之间的温度进行数小时。
8-羟基-萘酮X与溴乙酸叔丁酯(XII)的亲核取代反应得到化合物XIII，这可以采用本领域技术人员熟知的方法完成。该反应典型地在碳酸盐碱(例如碳酸铯，碳酸钾等)或氢氧化钾存在下，在非质子溶剂如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在50和100℃之间的温度进行数小时。
萘酮XIII向胺衍生物XV的转化可以经由还原胺化实现。反应可以以分步的方式通过如下进行：将酮XIII用胺如乙酸铵(XIV)或氨水处理，生成相应的亚胺，然后可以分离所述亚胺并且用合适的还原剂(例如硼氢化钠)还原。相同的反应顺序还可以以一罐式进行，其中采用还原剂如氰基硼氢化钠(NaBH3CN)或三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OCOCH3)3)同时进行亚胺的形成和还原。该反应典型地在溶剂如甲醇或四氢呋喃中，在室温至回流温度之间的温度进行数小时。
胺XV用磺酰氯XVI磺酰化以得到磺酰胺XVII，这可以采用本领域技术人员熟知的方法容易地完成。该反应典型地在碱如二异丙基乙胺，三乙胺，吡啶或二甲基-吡啶-4-基-胺存在下，在合适的惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，1，4-二
烷，四氢呋喃或它们的混合物中，在0℃至室温进行16小时。
大量的磺酰氯是可商购的。非商购的磺酰氯的制备是本领域技术人员熟知的，通过多种方法制备[例如，参见a)Gilbert，E.E.Sulfonation andRelated Reactions；Wiley：NY，1965；b)Gilbert，E.E.Synthesis，1969，1，6；和c)下面对于由2-氯-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶制备5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰氯所述的程序]。
化合物XVII的N-甲基化产生衍生物XIX，这可以通过在弱碱如碳酸钾或碳酸钠存在下，在惰性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，乙腈或四氢呋喃中，在65度用甲基碘(XVIII)处理化合物XVII历时5小时而实现。
酯XVII或XIX水解得到相应的酸I。该反应可以在无机碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾水溶液的存在下，在惰性溶剂如1，4-二
烷或四氢呋喃中，在室温进行数小时。
对映体纯(R)-形式的感兴趣的化合物IA可以通过使用手性色谱拆分外消旋混合物I而获得。
备选地，(R)-对映体IA可以通过按照与方案1中所述完全相同的路线产生，此时采用对映体纯形式的中间体XV，其可以通过外消旋XV的手性拆分获得。
方案2
对于其中R1是氯并且R2是氢的具体情形，如方案2中所示，可以采用备选的合成来获得关键中间体IXa(在分子内Friedel-Crafts环化之前)。2-溴-5-氯苯甲醚(XX)和3-丁炔-1-醇(XXI)之间的Sonogashira偶联，提供乙炔中间体XXII，其可以通过氢化还原而提供中间体醇XXIII。醇XXIII氧化成相应的羧酸，从而提供关键中间体IXa(其中R1是氯并且R2是氢)。然后，如上(在方案1中)所述，中间体IXa可以转化成感兴趣的化合物I，其中R1是氯并且R2是氢。
2-溴-5-氯苯甲醚(XX)和3-丁炔-1-醇(XXI)之间的Sonogashira偶联反应得到芳基-取代的乙炔XXII，这可以在钯催化剂如四(三苯膦)合钯(0)或氯化二(三苯膦)合钯(II)和铜(I)催化剂如碘化铜(I)的存在下实现。该反应可以在惰性溶剂如吡咯烷中，在室温和80℃之间的温度进行数小时。
乙炔XXII向相应的饱和醇XXIII的还原可以通过在PtO2存在下、在50psi氢气氛下的氢化而实现。该反应可以在溶剂如乙酸乙酯中、在室温进行数小时。
醇XXIII向相应的酸IXa(其中R1是氯并且R2是氢)的氧化可以采用本领域技术人员熟知的方法，通过利用多种氧化剂完成。例如，可以使用H5IO6/CrO3作为氧化剂。该反应可以在合适的溶剂混合物如乙腈和水中在0℃进行。
方案3
对于其中R1是溴并且R2是氢的具体情形，可以如方案3中所示，利用备选的合成来获得关键中间体XIIIb(在还原胺化之前)。可商购的二溴衍生物XXIV的非区域选择性Pd-催化的羟基化以单个步骤提供酚衍生物XIb。在反应中还观察到两个其它产物，即二羟基衍生物XXV和不希望的区域异构体XXVI。然后可以分离中间体XIb并且如上所述通过用溴乙酸叔丁酯(XII)处理转化成酯XIIIb。然后，感兴趣的化合物I或IA，其中R1是溴并且R2是氢，以与之前(在方案1中)所述方式类似的方式由XIIIb制备。
中间体XIIIb(如方案1中所述，经由XIb与溴乙酸叔丁酯(XII)的反应制备)将与苯基硼酸经历铃木交叉偶联反应(Suzuki cross-coupling reaction)以提供苯基-取代的衍生物XIIIc。然后与方案1中所述类似的反应顺序将提供感兴趣的化合物I或IA，其中R1是苯基并且R2是氢。
5，7-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(XXIV)的Pd-催化的羟基化产生酚衍生物XIb，这可以采用Buchwald等所述的方法(J.Am.Chem.Soc.2006，128，10694)实现。该反应可以用氢氧化钾，使用催化量的三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)和二-叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(phosphane)，在水和二
烷的混合物中，于100℃进行。
XIb向XIIIb的转化可以如上(方案1)所述完成。然后，(3-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIIb)与苯基硼酸的Pd-催化的铃木偶联在Pd催化剂如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯和碱如碳酸铯的存在下，在溶剂如二甲氧基乙烷中，在95℃进行数小时。
然后，如前(在方案1中)所述，中间体XIIIc可以转化成感兴趣的化合物I或IA，其中R1是苯基并且R2是氢。
方案4
对于其中R1是甲氧基并且R2是氢的具体情形，可以如方案4中所示，采用备选的合成来获得关键中间体XIIId(在还原胺化之前)。二羟基衍生物XXV(如方案3中所述制备)可以被磺酰化以形成相应的双三氟甲磺酸酯衍生物XXVII，该衍生物然后经由7位的三氟甲基磺酰基的选择性断裂而转化成单三氟甲磺酸酯XXVIII。XXVIII向叔丁酯XXIX的转化可以如前在方案1中所述，通过用溴乙酸叔丁酯处理而实现。移除在4位残留的三氟甲磺酸酯，接着进行所得酚的甲基化，将产生关键中间体XIIId，其然后如之前在方案1中所述，随后转化成感兴趣的化合物I或IA，其中R1是甲氧基并且R2是氢。
二羟基化合物XXV向双三氟甲磺酸酯衍生物XXVII的磺酰化可以按照本领域技术人员熟知的程序完成。例如，该反应可以使用磺酰化试剂如三氟甲磺酸酐和碱如二异丙基乙胺，在惰性溶剂如二氯甲烷中，于0℃附近的温度进行。
7位的三氟甲磺酸酯的断裂产生羟基衍生物XXVIII，这可以使用碱如碳酸铯，在溶剂如二甲氧基乙烷中，在80℃或回流温度完成。
XXVIII和溴乙酸叔丁酯(XII)之间的亲核取代反应得到叔丁酯XXIX，这可以如上所述完成。该反应典型地在碳酸盐碱(如碳酸铯，碳酸钾等)的存在下，在非质子溶剂如乙腈，N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜中，在室温和100℃之间的温度进行数小时。
XXIX中残余的三氟甲磺酸酯官能团的断裂产生羟基衍生物XXX，这可以通过在溶剂如四氢呋喃中，在室温用氟化四丁基铵处理数小时而完成。
酚XXX的O-甲基化产生甲氧基衍生物XIIId，这可以采用本领域技术人员熟知的方法进行。例如，该反应可以使用甲基化试剂如碘代甲烷或硫酸二甲酯，在碱如碳酸钾存在下，在溶剂如丙酮，乙腈，1，4-二
烷或N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物中，在室温至回流温度之间的温度(优选回流温度)进行数小时。
然后，可以如前(在方案1中)所述，将中间体XIIId转化成感兴趣的化合物I或IA，其中R1是甲氧基并且R2是氢。
实施例
中间体和最终化合物是通过急骤色谱和/或制备型HPLC(高效液相色谱)纯化的。急骤色谱是使用(1)Biotage SP1TM系统和Quad 12/25Cartridge模块(获自Biotage AB)或(2)ISCO CombiFlash色谱仪(获自Teledyne Isco，Inc.)进行的；除非另外指出。硅胶品牌和所用孔径为：(1)KP-SILTM 粒度：40-60微米(获自Biotage AB)；(2)Silica Gel CAS登记号：63231-67-4，粒度：47-60微米；或(3)获自Qingdao Haiyang Chemical Co.，Ltd的ZCX，孔径：200-300目或300-400目。制备型HPLC是在反相柱上进行的，其使用XbridgeTM Prep C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱(获自Waters Corporation)，SunFireTM Prep C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱(获自Waters Corporation)或Varian Pursuit
C-18柱20X 150mm(获自Varian，Inc.)。
质谱(MS)或高分辨率质谱(HRMS)是使用Waters
ZQTM 4000(获自Waters Corporation)，Waters
Alliance2795-ZQTM2000(获自Waters Corporation)，Waters
Quattro microTM API(获自Waters Corporation)或MDS SciexTM API-2000TMn API(获自MDS Inc.)进行的。质谱数据通常只显示母离子，除非另外指出。MS或HRMS数据是为所指出的具体中间体或化合物而提供的。
核磁共振谱(NMR)是使用VarianMercury300NMR谱仪(对于在300MHz获取的HNMR谱图)和Varian
Inova400NMR谱仪(对于在400MHz获取的HNMR谱图)进行的，两种NMR谱仪均获自Varian Inc。NMR数据是为所指出的具体中间体或化合物而提供的。
微波辅助的反应是在Biotage InitiatorTM Sixty(或其早期型号)(获自Biotage AB)中或通过CEM Discover
型号(具有加气附件)(获自CEM Corporation)进行的。
手性分离是通过超临界流体色谱(SFC)，使用MultigramIII仪器(获自Thar Technologies，Inc.)进行的。
所有涉及空气敏感试剂的反应都是在惰性气氛下进行的。试剂以获自商业供应商的形式使用，除非另外指出。
关键中间体的制备
制备4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁酸(IXa)-如方案2中所述制备
4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-1-醇
向搅拌着的2-溴-5-氯苯甲醚(2g，9mmol)，Pd(PPh3)4(520mg，0.45mmol)和CuI(400mg)在吡咯烷(20mL)中的溶液，加入3-丁炔-1-醇(1.26g，18mmol)在吡咯烷(30mL)中的溶液。将反应混合物在80℃搅拌6h，然后真空浓缩。得到的残余物用乙酸乙酯萃取，并且将有机相用1N盐酸、接着用水、然后用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。
在减压下除去溶剂后，对粗制产物进行硅胶柱色谱(用0％-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-1-醇，为无色油状物(1.46g，76.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.85(d，J＝1.6Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，2.73(t，J＝6.2Hz，2H)，1.92(br.s，1H)。
4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-1-醇
将4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-3-炔-1-醇(2.2g，10.4mmol)和PtO2(200mg)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液在50psi氢气氛下氢化直至不再观察到氢的摄取。然后将反应混合物过滤和真空浓缩。对粗制产物进行硅胶柱色谱(用0％-40％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-1-醇，为无色油状物(2g，89.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.2，1.6Hz，1H)，6.81(d，J＝1.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.66(t，J＝6.0Hz，2H)，2.49-2.65(m，2H)，1.50-1.72(m，5H)。
4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁酸(IXa)
通过将H5IO6(11.4g，50mmol)和CrO3(23mg，1.2mol％)溶解在含水乙腈(0.75体积％的水)中至114mL体积(完全溶解一般需要1-2小时)，制备H5IO6/CrO3储备溶液。然后将H5IO6/CrO3溶液(8.7mL)在30-60分钟内滴加到4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁-1-醇(330mg，1.54mmol)在含水乙腈(10mL，0.75体积％的水)中的溶液中，同时保持反应温度处于0-5℃。在通过LC/MS确定反应完成时，将得到的反应混合物在0℃搅拌0.5h。通过加入Na2HPO4水溶液(0.60g在10mL H2O中)猝灭反应。加入乙酸乙酯，并且分离有机层，用水洗涤，然后用盐水洗涤。然后将有机层干燥和浓缩，得到粗制的羧酸，其通过硅胶急骤色谱(用25％-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)纯化，得到4-(4-氯-2-甲氧基-苯基)-丁酸，为白色固体(200mg，56.9％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 11.64(br.s，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.51-2.57(m，2H)，2.18(t，J＝7.4Hz，2H)，1.72(quin，J＝7.4Hz，2H)。
制备7-溴-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(XIb)-如在方案3中所述制备
在室温，在氮气下，向三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)(210mg，0.23mmol)，二-叔丁基-(2′，4′，6′-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(403mg，0.92mmol)和氢氧化钾(1.67g，25.32mmol)的混合物中加入脱气水(5.25mL)和5，7-二溴-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(3.5g，11.51mmol)在二
烷(7.0mL)中的溶液。得到的悬浮液加热到100℃，历时3.5h。然后将反应混合物冷却到室温，用水(～10mL)稀释并且用1N HCl溶液酸化。得到的混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水(200mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物由色谱，使用ISCO(120g)柱(用在己烷中的5-30％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，获得7-溴-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.45g，16％)，为白色固体：ES(-)-HRMS m/e对于C10H9O2Br(M-H)-的计算值(calcd.)238.9713，实测值(obsd.)238.9712。还分离出两个其它副产物并且表征为5-溴-7-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.3g，10％)和5，7-二羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.191g，7％)。
制备(3-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIIb)-如在方案3中所述制备
在室温，在氮气下，向7-溴-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(XIb，158mg，0.65mmol)和碳酸铯(431mg，1.31mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯(XII，261mg，1.31mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌15h，然后在真空下浓缩。将残余物用水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离水层并且用乙酸乙酯(20mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水溶液(50mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制产物。使用ISCO(40g)柱(用在己烷中的5-25％乙酸乙酯梯度洗脱)的色谱提供(3-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(150mg，64％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e对于C16H19O4Br(M+Na)+的计算值377.0359，实测值377.0358。
制备(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIIc)-如在方案3中所述制备
在室温，在氮气下，向(3-溴-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIIb，78mg，0.22mmol)，苯基硼酸(55.3mg，0.44mmol)，[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(24.1mg，0.033mmol)和碳酸铯(144.8mg，0.44mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷(2mL)。将得到的棕色反应混合物在95℃加热15h。然后将反应混合物冷却到室温并且用水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离水层并且用乙酸乙酯(20mL)萃取，将合并的有机萃取物用水(50mL)和盐水溶液(50mL)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤和在真空下浓缩，提供有色的残余物。使用ISCO(12g)柱(用在己烷中的2-25％乙酸乙酯梯度洗脱)的色谱提供(5-氧代-3-苯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(54mg，70％)，为白色固体：ES(+)-HRMSm/e对于C22H24O4(M+Na)+的计算值375.1567，实测值375.1567。
制备(3-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIId)-如在方案4中所述制备
三氟-甲磺酸8-氧代-4-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(XXVII)
在-5至0℃，向5，7-二羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(XXV，如上面在方案3中所述制备，320mg，1.79mmol)在二氯甲烷(25mL)中的悬浮液中加入二异丙基乙胺(925mg，7.16mmol)。然后在此温度在5分钟内向得到的溶液滴加三氟甲磺酸酐(1.06g，3.76mmol)。将得到的棕色溶液在～0-5℃搅拌45分钟，然后温热至室温并且再搅拌15分钟。然后将反应混合物用二氯甲烷(50mL)和水(70mL)稀释。分离水层并且用二氯甲烷(25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在真空下浓缩。将粗制产物溶解在二氯甲烷(10mL)中并且用己烷(50mL)稀释。棕色溶液在冰箱中储存15h。通过过滤收集所得到的固体并且用己烷洗涤。在空气中干燥后，获得三氟-甲磺酸8-氧代-4-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(0.548g，69％)，为浅棕色固体：EI(+)-HRMSm/e对于C12H8F6O7S2(M+)的计算值442.9616，实测值442.9618。
三氟-甲磺酸4-羟基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(XXVIII)
在室温向三氟-甲磺酸8-氧代-4-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(XXVII，542mg，1.23mmol)和碳酸铯(599mg，1.84mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷(11mL)。然后将得到的棕色悬浮液在80℃加热并且搅拌3h。将反应混合物冷却到室温，用饱和氯化铵溶液(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和在真空下浓缩。将粗制产物溶解在二氯甲烷(15mL)中并且用己烷(100mL)稀释，然后加热以除去二氯甲烷。然后将浑浊的溶液在冰箱中储存15h。通过过滤收集所得到的固体并且用己烷洗涤。在空气中干燥后，获得三氟-甲磺酸4-羟基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(182mg，51％)，为棕褐色固体：ES(-)-HRMS m/e对于C11H9F3O5S(M-H)-的计算值309.0050，实测值309.0049。
(5-氧代-3-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XXIX)
在室温，在氮气下，向三氟-甲磺酸4-羟基-8-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-2-基酯(XXVIII，177mg，0.57mmol)和碳酸铯(372mg，1.14mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入溴乙酸叔丁酯(167mg，0.86mmol)。将得到的悬浮液在室温搅拌15h，然后在真空下浓缩。将残余物用水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释。分离水层并且用乙酸乙酯(20mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物用ISCO(40g)柱色谱(用在己烷中的5-25％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，提供(5-氧代-3-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(143mg，59％)，为白色固体：ES(+)-HRMS m/e对于C17H19F3O7S(M+H)+的计算值425.0877，实测值425.0876。
(3-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XXX)
在室温，在氮气下，向(5-氧代-3-三氟甲磺酰基氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XXIX，140mg，0.33mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入氟化四丁基铵在四氢呋喃中的1.0M溶液(660μL，0.66mmol)。将得到的浅黄色溶液在室温搅拌5h，然后用水(10mL)和1.0N盐酸(5mL)稀释。用乙酸乙酯(2x 35mL)萃取混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。将粗制产物用ISCO(40g)柱色谱(用在己烷中的5-50％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，提供(3-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(82mg，85％)，为黄色固体：ES(+)-HRMS m/e对于C16H20O5(M+H)+的计算值293.1384，实测值293.1383。
(3-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XIIId)
在室温，在氮气下，向(3-羟基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(XXX，78mg，0.27mmol)和碳酸钾(111mg，0.8mmol)在丙酮(4mL)和DMF(2mL)中的悬浮液中加入碘代甲烷(114mg，0.8mmol)。将得到的红棕色悬浮液在回流加热2天。然后将反应混合物冷却到室温并且用水(10mL)和盐水(10mL)稀释。用乙酸乙酯(2x 35mL)萃取所得到的混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。通过使用ISCO(40g)柱色谱(用在己烷中的5-40％乙酸乙酯梯度洗脱)纯化粗制产物，获得(3-甲氧基-5-氧代-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(76mg，94％)，为浅黄色固体：ES(+)-HRMS m/e对于C17H22O5(M+H)+的计算值307.1540，实测值307.1540。
磺酰氯的制备：
制备5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰氯
3-异丙基-苯基硼酸
在-70℃，在氮气下，在30min内将n-BuLi(7.7mL，14.0mmol)滴加到搅拌着的1-溴-3-异丙基-苯(2.4g，12.1mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中。将反应混合物脱气15min并且在相同的温度加入硼酸三异丙酯(2.63g，14.0mmol)。将反应混合物逐步温热至0℃，历时90min，并且在0℃搅拌另外30min。然后将反应混合物冷却到-20℃并且缓慢加入2NHCl水溶液(20mL)。蒸馏除去THF，将反应混合物用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并且真空浓缩，获得粗制产物(1.85g，93.5％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
2-氯-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶
向搅拌的5-溴-2-氯吡啶(1.27g，6.63mmol)在甲苯(30mL)中的溶液加入3-异丙基-苯基硼酸(1.8g，11.28mmol)的乙醇溶液(10mL)，接着加入水(10mL)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)。将得到的混合物脱气15min(通过用氩气吹扫)。此时，在氩气下加入Pd(PPh3)4(0.613g，0.53mmol)并且将反应混合物在80℃加热4h。然后将反应混合物冷却到室温并且用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，获得粗制产物，将其用硅胶(Biotage柱色谱，在己烷中的2％乙酸乙酯)纯化，提供0.900g(59％)的2-氯-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶。
2-苄硫基-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶
将苯基-甲硫醇(0.8mL，5.84mmol)在DMF(5mL)中的溶液在室温，在氩气下用NaH(0.140g，5.84mmol)处理。搅拌15min后，将反应混合物用2-氯-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶(0.900g，3.90mmol)在DMF(15mL)中的溶液处理。在室温另外搅拌2h后(用TLC监测反应)，将反应混合物用冰冷水(20mL)猝灭并且用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(2x 10mL)洗涤，用Na2SO4干燥和真空浓缩，获得粗制产物，其在硅胶(Biotage柱色谱，使用在己烷中的0-1％乙酸乙酯梯度洗脱)上纯化，提供2-苄硫基-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶(0.680g，54.71％)。
5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰氯
将氯气鼓泡通过0℃的、搅拌的2-苄硫基-5-(3-异丙基-苯基)-吡啶(0.680g，2.13mmol)在四氯化碳-水混合物(5∶1；30mL)中的溶液，历时15min。在另外搅拌15min后，将氩气鼓泡通过反应混合物，所述反应混合物然后用冰(～10mL)猝灭并且用二氯甲烷(2x 20mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥和真空浓缩，获得5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰氯(0.700g，71.5％)，将其不经进一步纯化地使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.92(s，1H)，8.72(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.66(d，J＝7.3Hz，1H)，7.48(t，J＝7.3Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，2.92-3.06(m，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。
制备3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯
将3-氟-5-三氟甲基-苯胺(9.7g，54mmol)在三氟乙酸(100mL)中的混合物在0℃冷却。向混合物中缓慢加入浓盐酸(10mL)，接着在20分钟内滴加亚硝酸钠(4.7g，68mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物在0℃另外搅拌10分钟，然后倾倒入0℃的、搅拌的乙酸(120mL)，亚硫酸(0.94N二氧化硫水溶液，120mL)，氯化铜(II)(9.2g，93mmol)和氯化铜(I)(100mg，0.74mmol)的混合物中。使得到的反应混合物温热到室温并且搅拌15小时。加入水(200mL)，并且将得到的混合物用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过玻璃漏斗过滤和真空浓缩。将残余物用柱色谱(在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化，提供3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰氯(3.7g，26％)，为白色固体(参考：Cherney，R.J.等，J.Med.Chem.46(2003)1811)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.15(s，1H)；7.97-7.99(d，J＝4.0Hz，1H)；7.74-7.76(d，J＝4.0Hz，1H)。
制备3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰氯
将3-甲氧基-5-三氟甲基-苯胺(10g，54mmol)加入到在250mL烧瓶中的三氟乙酸(100mL)中，并且将混合物冷却到0℃。然后向反应混合物中缓慢加入浓盐酸(10mL)，接着在20min内滴加亚硝酸钠(4.7g，68mmol)在水(5mL)中的溶液。将混合物在0℃搅拌另外的10分钟，然后倾倒入0℃的、搅拌的乙酸(120mL)，亚硫酸(0.94N二氧化硫水溶液，120mL，113mmol)，氯化铜(II)(9.2g，68mmol)和氯化铜(I)(100mg，1mmol)的混合物中。将反应混合物温热至室温，搅拌15小时，然后用水(200mL)处理。将水层用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，通过玻璃漏斗过滤和真空浓缩。将残余物用柱色谱(在石油醚中的20％乙酸乙酯)纯化，提供3-甲氧基-5-三氟甲基-苯磺酰氯(3.9g，27％)，为白色固体[参考：Cherney，R.J.等，J.Med.Chem.46(2003)1811]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.89(s，1H)；7.70(s，1H)；7.50(s，1H)；4.00(s，3H)。
感兴趣的化合物的制备
实施例1-1(如在方案1中所述制备)
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四
氢-萘-1-基氧
基]-乙酸
4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸
向搅拌和冷却的2-氟-3-氯-苯酚(21.9g，0.15mol)和琥珀酸酐(15.3g，0.15mol)在1，1，2，2-四氯乙烷(135mL)中的溶液中分份地加入无水氯化铝(38.7g，0.29mol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在130℃加热2小时。在冷却到室温后，向反应混合物中以小份交替地加入浓盐酸和冰。将得到的混合物用乙酸乙酯(75mL x 3)萃取。蒸发合并的有机层。通过在冷却条件下缓慢加入2N氢氧化钠水溶液将固体残余物碱化，然后用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。通过滴加浓盐酸将水层酸化至pH约2，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。柱色谱(硅胶，100-120目，在己烷中的15％乙酸乙酯)提供4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸(7.0g，19％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.59(t，J＝6.26Hz，2H)，3.31(t，J＝6.28Hz，2H)，7.15(d，J＝6.56Hz，1H)，7.74(d，J＝6.56Hz，1H)，11.90-12.31(m，2H)。
4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-丁酸
将锌片(11.4g)，氯化汞(3.0g)，浓盐酸(4.6mL)和水(140mL)的混合物在室温搅拌5分钟。然后滗出溶剂。向固体加入浓盐酸(41mL)，水(18.6mL)，甲苯(23mL)和4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-4-氧代-丁酸(8.6g，35mmol)。将得到的混合物在回流加热2天，其中以12小时的间隔加入浓盐酸。将反应混合物冷却和用乙醚(50mL x 3)萃取。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到纯的4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-丁酸(6.0g，74％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74(dt，2H)，2.20(t，J＝7.40Hz，2H)，2.57(t，J＝7.56Hz，2H)，6.87-6.92(m，2H)，9.90(br s，1H)，12.03(br s，1H)。
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-丁酸甲酯
在室温，在氮气下，向搅拌的4-(4-氯-3-氟-2-羟基-苯基)-丁酸(6.0g，0.026mol)在丙酮(20mL)中的溶液中加入无水碳酸钾(9.7g，0.07mol)。10分钟后，加入硫酸二甲酯(5.49mL，0.058mol)，并且将得到的混合物再搅拌3-4小时。在真空中除去溶剂，用二氯甲烷(25mL x 3)萃取残余物。将合并的有机层用水(15mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(5.6g，83％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS对于C12H14ClFO3的计算值260，实测值261[(M+H)+]。
4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-丁酸
在室温向搅拌的4-(4-氯-3-氟-2-甲氧基-苯基)-丁酸甲酯(5.6g，0.022mol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中加入氢氧化锂(2.7g，0.067mol)在水-甲醇(2∶1；20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌4小时。在减压下除去溶剂。将残余物用水(25mL)稀释，然后在冷却条件下通过滴加1N盐酸水溶液而酸化。用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取所得到的溶液。将合并的有机层用水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到4-(3，4-二氯-2-甲氧基-苯基)-丁酸(4.7g，87％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS对于C11H12ClFO3的计算值246，实测值247[(M+H)+]。
7-氯-6-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在室温向搅拌的4-(3，4-二氯-2-甲氧基-苯基)-丁酸(1.03g，8.10mmol)在苯(100mL)中的溶液中加入五氯化磷(2.70g，12.96mmol)和氯化铝(3.24g，24.30mmol)。在将反应混合物搅拌4小时后，在连续搅拌下，将其倾倒入冰水中，然后用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。随后将收集的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。柱色谱(硅胶，100-200目，在己烷中的10％乙酸乙酯)提供7-氯-6-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.04g，58％)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.10(dt，2H)，2.61(t，J＝6.58Hz，2H)，2.90(t，J＝6.10Hz，2H)，3.93(s，3H)，7.83(s，1H)。
7-氯-6-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮
在室温向搅拌的7-氯-6-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(1.04g，4.7mmol)在二甲苯(35mL)中的溶液加入无水氯化铝(1.93g，14.5mmol)。然后将反应混合物在回流加热1小时。在冷却到室温后，在连续搅拌下，将反应混合物缓慢倾倒入冰水中。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取所得到的溶液。然后将收集的有机层用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，得到粗制残余物，将其用乙醚洗涤，提供7-氯-6-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.90g，89％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS对于C10H8ClFO2的计算值214，实测值215[(M+H)+]。
(3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
在室温向搅拌的7-氯-6-氟-5-羟基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(0.90g，4.18mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.16g，8.36mmol)和溴乙酸叔丁酯(1.22g，6.27mmol)，并且将得到的混合物搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，用水(25mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，提供(3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(1.32g，96％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。MS对于C16H18ClFO4的计算值328，实测值329[(M+H)+]。
(5-氨基-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯
在氮气下向搅拌和冰冷的(3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(1.32g，4.01mmol)和乙酸铵(4.7g，61.0mmol)在甲醇(21mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(504mg，8.02mmol)。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物在回流加热4小时。在减压下除去溶剂，并且向残余物中加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)。将得到的溶液用二氯甲烷(25mL x 3)萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩，提供(5-氨基-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(1.26g，98％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
在0℃，在氮气下，向(5-氨基-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸叔丁酯(125.0mg，0.38mmol)和3，5-二(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(0.117g，0.38mmol)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(0.2mL，0.94mmol)。在室温搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将收集的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。柱色谱(硅胶，100-200目，在己烷中的5％乙酸乙酯)提供[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(163.2mg，71％)。MS对于C24H23ClF7NO5S的计算值605，实测值604[(M+H)+]。
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸
在室温向搅拌的[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(163.4mg，0.27mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.036g，0.87mmol)的水(2mL)溶液和甲醇(1mL)，并且将得到的反应混合物搅拌2小时。在减压下除去溶剂。将残余物用水(15mL)稀释并且用稀盐酸酸化，这导致沉淀物的形成。用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取所得到的混合物。将合并的有机层用水(15mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和真空浓缩。柱色谱(硅胶，100-200目，在己烷中的50％乙酸乙酯)提供[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(130.4mg，88％)。MS对于C20H15ClF7NO5S的计算值549，实测值548(ESI+)[(M-H)+]。
通过超流体色谱(SFC)(Thar Technologies，Inc.的Multigram
II仪AD柱，100巴反压，35℃炉，70ml/min的在二氧化碳中的10％甲醇)的手性分离提供(R)-[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5,6,7,8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(58mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.06(br.s，1H)，8.60(d，J＝7.9Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.45(s，2H)，6.63(d，J＝6.8Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.46-4.57(m，1H)，2.57-2.75(m，2H)，1.70-1.83(m，1H)，1.60(m，3H)；MS对于C20H15ClF7NO5S的计算值549，实测值548(ESI+)[(M-H)+]。
实施例1-2至1-52
以与实施例1-1类似的方式，由商购的取代的酚和芳基磺酰氯开始，制备以下实施例1-2至1-52。在合适时，如上所述，由相应的关键中间体IXa，XIb或XIIIc制备实施例。在其中将实施例描述为单个对映体的情况下，如上所述，对外消旋的终产物进行对映体的手性分离。
#(M+Na)+
*使用Thar Technologies，Inc.的MultigramIII仪器，Daicel
OD柱3x25cm，25％甲醇，采用手性色谱拆分。
实施例2-1
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基
氧基}-乙酸
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯
向冷却的[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(实施例1-1，第9步)(169.4mg，0.28mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中加入碳酸钾(0.059g，0.42mmol)和甲基碘(0.02mL，0.31mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时然后用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取。将收集的有机层用水(15mL x 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩，得到[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯(156.0mg，90％)，将其不经进一步纯化地用于下一步骤。
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸
由[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸叔丁酯开始，使用与实施例1-1类似的方法，获得[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸(69％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.05(br.s，1H)，8.58(s，1H)，8.56(s，2H)，6.72(d，J＝6.8Hz，1H)，5.19-5.32(m，1H)，4.71(d，J＝1.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，2.54-2.88(m，2H)，1.77-1.92(m，1H)，1.56-1.76(m，2H)，1.51(m，1H)；MS对于C21H19Cl2F6NO5S的计算值563，实测值562(M-H+)。
实施例2-2至2-33
以与实施例2-1类似的方式制备以下实施例2-2至2-33。在其中将实施例描述为单个对映体的情况下，如上所述，对外消旋的终产物进行对映体的手性分离。
#(M+Na)+
化合物的活性和用途
式I的化合物具有有价值的药理学性质。已经发现，所述的化合物是CRTH2受体的拮抗剂并且可以用于治疗与该受体相关的疾病和病症如哮喘。本发明化合物作为CRTH2受体拮抗剂的活性是通过以下生物测定证明的。
人CRTH2受体结合测定
采用全细胞受体结合测定，使用[3H]雷马曲班(ramatroban)作为竞争放射性配体，评价化合物与人CRTH2的结合活性。放射性配体[3H]雷马曲班是按照Sugimoto等(Eur.J.Pharmacol.524，30-37，2005)合成的，比活性为42Ci/mmol。
通过使用FuGene
6转染试剂(获自Roche)，用两种哺乳动物表达载体(分别包埋(harbored)人CRTH2和G-α16cDNA)转染CHO-K1细胞，建立稳定表达人CRTH2的细胞系。通过用作为对人CRTH2的大鼠单克隆抗体的BM16(BD PharmingenTM，获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)染色每个克隆，选择表达CRTH2的稳定克隆。将细胞以单层培养物形式保持在Ham’s F-12培养基中，所述培养基含有10％胎牛血清，100单位/mL青霉素，100mg/mL链霉素，2mM谷氨酰胺，0.5mg/mL用于CRTH2的G418(遗传霉素(geneticin))和0.2mg/mL潮霉素-B(用于G-α16)。为了全细胞受体结合测定，将单层细胞用PBS(磷酸盐缓冲盐水)漂洗一次，使用乙二胺四乙酸二铵(VerseneTM EDTA，获自Dow Chemical Company)解离，并且以1.5x 106细胞/mL悬浮在含10mM MgCl2和0.06％BSA(牛血清清蛋白)的PBS中。
结合反应(0.2mL)在96孔板上于室温在含1.5x 105细胞，10mM MgCl2，0.06％BSA，20nM[3H]雷马曲班和各种浓度的测试化合物的PBS中进行。结合反应1小时后，在GFTM/B过滤微板(包埋玻璃纤维的微量滴定板，获自PerkinElmer，Inc.)上收获细胞，并且使用FiltermateTMHarvester(一种从微板收获和洗涤细胞的细胞收集器，获自PerkinElmer，Inc.)用PBS洗涤5次。结合到细胞上的放射性是在向过滤板的每个孔加入50μL的MicroscintTM 20闪烁流体(获自PerkinElmer，Inc.)后使用微板闪烁计数器(TopCount
NXT，获自PerkinElmer，Inc.)确定的。非特异性结合的放射性是通过在反应混合物中用10μM的15(R)-15-甲基PGD2(获自Cayman Chemical Company)代替化合物而确定的。在没有化合物时结合到细胞上的放射性(总结合)是通过在反应混合物中用0.25％的DMSO(二甲亚砜)代替化合物而确定的。特异性结合数据是通过从每个结合数据中减去非特异性结合的放射性而获得的。
IC50值被定义为总特异性结合的50％抑制率所需的测试化合物的浓度。为了计算IC50值，对于每个化合物的7个浓度确定百分比抑制率数据。每个浓度的化合物的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(在化合物存在下的特异性结合)/(总特异性结合)]x100。然后通过在XLfit
软件Excel内插程序[获自ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]中将百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型，获得IC50值。
上述实施例的酸化合物是使用上述人CRTH2受体结合测定而测试的。测定结果显示，所有这些化合物都具有显示IC50值在0.0024μM至1.1561μM范围内的结合活性。例如，下表显示了这些化合物的具体IC50值：
| 实施例1-18 | 0.0028 |
| 实施例1-19 | 0.0029 |
| 实施例1-20 | 0.0025 |
| 实施例1-21 | 0.0028 |
| 实施例1-22 | 0.0337 |
| 实施例1-23 | 0.0036 |
| 实施例1-24 | 0.0037 |
| 实施例1-25 | 0.0959 |
| 实施例1-26 | 0.0422 |
| 实施例1-27 | 0.0401 |
| 实施例1-28 | 0.0042 |
| 实施例1-29 | 0.0182 |
| 实施例1-30 | 0.0461 |
| 实施例1-31 | 0.1544 |
| 实施例1-32 | 0.2686 |
| 实施例1-33 | 0.081 |
| 实施例1-34 | 0.0086 |
| 实施例1-35 | 0.007 |
| 实施例1-36 | 0.0045 |
| 实施例1-37 | 0.0028 |
| 实施例1-38 | 0.0034 |
| 实施例1-39 | 0.0026 |
| 实施例1-40 | 0.0063 |
| 实施例1-41 | 0.0034 |
| 实施例1-42 | 0.0032 |
| 实施例1-43 | 0.0109 |
| 实施例1-44 | 0.0164 |
| 实施例2-1 | 0.0080 |
| 实施例2-2 | 0.3110 |
| 实施例2-3 | 0.1770 |
| 实施例2-4 | 0.0083 |
| 实施例2-5 | 0.0059 |
| 实施例2-6 | 0.0929 |
| 实施例2-7 | 0.3333 |
| 实施例2-8 | 0.6379 |
| 实施例2-9 | 1.1561 |
| 实施例2-10 | 0.8594 |
| 实施例2-11 | 0.5357 |
| 实施例2-12 | 0.0123 |
| 实施例2-13 | 0.0062 |
| 实施例2-14 | 0.0112 |
| 实施例2-15 | 0.0141 |
| 实施例2-16 | 0.9810 |
| 实施例2-17 | 0.1990 |
| 实施例2-18 | 2.5240 |
| 实施例2-19 | 2.6428 |
| 实施例2-20 | 0.2884 |
| 实施例2-21 | 2.1016 |
| 实施例2-22 | 0.0054 |
| 实施例2-23 | 0.1983 |
| 实施例2-24 | 0.3799 |
使用荧光成像读板器的钙通量测定
细胞培养条件：
将先前用G-α16转染的CHO-K1细胞随后用人CRTH2受体和新霉素抗性基因转染。在800μg/mL G418(遗传霉素)中选择后，基于用抗人CRTH2 IgG染色测定单独的克隆的受体表达，随后在Ca2+通量测定中测定它们对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PDG2)(配体)的响应。然后将阳性克隆通过有限稀释克隆而克隆。将转染的细胞培养在补充有10％胎牛血清，2mM谷氨酰胺，100U/mL青霉素/100μg/mL链霉素，200μg/mL潮霉素B和800μg/mL G418(遗传霉素)的Ham’s F-12培养基中。使用胰蛋白酶-EDTA(胰蛋白酶-乙二胺四乙酸)收获细胞并且使用ViaCount
试剂(获自Guava Technologies，Inc，其含有两种DNA-结合染料，能够使试剂使用者区分存活细胞和非存活细胞)计数。用完全培养基将细胞悬液体积调节至2.5x105细胞/mL。将50μL等分试样分散到BD FalconTM 384孔黑/透明微板(获自BD Biosciences，Becton分公司，Dickinson and Company)中，并且将微板放置在37℃ CO2培育箱中过夜。在第二天，将微板用于所述测定。
染料荷载和测定：
含有染料的加样缓冲剂(来自FLIPR
钙3测定试剂盒，其获自Molecular Devices，MDS Analytical Technologies and MDS Inc.的分公司)是通过将一瓶内容物溶解在含20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和2.5mM丙磺舒的200mL Hank’s Balanced Salt Solution中而制备的。从细胞板上除去生长培养基并且使用Multidrop分配器向每个孔中加入含20mM HEPES，0.05％BSA和2.5mM丙磺舒的25μL的Hank’s Balanced Salt Solution(HBSS)，接着加入25μL的稀释染料。然后将板在37℃温育1小时。
在温育过程中，通过向2μL的系列稀释的化合物中加入90μL的HBSS/20mM HEPES/0.005％BSA缓冲液制备测试化合物板。为了制备系列稀释的化合物，将20mM的化合物原液溶解在100％DMSO中。如下建立化合物稀释板：孔#1接受5μL的化合物+10μL的DMSO。孔2-10接受10μL的DMSO。混合5μL并且从孔#1转移到孔#2中。1∶3系列稀释连续进行10步。将2μL的稀释的化合物转移到384孔“测定板”的一式两份孔中，然后加入90μL缓冲液。
在温育后，将细胞和“测定板”的板都置于荧光成像读板器(FLIPR)，并且通过FLIPR将20μL稀释的化合物转移到细胞板。然后将板在室温温育1小时。在1小时温育后，将板放回FLIPR
并且向细胞板中加入20μL的4.5X浓度配体。在测定过程中，每隔1.5秒从细胞板的全部384孔同时读取荧光读数。取5个读数以建立稳定的基线，然后将20μL的样品快速(30μL/sec)和同时地加入到细胞板的每个孔中。在加入样品之前、过程中和之后连续监测荧光，总历时100秒。确定在激动剂加入后的每个孔中的响应(峰值荧光的增加)。将配体刺激之前的每个孔的初始荧光读数用作获自该孔的数据的零基线值。响应用缓冲液对照的％抑制率表示。IC50值，其定义为对缓冲液对照的50％抑制率所需的化合物的浓度，是通过使用Genedata Screener
Condoseo软件程序[获自Genedata AG，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将10个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述FLIPR
测定测试在结合测定中测试的代表性化合物(实施例1-1至1-17，1-24，1-25，2-1至2-14)。FLIPR测定结果显示，所有测试的代表性化合物在该测定中都具有表现IC50值在0.0001μM至3.46μM范围内的活性。
在Th2细胞中的DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定
采用在T辅助2型(Th2)细胞中对13，14-二氢-15-酮前列腺素D2(DK-PGD2)-诱导的IL-13生成的抑制来评价化合物的细胞效力。
按照以下程序，由健康人自愿者的血液建立Th2细胞培养物。首先通过Ficoll-Hypaque密度梯度离心从50mL新鲜血液分离外周血液单核细胞(PBMC)，接着使用CD4+T细胞分离试剂盒II(获自Miltenyi Biotec Inc.)进行CD4+细胞纯化。然后通过将这些细胞在含10％人AB血清(获自Invitrogen Corporation的AB型血液的血清)，50U/mL重组人白介素-2(rhIL-2)(获自PeproTech Inc.)和100ng/mL重组人白介素-4(rhIL-4)(获自PeproTech Inc.)的X-VIVO 15
培养基(获自Cambrex BioScience Walkersville Inc.)中培养7天，使CD4+T细胞分化成Th2细胞。使用CD294(CRTH2)MicroBead试剂盒(获自Miltenyi Biotec Inc.)将Th2细胞分离，并且在含10％人AB血清和50U/mL rhIL-2的X-VIVO 15
培养基中放大2至5周。通常，当使用结合于藻红蛋白(PE)的BM16抗体(如前所述)通过荧光-激活细胞拣选进行分析时，在该测定中使用的70％至80％的Th2细胞是CRTH2-阳性的。
为了确定细胞抑制效力，将各种浓度的化合物与2.5x 104Th2细胞以及500nM DK-PGD2在200μL的含10％人AB血清的X-VIVO 15
培养基中于37℃温育4小时。产生至培养基中的IL-13是通过ELISA(酶联免疫吸附测定)，使用“Instant ELISATM”试剂盒(获自Bender MedSystems Inc.)按照供应商建议的程序检测的。Th2细胞的IL-13自发生成是在没有DK-PGD2刺激的情况下测定的，并且将该值从每个化合物存在时的测定值中减去，用于百分比抑制率和IC50计算。
各种浓度的化合物对白介素13(IL-13)生成的百分比抑制率是按照下式计算的：[1-(化合物存在时的IL-13生成)/(0.15％DMSO存在时的IL-13生成)]x100。IC50值，其定义为IL-13生成的50％抑制率所需的化合物的浓度，是以XLfit
软件Excel内插程序[ID Business Solutions Ltd.，模型205，其中F(x)＝(A+(B-A)/(1+((C/x)^D)))]，将7个浓度的百分比抑制率数据拟合到S形剂量-响应(4参数对数)模型而计算的。
使用上述DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定测试在结合测定中测试的代表性化合物(实施例1-1至1-18，1-20至1-25，1-37至1-43，2-01至2-17)。DK-PGD2-诱导的IL-13生成测定的结果显示，除实施例1-2，2-2，2-3，2-7至2-9，2-11和2-16(其表现出的IC50值大于10)以外，在该测定中测试的化合物表现出IC50值在0.004μM至5.982μM范围内的抑制IL-13生成的活性。
因此，本发明的化合物由于测试化合物在上述三种测定中的至少一种中显示出一些活性(即，结合在CRTH2受体)而是有用的，因此可以在与该受体相关的疾病和病症如哮喘的治疗中用作拮抗剂。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防与CRTH2受体调节有关的疾病和病症的方法，该方法包括向人或动物给药治疗有效量的式I化合物。用于治疗和/或预防炎性或变应性疾病或病症的方法是优选的。这样的疾病或病症可以包括(但不限于)哮喘，慢性阻塞性肺病(COPD)，变应性炎症和特应性皮炎。
本发明还涉及治疗有效量的式I化合物与用于治疗炎性或变应性疾病和病症的其它药物或活性试剂的组合或联合给药。在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗和/或预防这样的疾病或病症的方法，该方法包括向人或动物同时、顺序或分开地给药治疗有效量的式I化合物和另一药物或活性试剂(如另一抗炎或抗变应性药物或试剂)。这些其它药物或活性试剂可以具有相同、类似或完全不同的作用方式。合适的其它药物或活性试剂可以包括但不限于：β2-肾上腺素激动药如沙丁胺醇或沙美特罗；皮质类固醇类如地塞米松或氟替卡松；抗组胺药如氯雷他定(loratidine)；白三烯拮抗剂如孟鲁司特或扎鲁司特；抗-IgE抗体治疗剂如奥马珠单抗；抗感染药如夫西地酸(特别是用于治疗特应性皮炎)；抗真菌药如克霉唑(特别是用于治疗特应性皮炎)；免疫抑制剂如他克莫司和吡美莫司；作用于其它受体的PGD2的其它拮抗剂如DP拮抗剂；4型磷酸二酯酶(phoshodiesterase)的抑制剂如西洛司特；调节细胞因子生成的药物如TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂；调节Th2细胞因子IL-4和IL-5活性如阻断单克隆抗体和可溶性受体的药物；PPAR-γ激动剂如罗格列酮；和5-脂肪氧合酶抑制剂如齐留通。
除非有相反的规定，实施例中的所有化合物都是如所述制备和表征的。本文中引用的所有专利和出版物都通过引用以它们的全文形式结合在此。
Claims (44)
1.式I化合物：
或其药用盐或酯，其中：
R1是氢，卤素，甲氧基或苯基；并且R2是氢，氟，氯或烷基；条件是R1和R2不同时是氢；
R3是氢或甲基；并且
R4是苯基或吡啶，其被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)卤素；
(2)任选被卤素取代的低级烷基，
(3)低级烷酰基；
(4)低级烷氧基；
(5)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
(6)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基；和
(7)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任选被低级烷基，低级烷硫基，低级烷基磺酰基，低级环烷硫基或低级环烷基磺酰基取代。
2.权利要求1的化合物，其中R3是氢。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R3是甲基。
4.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R4是被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：(1)卤素，和(2)任选被卤素取代的低级烷基。
5.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R4是被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)低级烷基；
(5)低级烷酰基；
(6)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基；
(7)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和
(9)1，1-二氟乙基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R4是被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；
(4)甲基；
(5)乙基；
(6)丙基或异丙基；
(7)丁基，仲丁基或叔丁基；
(8)三氟甲基，二氟甲基或氟甲基；和
(9)1，1-二氟乙基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的化合物，其中R4是被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下组成的组：
(1)氟；
(2)氯；
(3)溴；和
(4)三氟甲基。
8.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R4是被一个取代基取代的吡啶，所述取代基选自由以下组成的组：
(1)卤素；
(2)任选被卤素取代的低级烷基；和
(3)苯基或吡啶，其中所述的苯基或吡啶任选被低级烷基取代。
9.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R4是被苯基取代的吡啶，其中所述的苯基任选被低级烷基取代。
10.根据权利要求1至9中任何一项的化合物，其中R1是氢，氟，氯，溴，甲氧基或苯基，并且R2是氢，氟，氯，甲基，乙基，丙基或异丙基；条件是R1和R2不同时是氢。
11.根据权利要求1至10中任何一项的化合物，其中R1是氢，氟，氯或溴，并且R2是氢，氟，氯，或甲基，乙基或异丙基；条件是R1和R2不同时是氢。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其中R1或R2中的至少一个是氟，氯或溴。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其中R1是氟或氯。
14.权利要求1的化合物，其中R4是在苯环上的3位和5位被两个取代基取代的苯基，其中所述位置在下面式IC中显示，所述取代基独立地选自由以下组成的组：(1)卤素，(2)任选被卤素取代的低级烷基，(3)低级烷酰基；(4)低级烷氧基；(5)低级烷硫基，低级烷基亚磺酰基或低级烷基磺酰基和(6)低级环烷硫基，低级环烷基亚磺酰基或低级环烷基磺酰基：
其中R1-R3如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氢或氟；R3是氢；并且所述苯环在如式IC中所示的3位和5位被取代，其中取代基独立地选自由以下组成的组：氟，溴或三氟甲基。
16.权利要求14的化合物，其中R1是氟或氯；R2是氢或氟；R3是氢；并且所述苯环在3位和5位被三氟甲基取代。
17.权利要求1的化合物，其是如式IA中所画的(R)-对映体：
其中R1-R4如权利要求1中所定义。
18.权利要求1的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-异丙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氯-2-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；和
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
19.权利要求1的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-甲氧基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-苯基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[2，3-二氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[3-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{2，3-二氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-2-氟-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-氯-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{3-氯-2-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{2-氟-5-[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(2，5-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
[(R)-3-溴-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；和
[5-(3，5-双甲磺酰基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
20.权利要求1的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-乙基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{(R)-5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-甲基-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氯-2-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2，3-二氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{3-氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{2，3-二氟-5-[(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
(2，3-二氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氯-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
(3-氯-2-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸；
{5-[(2，5-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；
{5-[(2，4-二氯-苯磺酰基)-甲基-氨基]-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸；和
(2-氟-5-{[5-(3-异丙基-苯基)-吡啶-2-磺酰基]-甲基-氨基}-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-乙酸。
21.根据权利要求18至20中任何一项的化合物的药用盐。
22.根据权利要求18至20中任何一项的化合物的药用酯。
23.权利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-2，3-二氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
24.权利要求1的化合物，其是[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
25.权利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
26.权利要求1的化合物，其是[5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
27.权利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
28.权利要求1的化合物，其是[3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
29.权利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
30.权利要求1的化合物，其是[(R)-3-氯-5-(2，4-二氯-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
31.权利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-溴-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
32.权利要求1的化合物，其是[5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
33.权利要求1的化合物，其是[(R)-3-溴-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
34.权利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-2-氟-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
35.权利要求1的化合物，其是[(R)-3-氯-5-(3-氟-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
36.权利要求1的化合物，其是[(R)-5-(3-溴-5-三氟甲基-苯磺酰基氨基)-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基]-乙酸。
37.权利要求1的化合物，其是{5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸。
38.权利要求1的化合物，其是{(R)-5-[(3，5-双三氟甲基-苯磺酰基)-甲基-氨基]-3-氯-5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基}-乙酸。
39.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的根据权利要求1至42中任一项的化合物和药用载体。
40.用作治疗活性物质的根据权利要求1至38中任何一项的化合物。
41.根据权利要求1至38中任何一项的化合物，其用于治疗和/或预防可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
42.根据权利要求1至38中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗可用CRTH2受体拮抗剂治疗的疾病。
43.根据权利要求42所述的用途，其中所述疾病是哮喘，慢性阻塞性肺病，变应性炎症，变应性鼻炎或特应性皮炎。
44.如上定义的发明，特别是关于所述新化合物、中间体、药物、用途和方法定义的发明。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP2885307A1 (en) | 2012-07-05 | 2015-06-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 1-phenyl-substituted heterocyclyl derivatives and their use as prostaglandin d2 receptor modulators |
| US9622483B2 (en) | 2014-02-19 | 2017-04-18 | Corning Incorporated | Antimicrobial glass compositions, glasses and polymeric articles incorporating the same |
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| US10005753B2 (en) * | 2014-05-20 | 2018-06-26 | Lung Biotechnology Pbc | Methods for producing beraprost and its derivatives |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87104970A (zh) * | 1986-07-16 | 1988-02-03 | 拜尔公司 | 取代的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸其制备方法及其作为药物的用途 |
| CN1111612A (zh) * | 1993-12-09 | 1995-11-15 | 小野药品工业株式会社 | 萘氧基乙酸衍生物 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3899529A (en) * | 1973-02-22 | 1975-08-12 | Merck & Co Inc | Aroyl substituted naphthalene acetic acids |
| EP0405602A1 (en) | 1989-06-30 | 1991-01-02 | Laboratorios Vinas S.A. | New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity |
| GB8924755D0 (en) * | 1989-11-02 | 1989-12-20 | Bayer Ag | Iso-and heterocyclic phenylsulphonylamides |
| FR2665159B1 (fr) | 1990-07-24 | 1992-11-13 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| JP2562405B2 (ja) | 1993-04-06 | 1996-12-11 | 花王株式会社 | ケラチン繊維処理剤組成物 |
| JP3774907B2 (ja) * | 1993-12-09 | 2006-05-17 | 小野薬品工業株式会社 | ナフチルオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 |
| AUPP609198A0 (en) | 1998-09-22 | 1998-10-15 | Curtin University Of Technology | Use of non-peptidyl compounds for the treatment of insulin related ailments |
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| SE0303180D0 (sv) | 2003-11-26 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US7226951B2 (en) * | 2003-12-17 | 2007-06-05 | Allergan, Inc. | Compounds having selective cytochrome P450RAI-1 or selective cytochrome P450RAI-2 inhibitory activity and methods of obtaining the same |
| JP2008513511A (ja) | 2004-09-21 | 2008-05-01 | アサーシス， インク． | Ｃｒｔｈ２受容体拮抗作用を示すベンズイミダゾール酢酸およびこれらの使用 |
| ES2314749T3 (es) * | 2004-12-21 | 2009-03-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de tetralina y de indano y usos de los mismos como antagonistas de 5-ht. |
| KR20070114762A (ko) | 2005-02-24 | 2007-12-04 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 염증 질환 치료를 위한 ｐｇｄ2 수용체 길항제 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN87104970A (zh) * | 1986-07-16 | 1988-02-03 | 拜尔公司 | 取代的氨基-5，6，7，8-四氢萘基氧代乙酸其制备方法及其作为药物的用途 |
| CN1111612A (zh) * | 1993-12-09 | 1995-11-15 | 小野药品工业株式会社 | 萘氧基乙酸衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| TROND ULVEN 和 EVI KOSTENIS: "Targeting the Prostaglandin D2 Receptors DP and CRTH2 for Treatment of Inflammation", 《CURRENT TOPICS IN MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| 殷凯生和赵琳: "血栓素A2受体拮抗剂塞曲司特的研究进展", 《世界临床药物》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109010112A (zh) * | 2013-05-03 | 2018-12-18 | 株式会社爱茉莉太平洋 | 含有作为主要有效成分的人参皂苷y的皮肤外用剂组合物的应用 |
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